Nhân một trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,xx nam

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 Nghiên cứu Y học 253 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP RỐI LOẠN PHÁT TRIỂN GIỚI TÍNH 46,XX NAM Lê Vũ Tân*, Mai Bá Tiến Dũng* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá việc chẩn đoán và điều trị một trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Đây là báo cáo một trường hợp (case report) rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam được chẩn đoán và điều trị tại bệnh viện Bình Dân tháng 7/2014. Kết quả: Bệnh nhân nam đến khám vì lỗ tiểu đóng thấp gốc dương vật, tinh hoàn ẩn bên phải, nhiễm sắc thể đồ 46,XX, có gen SRY. Bệnh nhân được phẫu thuật sinh thiết mô tuyến sinh dục 2 bên ở bìu trái và hạ xuống bìu. Kết quả sinh thiết là mô tinh hoàn, không tinh trùng. Kết luận: Rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam, có gen SRY là bệnh lý hiếm gặp, cần đánh giá toàn diện trước khi điều trị. Từ khóa: Rối loạn phát triển giới tính, 46,XX nam, gen SRY. ABSTRACT 46,XX MALE DISORDER OF SEXUAL DEVELOPMENT: A CASE REPORT Le Vu Tan, Mai Ba Tien Dung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - No 4 - 2015: 253 - 257 Objective: Evaluate the diagnosis and treatment of a 46,XX male disorder of sexual development patient. Patients and methods: This is a case report for diagnosis and treatment of a 46,XX male disorder of sexual development patient in July 2014 at Binh Dan hospital. Results: His chief complain was penosrotal hypospadias, right cryptorchidism. The karyotype was 46,XX, positive SRY. He was operated with orchidopexy and was biopsied the genital organs in the left scrotum. The result was testicular tissue and azoospermia. Conclusion: 46,XX male disorder of sexual development with positive SRY is a rare disease and should be evaluated carefully before treating. Key words: Disorder of sexual development, 46,XX male, SRY. ĐẶT VẤN ĐỀ Rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam là bệnh lý hiếm gặp với tỷ lệ báo cáo khoảng 1/20000 ở bé trai mới sinh(9,10). Mặc dù các triệu chứng lâm sàng có thể không đồng nhất, cơ quan sinh dục ngoài thường hoàn toàn là nam trong 90% các trường hợp 46,XX nam. Những trường hợp này thường được chẩn đoán sau tuổi dậy thì khi biểu hiện các triệu chứng của suy sinh dục, nữ hóa tuyến vú hoặc vô sinh. Đa phần các trường hợp này do sự chuyển đoạn của nhiễm sắc thể Y sang nhiễm sắc thể X, xảy ra sau sự tái tổ hợp của nhánh ngắn của X và nhiễm sắc thể Y trong quá trình giảm phân ở cha (có gen SRY)(2,4,9). Các trường hợp này thường chậm phát triển chiều cao, phát triển tâm thần bình thường và có kèm các dị tật bẩm sinh hệ niệu như lỗ tiểu đóng thấp, tinh hoàn ẩn(9). Gene SRY nằm trên nhiễm sắc thể Y có vai trò rất quan trọng trong quá trình biệt hóa từ tuyến sinh dục trung tính thành tinh hoàn. * Bệnh viện Bình Dân Tp.HCM Tác giả liên lạc: BS. Lê Vũ Tân ĐT: 090331017 Email: levutan@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 254 Khoảng 80% các bệnh nhân rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam có gen SRY và thường có kiểu hình bình thường lúc sinh. Các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam không có gen SRY biểu hiện nhiều mức độ khác nhau trong phát triển kiểu hình theo chiều hướng nam. Tuy có nhiều kiểu hình khác nhau nhưng đa phần các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam đều vô sinh (2,5,11). Nhân đây chúng tôi trình bày về đặc điểm lâm sàng, nhiễm sắc thể đồ, nội tiết tố sinh dục và kết quả sinh thiết tuyến sinh dục của bệnh nhân rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam đến khám với lý do bất thường cơ quan sinh dục nam. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đây là nghiên cứu trường hợp lâm sàng (case report) vào tháng 7/2014 tại bệnh viện Bình Dân. Bệ nh nhân Nguyễn Văn T. Giới tính: Nam, sinh năm 1994 Số nhập viện: 14013330 Lí do nhập viện: tiểu xuống chân Bệnh sử: Bệnh nhân từ nhỏ đã thấy cơ quan sinh dục bất thường, nước tiểu chảy xuống chân khi đi tiểu, chỉ thấy một bên tinh hoàn trái, bên phải không sờ thấy, đến khám và nhập viện Bình Dân. Tiền căn: Có các dấu hiệu dậy thì vào năm 13 tuổi Chưa ghi nhận bất thường ở hai chị và cha, mẹ Thăm khám: Bệnh tỉnh, tiếp xúc tốt Tổng trạng trung bình Niêm hồng Râu, lông mu phân bố theo kiểu nam Bụng mềm Gan lách không sờ chạm Lỗ tiểu đóng thấp gốc dương vật, chiều dài dương vật khoảng 5cm, dương vật cong xuống, dây chằng cordee ở mặt bụng. Bìu bên trái to, sờ khối mật độ mềm, chắc bên trong, hình dạng không giống tinh hoàn Không thấy tinh hoàn ở bìu phải Hình 1. lâm sàng tinh hoàn ẩn phải Hình 2. lỗ tiểu đóng thấp Cận lâm sàng: Nhiễm sắc thể đồ và gen: 46, XX, có gen SRY Nội tiết tố: Prolactin 7,97 ng/ml (4,1 - 18,5) Testosteron 31,75 nmol/l (> 12) FSH 24,12 mIU/ml (1,3 - 11,8) LH 16,44 mIU/ml (1,8 - 8,4) Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 Nghiên cứu Y học 255 Hình 3. nhiễm sắc thể đồ 46,XX Siêu âm bụng: Tinh hoàn trái nằm cao sát gốc dương vật gần cạnh xương mu, kích thước nhỏ khoảng 18 x 8 x 13mm, không khảo sát thấy tinh hoàn phải. MSCT bụng: Tuyến tiền liệt không to, đồng dạng, dương vật có cấu trúc bình thường. Vùng bẹn bìu trái có khối phản quang đồng nhất to khoảng 17 x 26 mm theo dõi thoát vị bẹn bìu trái. Không thấy 2 tinh hoàn trong khảo sát vùng bụng, bẹn và bìu Các xét nghiệm khác: Chưa ghi nhận bất thường Chẩn đoán: Rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam. Tường trình phẫu thuật: Bệnh nhân nằm ngửa, mê nội khí quản. Rạch da đường phân giác bẹn T vào cân cơ chéo bụng ngoài, bộc lộ cấu trúc giống thừng tinh to, mạch máu nuôi nhiều, có hai cấu trúc tuyến sinh dục nhỏ khoảng 5cc, mềm, nghi là 2 tinh hoàn, có chung một cuống mạch máu nuôi, sinh thiết 2 tuyến sinh dục gửi giải phẫu bệnh. Tiến hành tách chia 2 cuống mạch máu nuôi 2 tuyến sinh dục và đem chôn xuống bìu Khâu phục hồi thành bụng và khâu lại da bìu. Hình 4. kết quả sau phẫu thuật hạ tinh hoàn xuống bìu KẾT QUẢ Kết quả giải phẫu bệnh lý - Đại thể: Mẫu mô vàng sậm, mềm. - Vi thể: Mặt cắt tinh hoàn phải có 25 ống sinh tinh, tinh hoàn trái có 180 ống sinh tinh, các ống teo, chỉ có một lớp tế bào Sertoli, không thấy tinh trùng. Kết luận: Hội chứng chỉ có một lớp tế bào Sertoli ở hai tinh hoàn, không tinh trùng. BÀN LUẬN Trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46, XX nam đầu tiên được báo cáo vào năm 1964 bởi Chapelle(3). Một số gia đình cũng đã được ghi nhận tình trạng này dù bệnh thường xảy ra trên từng cá thể riêng lẻ (6,7,11) Bệnh nhân này được xem là bệnh riêng lẻ do không ghi nhận vấn đề từ cha mẹ và hai người chị. Đa phần các trường hợp có kiểu hình bình thường lúc sinh và được chẩn đoán ở tuổi vị thành niên do dậy thì muộn, nữ hóa tuyến vú Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 256 hoặc vô sinh(11). Một số trường hợp có kèm theo tinh hoàn ẩn, lỗ tiểu đóng thấp hoặc cơ quan sinh dục ngoài không rõ ràng. Trường hợp này bệnh nhân đến khám vào tuổi thiếu niên với lý do thấy cơ quan sinh dục bất thường, có lỗ tiểu đóng thấp và tinh hoàn ẩn. Tác giả Guzman mô tả một bệnh nhân rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam vào năm 2011 đến khám với lý do dương vật nhỏ và tinh hoàn ẩn(4). Trường hợp của tác giả Anik ghi nhận một bệnh nhân 16 tuổi năm 2013 nhập viện với lý do tinh hoàn 2 bên nhỏ và không có tinh trùng(2). Bệnh nhân rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam có thể được phân thành hai nhóm tùy theo có gen SRY (90% các trường hợp) hoặc không có gen SRY (10% các trường hợp) (6,7,9,10). Hiện tượng chuyển đoạn xảy ra trong quá trình giảm phân và thường dễ dàng phát hiện bằng các kỹ thuật sinh học phân tử (FISH và PCR) trong 90% các trường hợp 46,XX nam (7). Những trường hợp có gen SRY do chuyển đoạn sang nhiễm sắc thể X hoặc nhiễm sắc thể thường sẽ có kiểu hình nam bình thường lúc sinh và đến khám với lý do vô sinh về sau. Các trường hợp không mang gen SRY thường hiện diện trong bệnh cảnh rối loạn phát triển giới tính thể tinh hoàn – buồng trứng (4,6). Tinh hoàn và buồng trứng cùng tồn tại trên các cá thể này. Trường hợp này có gen SRY và kiểu hình nam giới, phân bố lông và kích thước dương vật bình thường. Bệnh nhân có dị tật bẩm sinh hệ niệu gồm lỗ tiểu thấp và tinh hoàn ẩn là lý do đến khám bệnh. Các tác giả trên thế giới ghi nhận các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam có gen SRY thường đến khám với lý do vô sinh, 2 tinh hoàn teo nhỏ và được làm nhiễm sắc thể đồ kết quả là 46,XX (1,2,5,6,8). Lý do đến khám ghi nhận ở trường hợp này là bất thường cơ quan sinh dục nam gồm lỗ tiểu thấp và hai tinh hoàn chưa xác định rõ. Khi phẫu thuật, chúng tôi nhận thấy hai tuyến sinh dục có cùng một cuống mạch máu nuôi và cùng nằm ở bẹn trái. Chúng tôi tiến hành sinh thiết tuyến sinh dục và hạ hai tuyến xuống hai bên bìu, kết quả giải phẫu bệnh là mô tinh hoàn. Hiện chúng tôi chưa thấy các tác giả ghi nhận trường hợp rối loạn phát triển giới tính hai tinh hoàn ở cùng bên và có chung cuống mạch máu nuôi. Kết quả sinh thiết tinh hoàn là hội chứng tế bào Sertoli, không tinh trùng. Tác giả Li T. tiến hành sinh thiết tinh hoàn các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam kết quả là các ống sinh tinh bị thoái hóa hyaline(6). Chúng tôi nhận thấy nồng độ testosterone của bệnh nhân trong giới hạn bình thường, FSH và LH tăng cao. Tác giả Anik ghi nhận testosterone bình thường khi khảo sát bệnh nhân 46,XX nam(2). Điều này tương tự cũng được ghi nhận trong báo cáo của Guzman(4). Ở các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam testosterone bình thường khi dậy thì và sẽ giảm về sau. FSH và LH thường tăng cao ở các trường hợp này do suy sinh dục nguyên phát. Các trường hợp này có 2 tinh hoàn thường nhỏ hơn 5cc, kết quả sinh thiết đa phần là thoái hóa hyaline. Tiến trình nam hóa và nồng độ testosterone có liên quan chặt chẽ trong nhiều báo cáo trước đây. Điều này cho thấy rằng ở các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam, chức năng nội tiết của tinh hoàn vẫn còn tốt qua đó thúc đẩy tiến trình dậy thì bình thường. Điều trị testosterone thay thế nên được đặt ra ở các trường hợp có dấu hiệu lâm sàng hoặc cận lâm sàng của suy giảm testosterone (9,10). Trong trường hợp này chúng tôi vẫn chưa điều trị bổ sung testosterone cho bệnh nhân. Ngược lại, các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam không có gen SRY thường được chẩn đoán ngay sau sinh do quá trình nam hóa không đầy đủ(1,6). Tuy nhiên một số bệnh nhân với kiểu hình nam hóa đầy đủ vẫn có thể không có gen SRY. Hiện nay các tác giả đều nhận thấy vai trò của gen SOX9 trong phát triển giới tính nam. Tác giả Li T. và Mizuno cho rằng việc lặp lại đoạn gen SOX9 có thể là nguyên nhân lý giải cho các trường hợp rối loạn phát triển giới tính 46,XX nam không có gen SRY(6,7). Do trường hợp này có gen SRY, chúng tôi không tiến hành khảo sát thêm về gen SOX9. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Số 4 * 2015 Nghiên cứu Y học 257 KẾT LUẬN Rối loạn biệt hóa giới tính 46,XX nam nên được xem xét ở các trường hợp dị tật bất thường hệ niệu dục nam sau sinh hoặc tinh hoàn không phát triển khi dậy thì. Đa phần các trường hợp 46,XX nam có gen SRY do quá trình chuyển đoạn từ nhiễm sắc thể Y. Chúng ta cần đánh giá toàn diện trước khi quyết định điều trị cho các trường hợp này. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Alves C, Braid Z. (2010), 46,XX male – Testicular disorder of sexual differentiation (DSD): hormonal, molecular and cytogenetic studies, Bras Endocrinol Metab, vol. 54, pp. 8. 2. Anik A. (2013), 46,XX male disorder of sexual development: A case report, J Clin Res Pediatr Endocrinol, vol. 5, pp. 258 – 260. 3. Chapelle A., Hortling H (1964), XX chromosomes in a human male. First case, Acta Med Scand, vol. 175, pp. 25 - 38. 4. Guzman J., Navarro H. (2010), 46,XX testicular disorder of sex development: case report, Urology, vol. 64, pp. 468 – 472. 5. Lee M., Ko J. (2014), A Korean boy with 46,XX testicular disorder of sex development caused by SOX9 duplication, Ann Pediatr Endocrinol Metab, vol. 19, pp. 108 – 112. 6. Li T., Wu Q. (2014), 46,XX testicular disorder of sexual development with SRY-negative caused by some unidentified mechanisms: a case report and review of the literature, BMC Urology, vol. 14, pp. 104. 7. Mizuno K., Kojima Y. (2013), Gene expression profile during testicular development in patients with SRY-negative 46,XX Testicular disorder of sex development, Urology, vol. 82, pp. 1453. 8. Neil A. et al. (2013), A case report of an incidental finding of a 46,XX, SRY negative male with masculine phenotype during standard fertility workup with review of the literature and proposed immediate and long-term management guidance, American Society for Reproductive Medicine, vol. 99, pp. 5. 9. Romao R. (2012), Update on the management of disorders of sex development, Pediatric Clinical, vol. 59, pp. 853 – 869. 10. Tekgul S. (2014), Disorder of sex development, Guidelines on paediatric urology, pp. 97 – 102. 11. Woodward M., Neilson A. (2013), Disorder of sex development, Paediatric surgery, vol. 11. 12. Xiao B., Ji X. (2013), A rare case of 46, XX SRY-negative male with a 74-kb duplication in a region upstream of SOX9, European Journal of Medical Genetics, vol. 56, pp. 695 – 698. Ngày nhận bài báo: 10/05/2015 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 01/06/2015 Ngày bài báo được đăng: 05/08/2015