Nhân một trường hợp sarôm tạo xương giàu đại bào

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 594 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP SARÔM TẠO XƯƠNG GIÀU ĐẠI BÀO  Trần Minh Thông*, Phạm Quang Thông*  TÓM TẮT  Báo cáo bàn luận về trường hợp sarcôm tạo xương giàu đại bào ‐ một bệnh lý hiếm gặp thuộc nhóm sarcôm  tạo xương qui ước. Bệnh nhân nam 22 tuổi, quốc tịch Campuchia, có một khối u đầu dưới xương đùi trái, rất  đau, sưng, hạn chế vận động khớp gối, kèm theo triệu chứng sốt và sụt cân. Đặc biệt, hình ảnh vi thể có rất nhiều  đại bào, dễ dẫn đến chẩn đoán nhầm với u đại bào xương. Kết luận chẩn đoán dựa trên giải phẫu bệnh, hình ảnh  học và thông tin lâm sàng.  Từ khóa: sarcôm tạo xương giàu đại bào, sarcôm tạo xương qui ước, u đại bào xương.  SUMMARY  CASE REPORT: GIANT CELL RICH OSTEOSARCOMA  Tran Minh Thong, Pham Quang Thong  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 594 ‐ 599  This  report  discusses  a  case  of  giant  cell  rich  osteosarcoma,  which  is  a  rare  variant  of  conventional  osteosarcoma. This patient is a 22 year old male Cambodian, who had a tumor in lower extremity of left femur  with pain, swelling, limited joint mobility, fever and weight loss. Especially, microsections showed a lot of giant  cells and were easy to be misdiagnosed as giant cell tumor. The exact diagnosis was based on histopathological  diagnosis, imaging tests and clinical information.  Keywords: giant cell rich osteosarcoma, conventional osteosarcoma, giant cell tumor.  TỔNG QUAN  Sarcôm tạo xương là một ung thư phát triển  từ tế bào tạo xương có nguồn gốc  trung mô và  tạo  chất dạng  xương  ác  tính. Bệnh  chiếm  tỉ  lệ  25% các ung thư nguyên phát ở xương(16). Nguy  cơ mắc bệnh ở giới nam cao hơn giới nữ với tỉ lệ  1,5‐2/1(5).  Phân  bố  tuổi  của  sarcôm  tạo  xương  thường có 2 đỉnh, với đỉnh tuổi thứ nhất là 10‐14  tuổi tương ứng với thời kì dậy thì. Đình tuổi thứ  hai  là người  trưởng  thành  trên 65  tuổi,  thường  kèm theo bệnh lí ác tính khác như bệnh Paget. Tỉ  suất  mới  mắc  mỗi  năm  là  5,4/106  ở  nam  và  4,0/106 ở nữ. U thường phát triển từ vùng hành  xương gần đĩa tăng trưởng của xương dài. Vị trí  u thường được xem là gần gối xa khuỷu do hay  gặp  nhất  ở  xương  đùi  (42%,  với  75%  ở  đầu  dưới), xương chày (19%, với 80% ở đầu trên) và  xương  cánh  tay  (10%,  với  90%  ở  đầu  trên).  Những vị trí khác là xương sọ hoặc xương hàm  (8%) và xương chậu (8%)...(15).  Nguyên  nhân  của  bệnh  sarcôm  tạo  xương  đến nay vẫn chưa xác định. Tuy nhiên bệnh có  một  số  yếu  tố  nguy  cơ  rõ  rệt.  Sự  phát  triển  xương nhanh  trong  thời kì  thiếu niên  làm  tăng  nguy cơ bệnh. Chất phóng xạ làm tăng nguy cơ  sarcôm tạo xương thứ phát. Những bệnh nghịch  sản  xương  như  bệnh  Paget,  nghịch  sản  sợi,  u  sụn,  đa  lồi  xương  di  truyền  và  u  nguyên  bào  võng mạc  (dòng  tế bào mầm)  là những yếu  tố  nguy cơ liên quan đến đột biến gen.   Triệu chứng bệnh xuất hiện vài tuần đến vài  tháng  trước  khi  được  chẩn  đoán.  Theo  một  nghiên  cứu  trên  102  bệnh  nhân  sarcôm  tạo  xương,  92% bệnh nhân  có  triệu  chứng  đau  tại  chỗ, 85% căng đau, 56% đau từng cơn khi nghỉ  ngơi  và  21%  đau  về  đêm.  39%  bệnh  nhân  sờ  * Khoa Giải Phẫu bệnh, BV Chợ Rẫy   Tác giả liên lạc: BSCKII Trần Minh Thông, ĐT: 0918202941, Email: tranmthong2003@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 595 được  khối  u.  Khi  di  chuyển  khớp,  39%  bệnh  nhân  đau  và  23%  bệnh  nhân  bị  giới  hạn  vận  động khớp. Triệu chứng sốt chiếm 3%. 5% bệnh  nhân  bị  teo  cơ.  31%  bệnh  nhân  đi  lại  khập  khiễng. 47% bệnh nhân gặp chấn thương tại thời  điểm bắt đầu xuất hiện triệu chứng(18).  Về hình ảnh học, sarcôm tạo xương cho các  hình ảnh như khuyết do hủy xương,  tăng đậm  độ do tăng sinh xương, phản ứng màng xương  ác tính, vỡ vỏ xương Không thể chỉ dùng một  đặc điểm hình ảnh riêng lẻ để chẩn đoán bệnh.  Trên XQ, hình  ảnh  tổn  thương  của  sarcôm  tạo  xương  có  thể  chỉ  là  hủy  xương  (khoảng  30%),  tạo xương (khoảng 45%) và dạng hỗn hợp. Phản  ứng  màng  xương  cho  hình  ảnh  tam  giác  Codman. U lan rộng qua màng xương có thể tạo  thành hình  ảnh  tia  sáng mặt  trời  (khoảng  60%  bệnh nhân). Dạng sarcôm  tạo xương dạng dãn  mạch xa thường có dạng nang và có thể lầm với  một nang xương phình mạch(7). CT scan giúp xác  định vị  trí và xâm  lấn của u  tốt hơn. Cũng cần  thực hiện XQ hoặc CT‐scan ngực để đánh giá di  căn phổi.  Về đại thể, sarcôm tạo xương thường là tổn  thương lớn, đường kính hơn 5cm, phá vỡ màng  xương và có thể lan rộng ra vùng mô mềm cũng  như vùng nội  tủy. Có  thể  thấy những ổ  tế bào  ung  thư  ở  vị  trí  xa  trong  khoang  tủy  xương  bệnh. Hình ảnh u  thay đổi  theo độ biệt hóa và  thường  lốm đốm nhiều màu. Có  thể  thấy hình  ảnh phản ứng màng xương dạng gai hoặc phiến  xương.  Thường  thấy  hình  ảnh  những  ổ  chảy  máu và hoại tử, những vùng lớn chứa đầy máu.  Về  vi  thể,  cấu  trúc  giống  như  trung  mô  xương  nguyên  thủy,  gồm  những  đám  tế  bào  không  biệt  hóa,  đa  diện  hoặc  hình  thoi,  bào  tương rõ, nhiều nhân quái, nhân chia. Tế bào u  họp  thành  bè  tạo  nên  mô  xương  hoặc  dạng  xương  kèm  mô  liên  kết  rất  giàu  mạch  máu.  Cũng có  thể  thấy những  đám mô  sụn, mô  sợi,  mô nhầy, đại bào nhiều nhân giống hủy cốt bào,  nhiều vùng chảy máu(16).   Sarcôm tạo xương giàu đại bào lần đầu tiên  được mô  tả bởi Bathurst và cộng sự năm 1986,  thuộc  nhóm  sarcôm  tạo  xương  qui  ước.  Theo  một số nghiên cứu, tỉ lệ bệnh chiếm từ 1‐3% tổng  số sarcôm  tạo xương qui ước(1). Tuy nhiên  theo  ghi nhận  của  chúng  tôi,  chỉ  có một vài  trường  hợp  sarcôm  tạo  xương  giàu  đại  bào  được  báo  cáo trên thế giới và có lẽ chưa được báo cáo rộng  rãi ở Việt Nam.  Trường hợp lâm sàng  Bệnh nhân Hóc Đ., nam, 22  tuổi, quốc  tịch:  Campuchia, nghề nghiệp: sinh viên. Nhập viện  ngày  21/9/2011  tại  bệnh  viện  Chợ  Rẫy.  Lí  do  nhập viện: đau ở đầu gối chân trái.  Cách nhập viện khoảng 10 tuần, bệnh nhân  cảm  thấy  rất  đau  ở  vùng  gối  chân  trái,  không  lan, kèm sốt liên tục 38,50C trong 5 ngày. Sau đó  1 tháng, đầu gối trái bệnh nhân bắt đầu sưng rõ  làm bệnh nhân ngày càng gặp rất nhiều hạn chế  trong đi  lại và vận động. Bệnh nhân đến khám  tại  bệnh  viện  Nam  Vang  (Campuchia),  được  điều  trị nội khoa và  theo dõi. Tình  trạng  sưng  đau  ở  đầu gối  trái ngày  càng  tăng, bệnh nhân  không thể đi lại được, sụt cân khoảng 3 kg trong  2 tháng, sốt 5‐6 đợt. Ngoài ra chưa ghi nhận các  triệu chứng cơ năng khác. Bệnh nhân đến khám  và nhập bệnh viện Chợ Rẫy với chẩn đoán ban  đầu: U vùng dưới đùi trái.  Hình 1: Vùng gối trái của bệnh nhân sau khi sinh  thiết  Tại bệnh viện Chợ Rẫy, qua thăm khám phát  hiện ở phía dưới, mặt trong đùi trái có một khối  u  kích  thước  lớn,  tròn, mật  độ  chắc,  ấn  đau,  không di  động. Màu  sắc  và  nhiệt  độ da  vùng  bướu  bình  thường.  Bệnh  nhân  không  đi  lại  được. Biên độ vận động gấp duỗi của khớp gối  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 596 chân  trái  là  900‐450‐00. Mạch mu  2  chân  rõ.  Đo  chiều dài hai  chân  bằng nhau. Chưa  ghi nhận  bất thường khác ở chân và các cơ quan khác.  Các kết quả xét nghiệm  Xét nghiệm Bệnh nhân Xét nghiệm Bệnh nhân Công thức máu Ion đồ RBC 4,76 T/L Na 140 mmol/L Hgb 130 g/L K 3,8 mmol/L Hct 38,7 % Cl 101 mmol/L MCV 81,5 fL Ca TP 2,3 mmol/L MCH 27,4 pg TPTNT MCHC 336 g/L pH 6,5 WBC 9,38 G/L SG 1,015 Neu 64,3 % Glu neg Lym 24,2 % Pro neg Mono 9,2 % Bi neg Eos 2,2 % Uro nor 0,1 mg/dl Bas 0,1 % Keton neg Plt 204 G/L Blood neg Đường huyết 89 mg/dl Leu neg AST 60 U/L Nitrite Neg Xét nghiệm Bệnh nhân Xét nghiệm Bệnh nhân ALT 59 U/L Đông máu BUN 14 mg/dl PT 14,1 giây Cre 1,08 mg/dl APTT 40,2 giây INR 1,17 FIB 5,44 g/l Bệnh nhân có men gan  tăng  ít. Các kết quả  xét nghiệm khác trong giới hạn bình thường.  Hình ảnh học  X‐ quang ngực thẳng  Chưa  phát  hiện  hình  ảnh  bất  thường  trên  phim.  X‐quang xương vùng gối chân trái  XQ thẳng và nghiêng vùng gối cho thấy một  khối  giảm  đậm  độ  ở  vùng  hành  xương  đầu  dưới,  mặt  trong  xương  đùi  trái,  kích  thước  khoảng 8x8x7 cm. Khối u phá vỡ màng xương  và lan vào vùng ống nội tủy, mô mềm. Có phản  ứng màng xương và vôi hóa mô mềm.  Hình 1: Hình ảnh X quang phổi (trái) và X quang vùng gối thẳng (giữa) và nghiêng (phải)  Hình ảnh giải phẫu bệnh  Đại  thể:  Bệnh  phẩm  gồm  4 mẫu mô  kích  thước 0,5x1 cm, màu trắng, mềm.  Vi thể  Hình ảnh vi thể chính của u gồm nhiều đại  bào xương và  tế bào đơn nhân. Cả hai  loại  tế  bào  này  đều  có  nhân  giống  nhau,  hình  bầu  dục,  ít  nhân  chia.  Có  nhiều  tế  bào  có  nhân  không điển hình và nhân chia, hình  thành chất  dạng xương, sụn không trưởng thành  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 597 Hình 2: Đại bào có nhiều nhân giống hủy cốt bào.  Nhuộm H&E x100:  Hình 3: Nhân chia không điển hình Nhuộm H&E  x400.  Hình 4: Dương tính ở bào tương của các tế bào ung  thư Nhuộm Vimentin x100:  Hình 5: Mô chất dạng xương màu hồng trên mô nền  bướu Nhuộm H&E x200:  BÀN LUẬN  Quan  sát  tiêu  bản  của  bệnh  nhân  này,  ghi  nhận đầu tiên của bác sĩ giải phẫu bệnh là có rất  nhiều  đại bào  trên  các vi  trường,  từ  đó  có  thể  hướng đến chẩn đoán u đại bào xương. Đây  là  một  loại  u  giáp  biên  ác,  chiếm  tỉ  lệ  4  ‐  5%(17),  đứng  thứ  3  trong  u  xương  nguyên  phát,  sau  sarcôm tạo xương và u sụn xương..   Trong trường hợp bệnh nhân này, xuất hiện  nhiều tế bào có nhân không điển hình và nhân  chia,  hình  thành  chất  dạng  xương,  sụn  không  trưởng  thành,  vị  trí  ở  hành  xương.  Từ  đó  lại  hướng đến chẩn đoán bệnh thuộc nhóm sarcôm  tạo xương qui ước. Đồng thời cùng với sự xuất  hiện nhiều đại bào, chúng tôi nghĩ nhiều đây là  sarcôm tạo xương giàu đại bào. Một số đặc điểm  của sarcôm tạo xương giàu đại bào không có ở u  đại  bào  xương  như:  sự  tạo  thành  chất  dạng  xương  trực  tiếp  từ  tế bào ung  thư, hiện  tượng  thoái sản của một số tế bào đệm(12,13).   Một bệnh khác cũng cần xét đến là bướu mô  bào  sợi  ác  tính.  Đây  là  một  dạng  sarcôm  có  nguồn gốc không  rõ  từ  cả mô mềm và xương,  lần đầu tiên được mô tả năm 1961 bởi Kauffman  và Stout. Dạng đa hình của bướu mô bào sợi ác  tính có dạng những bó nhỏ tế bào thoi tỏa ra từ  một điểm  trung  tâm chen kẽ với những  tế bào  khổng lồ tân tạo. Trong một nửa số trường hợp,  bướu mô bào sợi ác  tính  lại chứa những ổ nhỏ  chất  dạng  xương  và  đại  bào  nhiều  nhân.  Tuy  nhiên, thành phần tăng sinh chính là mô bào sợi  có kiểu sắp xếp nan hoa(3), không giống cách sắp  xếp  tế  bào  trong  trường  hợp  này. Từ  đó  giúp  chúng tôi loại trừ bướu mô bào sợi ác tính.  Trong nhóm sarcôm tạo xương qui ước, đại  bào xếp lan tỏa và chỉ chiếm tỉ lệ tối đa 1‐2%(12).  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 598 Trong trường hợp này, số lượng đại bào rất cao,  giúp phân biệt  sarcôm  tạo xương giàu  đại bào  với  những  loại  khác  trong  nhóm  sarcôm  tạo  xương qui ước.  Về hóa mô miễn dịch, không có loại dấu ấn  nào  giúp  chẩn  đoán  xác  định  sarcôm  tạo  xương giàu đại bào. Hầu hết sarcôm tạo xương  dương  tính  với  vimetin.  Những  protein  của  chất  nền  xương  như  osteocalcin,  và  osteonectin hiện diện trong sarcôm tạo xương,  do  đó dấu  ấn  của  chúng  có  tỉ  lệ  dương  tính  cao. Một số dấu ấn khác như S100, actin, EMA  có tỉ  lệ dương tính thấp hơn trong sarcôm tạo  xương. Tuy nhiên  các dấu  ấn này không  đặc  hiệu  cho  sarcôm  tạo  xương,  do  đó  việc  sử  dụng để chẩn đoán phân biệt với những bướu  xương khác còn gặp hạn chế.  Về x‐quang, vị trí của u là vùng hành xương,  khối u có bờ không rõ, kèm hùy xương, xơ hóa  và phản ứng màng xương. Những hình ảnh này  phù hợp với  sarcôm  tạo  xương hơn u  đại bào  xương và bướu mô bào  sợi  ác  tính. U  đại bào  xương  có  vị  trí  thường  ở  vùng  đầu  xương  ở  người trưởng thành, bờ không xơ hóa, không có  phản ứng màng xương. Bướu mô bào sợi ác tính  lại  ít khi có phản ứng màng xương và hiếm có  hiện tượng canxi hóa chất nền(9).   Về đặc điểm dịch tễ, bệnh nhân nam 22 tuổi,  thuộc nhóm tuổi có nguy cơ cao nhất của sarcôm  tạo xương giàu đại bào  là ở  thập niên niên  thứ  ba(6). U đại bào xương  thường gặp hơn ở nữ, ở  lứa tuổi 20‐40(11). Đối với bướu mô bào sợi ác tính  có tỉ lệ xấp xỉ nhau ở cả hai giới, thường xảy ra ở  lứa tuổi trung niên với độ tuổi trung bình là 50.  Về  các  đặc  điểm  lâm  sàng,  bệnh  nhân  có  khối  u  ở  vùng  dưới  xương  đùi  phải,  rất  đau,  sưng, nhiều  đợt  sốt  cao,  sụt  cân,  giới  hạn  vận  động khớp gối. Những triệu chứng này phù hợp  với  sarcôm  tạo  xương,  tuy  nhiên  cũng  gặp  ở  nhiều bệnh  lí bướu xương khác,  trong  đó có u  đại bào xương và bướu mô bào sợi ác tính.   Dựa vào các đặc điểm nêu  trên giúp chúng  tôi chẩn đoán đây là một trường hợp sarcôm tạo  xương giàu đại bào. Sarcôm tạo xương có độ ác  tính cao, có thể di căn đến nhiều cơ quan, nhiều  nhất  là  phổi  và  xương.  Trên  bệnh  nhân  này  chúng  tôi  có  thực  hiện  x‐quang  ngực  thẳng.  Hình ảnh trên phim chưa phát hiện bất thường.  Tuy nhiên, điều này cũng không giúp loại trừ di  căn  vì  khoảng  80%  bệnh  nhân  đã  có di  căn  ở  mức  độ vi  thể  ở  thời  điểm  chẩn  đoán(10),  trong  khi hình ảnh học chỉ có  thể phát hiện 8‐15% di  căn(8,19). Mặc dù alkaline phosphatase trong máu  tăng  trong  sarcôm  tạo  xương,  không  có  xét  nghiệm  máu  nào  giúp  phát  hiện  di  căn  của  sarcôm tạo xương ở mức độ vi thể.   Chính vì vậy, việc điều trị sarcôm tạo xương  cần phẫu trị, thường là đoạn chi và có thể phối  hợp  thêm  hóa  trị  trong  phần  lớn  trường  hợp.  Vẫn còn nhiều tranh cãi xung quanh chỉ định và  thời gian bắt  đầu  thực hiện hóa  trị  trước hoặc  sau phẫu thuật. Khi được điều trị thích hợp gồm  phẫu  trị và hóa  trị,  tỉ  lệ  sống  sau 5 năm  là 55‐ 60%(2,4). Những yếu tố làm giảm tiên lượng bệnh  là vị trí gần đường giữa trục cơ thể, u kích thước  lớn, di căn và quá trình điều trị kém đáp ứng với  hóa trị.  KẾT LUẬN  Như đã đề cập, sarcôm  tạo xương giàu đại  bào là một bệnh hiếm gặp. Trên vi thể, bệnh lại  rất dễ chẩn đoán nhầm, đặc biệt với u đại bào  xương  là  một  bệnh  thường  gặp  trong  nhóm  bướu xương. Do đó cần quan sát kĩ hình ảnh vi  thể  cũng như  kết hợp  thêm  thông  tin  về  hình  ảnh  học  và  lâm  sàng  để  kết  luận  chẩn  đoán.  Diễn  tiến  gần  giống  với  các  bệnh  khác  thuộc  nhóm sarcôm tạo xương qui ước. Hiện nay vẫn  chưa có hướng dẫn cụ thể trong điều trị sarcôm  tạo xương giàu đại bào, do đó việc điều trị bệnh  tương đối giống với điều  trị sarcôm  tạo xương  qui  ước. Di  căn  có  tỉ  lệ  cao,  lại  khó  phát  hiện  bằng  phương  tiện  cận  lâm  sàng,  do  đó  tiên  lượng bệnh rất khó khăn.   TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Bathurst, N.; Sanerkin, N. (1986). Osteoclast‐rich osteosarcoma.  Bi J Radiol, 59: 667‐673.  2. Bentzen, SM; Poulsen, H.X; Kaae. S; Jensen O.M.; Johansen, H.;  Mouridsen,  H.T.  et  al.  (1988).  Prognostic  factors  in  osteosarcomas. A regression analysis, cancer 62: 194–202.  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 599 3. Dahlin, D.C.  (1978). General aspects and data on 6221  cases.  Bone tumours, 1: 307‐314,  4. Davis, AM; Bell, R.S.; Goodwin, P.J. (1994). Prognostic factors  in osteosarcoma: a critical review. J. Clin. Oncol, 12: 423–431.  5. Forest,  M  (1997).  Osteosarcoma.  In:  Forest,  M.  Orthopedic  surgical pathology, p203. Churchill Living Stone, Edinburgh.  6. Gambarotti,  Marco;  Donato,  Maurizio;  Alberghini,  Marco;  Vanel, Daniel  (2011). A  strange  giant  cell  tumor.  European  Journal of Radiology, 77: 3–5,   7. Jerome,  J.  Terrence  Jose; Varghese, Mathew;  Sankaran,  Balu  (2007).  Chondroblastic  Osteosarcoma  of  the  Lower  Tibia:  a  case report. The Foot and Ankle Online Journal 3, 2:1.  8. Kaste,  S.C.;  Pratt, C.B.; Cain, A.M.;  Jones‐Wallace, D.J.; Rao,  B.N.  (1999). Metastases  detected  at  the  time  of  diagnosis  of  primary  pediatric  extremity  osteosarcoma  at  diagnosis:  imaging features. Cancer, 86: 1602–1608.  9. Link  TM, Haeussler MD,  Poppek  S, Woertler K, Blasius  S,  Lindner  N,  Rummeny  EJ.  (1998).  Malignant  fibrous  histiocytoma  of  bone:  conventional X‐ray  and MR  imaging  features. Skeletal Radiol, 27:552‐558  10. Link, M.P.; Goorin, A.M.; Miser, A.W.; Green, A.A.; Pratt, C.B.;  Belasco, J.B. et al. (1986). The effect of adjuvant chemotherapy  on  relapse‐free survival  in patients with osteosarcoma of  the  extremity. N. Engl. J. Med, 314: 1600–1606.   11. Mendenhall, W. M., Zlotecki, R. A., Scarborough, M. T., Gibbs,  P. C., & Mendenhall, N. P. (2006). Giant Cell Tumor of Bone.  American Journal of Clinical Oncology, 29: 96‐99.  12. Mirra,  J.M.  (1989).  Clinical,  radiologic  and  pathologic  correlations. Bone tumors: 326‐331.  13. Nascimento, A.G. and Huvos, A.G. (1979). Primary malignant  giant cell tumor of bone. A study of eight cases and review of  the literature. Cancer, 44: 1393‐1402.  14. Nikolin  BL,  Dugandæija  T,  Salma  S,  et  al  (2005).  Some  epidemiological  characteristics  of  malignant  fibrous  histiocytoma  in  the  province  of Vojvodina. Arch Oncol  13,  1:16‐17.  15. Ottaviani  G,  Jaffe  N.  (2010).  The  Epidemiology  of  Osteosarcoma. Cancer Treatment and Research, 152: 3‐13.  16. Trần  Phương Hạnh  (1997). Osteosarcoma.  In:  Trần  Phương  Hạnh.  Từ  điển  giải  nghĩa  bệnh  học,  ấn  bản  lần  2:  473‐474,  Trường Đại Học Y Dược TP.HCM, TP.HCM.  17. Turcotte RE, Wunder JS, Isler MH, Bell RS, Schachar N, Masri  BA, Moreau G, Davis AM  (2002.) Giant  cell  tumor  of  long  bone: a Canadian sarcoma group study. Clin Orthop Relat Res,  1(397): 248–258.  18. Widhe B, et al (2000). Initial Symptoms and Clinical Features in  Osteosarcoma  and  Ewing  Sarcoma.  The  Journal  of  Bone &  Joint Surgery, 82:667‐667.  19. Yonemoto T; Tatezaki S;  Ishii T; Satoh T; Kimura H;  Iwai N  (1998). Prognosis of osteosarcoma with pulmonary metastases  at initial presentation is not dismal. Clin. Orthop: 194 – 199.