Nhân một trường hợp u tuyến ức típ B3 (carcinôm tuyến ức biệt hóa tốt)

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 582 NHÂN MỘT TRƯỜNG HỢP U TUYẾN ỨC TÝP B3   (CARCINÔM TUYẾN ỨC BIỆT HÓA TỐT)  Trần Minh Thông*, Đoàn Trọng Nghĩa*  TÓM TẮT  U tuyến ức là một tổn thương tân sinh xuất phát từ các thành phần trong tuyến ức và là nguyên nhân thường gặp nhất của các khối u ở vùng trung thất trước. Tuy nhiên phân loại về lâm sàng, bệnh học và phẫu thuật hiện nay vẫn còn rất nhiều tranh cãi. Do đó chúng tôi muốn báo cáo một trường hợp u tuyến ức type B3 (carcinôm tuyến ức biệt hóa tốt) đến khám và điều trị tại bệnh viện Chợ Rẫy, nhằm cập nhật các kiến thức hiện hành để quý đồng nghiệp tham khảo trong chẩn đoán, phân loại và điều trị u tuyến ức trên lâm sàng. Từ khoá: U tuyến ức; Carcinôm tuyến ức biệt hóa tốt ABSTRACT  TYPE B3 THYMOMA (WELL DIFFERENTIATED THYMIC CARCINOMA): A REPORT OF ONE CASE AND REVIEW LITERATURE Tran Minh Thong, Doan Trong Nghia  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2013: 582 ‐ 587  Thymomas are neoplasms arising from tissue elements of thymus and the most common tumors of the anterior mediastinum. However, clinical, pathologic, and surgical classification of thymomas remains controversial. Therefore, we would like to introduce a well differentiated thymic carcinoma case, which diagnosed and treated in Cho Ray hospital, to review the literature for current clinical practice in the diagnosis, classification and treatment of thymoma. Keywords: Thymoma; Well‐differentiated thymic carcinoma.. ĐẶT VẤN ĐỀ  U tuyến ức là tổn thương tân sản tế bào biểu  mô tuyến ức, các khối u thường lớn chậm nhưng  vẫn được xem là các khối u ác tính vì tiềm năng  xâm lấn của u. Xâm lấn vỏ bao là một yếu tố tiên  lượng xấu nếu bệnh nhân chỉ được phẫu trị đơn  thuần, cho dù hình ảnh mô học lành tính. Chính  sự  không  thống  nhất  như  vậy  giữa  giải  phẫu  bệnh và diễn  tiến  lâm  sàng  làm  cho việc phân  loại “lành” và “ác” các khối u tuyến ức rất khó  khăn và còn nhiều tranh cãi. Hiện nay, phẫu trị  vẫn  là  phương  thức  điều  trị  hàng  đầu  cho  u  tuyến  ức  nhưng  cần  phải  kết  hợp  thêm  xạ  trị  trong những trường hợp u tuyến ức xâm lấn. Do  đó,  yếu  tố  quyết  định  cho  sự  thành  công  của  việc điều trị là cần phải chẩn đoán chính xác khả  năng  ác  tính  của  khối u dựa  trên  kết  quả  giải  phẫu  bệnh  để  từ  đó  đưa  ra  kế  hoạch  điều  trị  chính xác. Chính vì lý do này đã thôi thúc chúng  tôi viết bài bào cáo này để cập nhật những kiến  thức hiện hành về phân  loại giải phẫu bệnh và  các khuyến cáo điều trị u tuyến ức dựa trên các  phân  loại này, nhằm  tránh những  điều  trị quá  mức hoặc bỏ sót điều trị cho bệnh nhân.  TỔNG QUAN TÀI LIỆU  Dịch tễ học  U  tuyến ức  là  loại ung  thư hiếm gặp. Tỉ  lệ  mới mắc hằng năm ở Mỹ  là 0,15/100.000 dân(5).  Bệnh hiếm gặp ở trẻ em và người trẻ tuổi nhưng  thường gặp ở những người  trung niên và đỉnh  cao  là  ở  độ  tuổi  70‐79(1). Nhưng  khác  với  ti  lệ  * Khoa Giải Phẫu bệnh, BV Chợ Rẫy   Tác giả liên lạc: BSCKII Trần Minh Thông, ĐT: 0918202941, Email: tranmthong2003@yahoo.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 583 bệnh,  tỉ  lệ  ác  tính  lại  giảm  dần  theo  tuổi.  Về  chủng tộc, bệnh thường gặp ở gặp ở người châu  Á. Về giới thì tỉ lệ mắc bệnh giữa 2 giới là tương  tự nhau(1).  Phân loại mô học  Trong  y  văn  đã  từng  đề  cập  rất  nhiều  hệ  thống  phân  loại.  Hiện  nay,  bảng  phân  loại  thường được sử dụng nhất là bảng phân loại của  WHO (1999, 2004). Bảng phân loại này dựa trên  mức  độ khác biệt giữa  tế bào u và  tế bào biểu  mô  tuyến ức bình  thường; được chia  thành các  type sau:  Type A  (Từ đồng nghĩa: U tuyến ức tế bào hình thoi;  U tuyến ức tủy): chiếm tỉ lệ 4 ‐ 19%. Tế bào biểu  mô  hình  thoi  hoặc  hình  bầu  dục  không  xâm  nhiễm hoặc xâm nhiễm ít lympho bào   HMMD: EMA(+/‐), CD20(+), CD5(–).  Lâm sàng: nhược cơ, giảm sản hồng cầu.  Tiên  lượng: U  lành với  tiên  lượng  tốt, hiếm  tái phát và di căn xa, 100% sống còn 5 năm  Hình 1: U tuyến ức type A (H&E, x200) [6] Type AB  (Từ đồng nghĩa: U tuyến ức hỗn hợp):  Hỗn hợp của type A ít lympho bào và type B  giàu lympho bào.  HMMD: EMA (+/‐), CD20 (+), CD5 (‐).  Lâm sàng: nhược cơ, giảm sản hồng cầu.  Tiên  lượng: U  lành với  tiên  lượng  tốt, hiếm  tái phát và di căn xa, tỉ lệ sống còn 5 năm và 10  năm là 80‐100%.  Hình 2: U tuyến ức type AB (H&E, x200)(6) Type B1  (Từ  đồng  nghĩa: U  tuyến  ức  giàu  lympho  bào, U tuyến ức vùng vỏ): chiếm tỉ lệ 6‐17%:  Tân sản các tế bào lympho bào chưa trưởng  thành xen kẽ trong những vùng tế bào biểu mô  vỏ và những vùng biệt hoá tủy. Các ổ tế bào tân  sinh được ngăn cách bởi các dải sợi  HMMD: EMA (‐), CD20 (‐), CD5 (‐).  Lâm  sàng:  nhược  cơ,  giảm  sản  hồng  cầu,  giảm gammaglobulin máu.  Hình 3: U tuyến ức type B1 (H&E, x200) (6) Tiên  lượng: U  độ ác  thấp, 25%  trường hợp  xâm lấn mô mỡ trung thất nhưng di căn xa hiếm  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 584 gặp, tỉ lệ sống còn 5 năm 90%.  Type B2  (Từ đồng nghĩa: U tuyến ức vỏ): chiếm tỉ  lệ  20‐40%  Tân sản các tế bào biểu mô đa giác, lớn, nhân  bọng và có hạt nhân  to, rõ. Các  tế bào sắp xếp  rời rạc và xâm nhiễm  lan tỏa  lympho bào chưa  trưởng thành.  HMMD: CK(+), EMA(‐), CD20(‐), CD5(‐).  Lâm  sàng:  nhược  cơ,  giảm  sản  hồng  cầu,  giảm gammaglobulin máu.  Tiên  lượng:  U  thường  đã  xâm  lấn  ở  thời  điểm chẩn đoán; nguy cơ  tái phát và di căn xa  cao hơn so với type B1.  Hình 4: U tuyến ức type B2 (H&E, x200)(6) Type B3  (Từ đồng nghĩa: Carcinôm tuyến ức biệt hóa  tốt, U tuyến ức biểu mô, U tuyến ức tế bào gai):  chiếm tỉ lệ 10‐25%  Tân sản các tế bào biểu mô hình tròn hoặc đa  giác, kích thước trung bình hoặc lớn, nhân bọng  và có hạt nhân to, rõ, có nhiều nhân chia (4‐10/10  hpf). Tế  bào  sắp  xếp  thành  từng dải,  từng  bè,  ngăn  cách  bởi mô  sợi. Mô  đệm  xâm  nhiễm  ít  lympho bào chưa trưởng thành.  HMMD: CK (+), EMA (‐), CD20 (‐), CD5(+/‐)  Lâm  sàng:  nhược  cơ,  giảm  sản  hồng  cầu,  giảm gammaglobulin máu  Tiên  lượng: U  thường  đã  xâm  lấn  rộng  và  xâm nhiễm vào mô mỡ  trung  thất  ở  thời  điểm  chẩn  đoán;  nguy  cơ  tái  phát  và  di  căn  xa  cao  (thường di căn màng phổi). Tỉ lệ sống còn sau 5  năm là 40‐70%.  Hình 5: U tuyến ức type B3(H&E, x200) (6) Type C  (Từ đồng nghĩa: Carcinôm tuyến ức)  Tân  sản  các  tế bào  biểu mô nhân dị dạng,  tăng sắc kiềm, tương tự hình ảnh carcinôm ở các  cơ  quan  khác. Mô  đệm  ít  xâm  nhiễm  lympho  bào,  nếu  có  thường  là  lympho  bào  B  hay  T  trưởng thành và có thể đi kèm với thực bào.  HMMD: CK (+), CD5 (+), CD70 (+).  Lâm sàng và diễn tiến: tương tự carcinôm ở  các quan ngoài tuyến ức  Hình 6: U tuyến ức type C (Carcinôm biệt hóa tốt, không keratin hóa)(6) Đánh giá giai đoạn  Trong u  tuyến  ức,  việc  đánh  giá  giai  đoạn  dựa  vào  hệ  thống TNM  không  được  áp dụng  trên  lâm  sàng. Thay  vào  đó  các  nhà  lâm  sàng  thường  sử  dụng  bảng  đánh  giá  giai  đọan  của  Masaoka để lựa chọn phương pháp điều trị:  Bảng 1: Bảng đánh giá giai đoạn của Masaoka Giai đoạn I Có vỏ bao rõ trên đại thể và không có hình ảnh xâm lấn vỏ bao trên vi thể. II Xâm lấn vỏ bao trên vi thể (IIa) hoặc xâm lấn mô mỡ xung quanh hoặc màng phổi trung thất trên đại thể (IIb) III Xâm lấn các cơ quan xung quanh (như màng Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 585 Giai đoạn tim, mạch máu lớn hay phổi) IVa Di căn màng phổi hoặc màng tim IVb Di căn xa Điều trị  Phẫu trị  Hiện nay phẫu trị vẫn  là phương thức điều  trị cơ bản cho bệnh nhân u tuyến ức. Phẫu thuật  cắt bỏ toàn bộ tuyến ức qua đường chẻ xương ức  là  lựa  chọn  hàng  đầu  hiện  nay;  còn  phương  pháp mổ qua nội soi lồng ngực từ vùng cổ vẫn  đang được nghiên cứu. Việc mổ lấy hết u là yếu  tố tiên lượng quan trọng nhất. Theo một nghiên  cứu  trên  1320  bệnh  nhân  của Kondo Monden  cho thấy tỉ lệ sống còn sau 5 năm ở bệnh nhân u  tuyến ức giai đoạn III và IV theo Masaoka được  lấy trọn u là 92,9%; trong khi đó tỉ lệ này ở bệnh  nhân  chỉ  lấy  được  một  phần  u  là  64,4%  (p<0,001)(2). Tỉ lệ tái phát sau mổ cắt trọn u thay  đổi  từ  11‐19%  và  phụ  thuộc  vào  loại mô  học.  Theo nghiên cứu của Wright và cộng sự thì tỉ lệ  này đối với type A và AB là 0%, B1 và B2 là 8%,  B3 là 27% và C là 50%(7).  Xạ trị  Xạ  trị  sau mổ không  được khuyến  cáo  cho  những  trường hợp u  tuyến ức giai đoạn  I  theo  Masaoka đã được lấy trọn u vì không đem lại lợi  ích về mặt sống còn của bệnh nhân(3). Ngược lại,  xạ  tri bổ  túc sau mổ  lại có chỉ định rất rõ ràng  trong những trường hợp lấy không hết u hoặc u  ở giai đoạn III,IV theo Masaoka(5). Riêng đối với  trường hợp giai đoạn II theo Masaoka và đã lấy  trọn  u  thì  xạ  trị  bổ  túc  được  chỉ  định  trong  những  trường  hợp  phân  loại  mô  học  thuộc  nhóm có nguy cơ cao  là B2, B3 và C  theo phân  loại của WHO; vì xạ trị trong những trường hợp  này sẽ làm tăng tỉ lệ sống còn sau 5 năm từ 48%  lên 86% (p<0,002)(5). Liều xạ thường là 40‐60 Gy.  Hóa trị  Hóa trị không phải là lựa chọn hàng đầu cho  u  tuyến  ức.  Tuy  nhiên  u  tuyến  ức  lại  thường  nhạy với hóa trị và vì vậy thường được chỉ định  cho  những  trường  hợp  không  thể  phẫu  thuật  hoặc u  còn  lại  sau  phẫu  thuật  lớn,  đặc  biệt  là  những  trường  hợp  giai  đoạn  III  và  IV  theo  Masaoka. Hiện  tại  chưa  có phác  đồ  chuẩn  cho  hóa trị u tuyến ức nhưng một số nghiên cứu đề  nghị  sử  dụng  phác  đồ  gồm  cisplatin,  doxorubicin,  cyclophosphamide,  vincristine  hoặc  cisplatin  kết  hợp  với  etoposide  và  isofamide(5).  BỆNH ÁN BÁO CÁO  Hành chánh  Họ và tên: DIỆP VĂN H.Tuổi:62   Giới: Nam; SNV: 88959  Lý do nhập viện  Đau ngực  Bệnh sử  Cách nhập viện khoảng 1 tháng, bệnh nhân  đau  ngực  (P),  ho  khan.  Đi  khám  và  chụp CT‐ scan phát hiện u trung thất nên nhập bệnh viện  Chợ Rẫy.  X‐quang ngưc thẳng và CT scan  Cho thấy hình ảnh khối u ở vùng trung thất  trước  Hình 7: X quang ngực thẳng và CT‐scan của bệnh nhân cho thấy khối u nằm ở vùng trung thất trước (dấu ngôi sao) với đường kính 4cm, có giới hạn rõ và chưa xâm lấn vào các cấu trúc xung quanh  Điều trị  Cắt  trọn u qua ngả nội  soi  từ cổ. Đanh giá  của phẫu  thuật viên  trong  lúc mổ: u có vỏ bao  rõ, không dính các cơ quan xung quanh.  Giải phẫu bệnh sau mổ  Mẫu mô tuyến ức cho thấy tân sản  lympho  bào  kích  thước  lớn,  có hạt nhân,  có nhân  chia  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 586 không  điển hình và  rất nhiều  đại  thực bào  tạo  hình ảnh bầu trời đầy sao. Tế bào u không xâm  lấn vỏ bao.  Chẩn đoán ban đầu: Lymphôm dòng tế bào  B  lớn  lan  tỏa  trong  tuyến  ức.  Đề nghị: nhuộm  HMMD.  HMMD: CK(++), CD20(‐), CD3 (++), CD 117  (‐), Vimentin (‐)  Kết luận  U  tuyến  ức  type  B3  (hay  còn  gọi  là  carcinôm tuyến ức biệt hóa tốt)  Hình 8: Tân sản các tế bào có kích thươc lớn, có hạt nhân và nhân chia không điển hình (H&E x200 và x400) Hình 9: Nhuộm HMMD CK (++) Hình 10: Nhuộm HMMD CD3(++) BÀN LUẬN  Vấn đề về chẩn đoán trên bệnh nhân này là  chẩn  đoán  lymphôm  ban  đầu  của  giải  phẫu  bệnh  là không chính xác. Sự chẩn đoán sai  lầm  này  do  chỉ  dựa  trên một  số mặt  cắt  của mẫu  bệnh phẩm và chỉ nhuộm H & E thường quy và  nhuộm sợi võng. Điều này cho thấy vai trò quan  trọng của nhuộm hóa mô miễn dịch trong chẩn  đoán phân biệt  lymphôm và  carcinôm  trong u  tuyến ức. Từ đó chúng tôi thấy cần thiết nhuộm  hóa mô miễn dịch thường qui trong chẩn đoán u  tuyến  ức vì  chẩn  đoán  sai  sẽ  làm  chọn hướng  điều trị sai sau sinh thiết hoặc phẫu thuật cắt u.  Trên hình  ảnh CT  scan  cũng như đánh giá  trong lúc mổ cho thấy khối u chưa dính vào các  cấu  trúc  xung  quanh  và  trên  giải  phẫu  bệnh  cũng không có hình ảnh xâm lấn vỏ bao trên vi  thể. Do  đó,  chẩn  đoán  sau mổ  trên bệnh nhân  này  là  u  tuyến  ức  type B3  theo  phân  loại  của  WHO  và  giai  đoạn  I  theo  bảng  đánh  giá  giai  đoạn lâm sàng của Masaoka.  Vấn đề tiếp theo được đặt ra trên bệnh nhân  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 1 * 2013  Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật Bệnh Viện Chợ Rẫy Năm 2012 587 này là việc điều trị bổ túc sau mổ khi đã có kết  quả  khẳng  định  của  nhà  giải  phẫu  bệnh  là  u  tuyến  ức  type B3  (carcinôm  tuyến  ức  biệt  hóa  tốt). Đa số các trường hợp u tuyến ức type này  thường xâm lấn vỏ bao hoặc các cơ quan lân cận  vào  thời  điểm  chẩn  đoán,  nhưng  riêng  trong  trường hợp này  thì bệnh vẫn chỉ ở giai đoạn  I.  Điều này đã đặt ra một  lựa chọn khó khăn cho  thầy thuốc  lâm sàng  là có nên xạ  trị bổ  túc sau  mổ cho bệnh nhân hay không. Như chúng tôi đã  trình bày  trong phần  tổng quan  tài  liệu,  xạ  trị  sau mổ là hoàn toàn không cần thiết cho những  trường hợp u  tuyến ức giai đoạn  I và đã được  mổ lấy hết u. Nhưng theo nhiều nghiên cứu cho  thấy u  tuyến  ức  type B2 và B3  có nguy  cơ  tái  phát và di  căn  cao hơn  so với  các  type khác(5).  Riêng đối với type B3 thì theo một nghiên cứu ở  Nhật cho thấy u tuyến ức type này có thời gian  sống còn toàn bộ thấp hơn so với các type còn lại  một cách rất có ý nghĩa thống kê(4). Trường hợp  này  là u  tuyến ức  type B3 và  trên vi  thể  lại có  nhiều hình  ảnh phân bào không điển hình cho  thấy  tế  bào  có  tiềm  năng  ác  tính  cao. Do  đó,  chúng tôi đề nghị xạ trị bổ túc cho bệnh nhân.  KẾT LUẬN  Hầu hết các nghiên cứu  lớn được ghi nhận  trong y văn đều chỉ ra ba yếu tố tiên lượng độc  lập quan trọng nhất có ảnh hưởng đến thời gian  sống còn không bệnh của u tuyến ức là: xếp giai  đoạn theo Masaoka, phân loại mô bệnh học theo  WHO và phẫu thuật lấy trọn u. Do đó các thầy  thuốc  lâm  sàng  cần phải  đánh  giá  đầy  đủ  các  yếu tố này trên lâm sàng nhằm lựa chọn phương  pháp điều trị tối ưu cho bệnh nhân.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Engel EA (2010), ʺEpidemiology of thymoma and associated  malignanciesʺ. J Thorac Oncol, 5(10 suppl 4), pp. S260‐S265.  2. Kondo K, Monden Y  (2003),  ʺTherapy  for  thymic  epithelial  tumors:  a  clinical  study  of  1,320 patients  from  Japan.ʺ Ann Thorac Surg, 76, pp. 878‐884,  3. Nakagawa  K,  Asamura  H,  Matsuno  Y,  Et  al  (2003),  ʺThymoma:  a  clinicopathologic  study  based  on  the  new  World Health Organization classificationʺ. J Thorac Cardiovasc Surg, 126, pp. 1134‐1140.  4. Okumura M, Ohta M, Tateyama H, et al (2002), ʺThe World  Health Organization  histologic  classification  system  reflects  the oncologic behavior of  thymoma:  a  clinical  study of  273  patientsʺ. Cancer, 94, pp. 624‐632.  5. Tomaszek  S,  Wigle  DA,  Keshavjee  S,  Fischer  S  (2009),  ʺThymomas: Review of Current Clinical Practiceʺ. Ann Thorac Surg, 87(6), pp. 1973‐1980.  6. Webpathology. from www.webpathology.com  7. Wright CD, Wain  JC, Wong DR,  et al  (2005),  ʺPredictors of  recurrence  in thymic tumors:  importance of  invasion, World  Health Organization histology, and sizeʺ.  J Thorac Cardiovasc Surg, 130, pp. 1413‐1421.