Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng của các típ phân tử ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập

T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2020 82 NHẬN XÉT MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG CỦA CÁC TÝP PHÂN TỬ UNG THƯ BIỂU MÔ TUYẾN VÚ XÂM NHẬP Nguyễn Tiến Quang1, Nguyễn Văn Chủ1 TÓM TẮT Mục tiêu: Nhận xét mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với týp phân tử ung thư vú. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu trên 495 bệnh nhân (BN) ung thư vú được xác định týp phân tử bằng nhuộm hóa mô miễn dịch. Kết quả: Ở nhóm tuổi trẻ, tỷ lệ TNB- là 100%. LUMA chiếm tỷ lệ cao nhất ở giai đoạn I (39,4%). TNB- và TNB+ phổ biến ở mức nguy cơ cao (50,0 và 43,5%). Kết luận: Các týp phân tử TNB-, TNB+ và HER2 thường kết hợp với các đặc điểm lâm sàng xấu hơn so với týp lòng ống (LUM). * Từ khóa: Ung thư vú; Đặc điểm lâm sàng; Týp phân tử. ĐẶT VẤN ĐỀ Tỷ lệ mắc ung thư vú trên thế giới nói chung và Việt Nam nói riêng có xu hướng tăng, nhưng tỷ lệ tử vong do bệnh này vẫn từng bước giảm nhờ các tiến bộ trong chẩn đoán, phát hiện bệnh sớm, đặc biệt trong điều trị nội khoa ung thư bao gồm: hóa trị, nội tiết và sinh học. Các týp phân tử ung thư vú khác nhau rõ rệt về chủng tộc/sắc tộc, phân bố các yếu tố nguy cơ, tiên lượng, đáp ứng với liệu pháp điều trị, kết quả lâm sàng, thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống thêm không bệnh [1]. Týp phân tử ung thư vú giúp xác định chính xác các nhóm BN cần được điều trị bổ trợ và cung cấp các thông tin dự báo tiên lượng bệnh chính xác. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm: Nhận xét mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng với týp phân tử ung thư vú. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 1. Đối tượng nghiên cứu 495 BN ung thư vú được điều trị phẫu thuật cắt vú kèm vét hạch nách tại Bệnh viện K từ 2012 - 2014. * Tiêu chuẩn lựa chọn: - Được phẫu thuật cắt vú và chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tuyến vú xâm lấn bằng mô bệnh học. - Khối u vú nguyên phát và chưa được điều trị hóa chất trước mổ cắt u. - Có khối nến đủ để nhuộm hóa mô miễn dịch xác định týp phân tử. * Tiêu chuẩn loại trừ: - Ung thư biểu mô tuyến vú tại chỗ, ung thư vú ở nam giới. - Ung thư vú tái phát hoặc ung thư cơ quan khác di căn tới vú. 1. Bệnh viện K Người phản hồi: Nguyễn Văn Chủ (chunv.nch@gmail.com) Ngày nhận bài: 25/03/2020 Ngày bài báo đăng: 10/4/2020 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2020 83 2. Phương pháp nghiên cứu * Thiết kết nghiên cứu: Mô tả cắt ngang, hồi cứu. * Nghiên cứu về mô bệnh học và hóa mô miễn dịch: - Kỹ thuật mô học: Đánh giá khối u và hạch: các bệnh phẩm u vú được phẫu tích đo đường kính lớn nhất. Mỗi khối u lấy từ 2 - 3 mảnh, dày 2 - 3 mm, diện tích 1 - 2 cm2. Phẫu tích, đếm số lượng hạch. Chuyển đúc, cắt nhuộm mẫu mô. - Kỹ thuật hóa mô miễn dịch: + Phương pháp nhuộm: Các mẫu mô được nhuộm hóa mô miễn dịch bằng máy với các dấu ấn: 495 trường hợp: ER, PR, Her-2/neu, Bcl2; 103 trường hợp bộ ba âm tính (TNB) nhuộm thêm: p63, EGFR, CK5/6, CK17 và 293 trường hợp thụ thể nội tiết dương tính (HER+) nhuộm thêm CK18. + Đánh giá kết quả hóa mô miễn dịch. * Quy trình đọc và thẩm định kết quả: Đọc tiêu bản nhuộm H-E, hóa mô miễn dịch, FISH và ghi kết quả vào chương trình quản lý số liệu. * Phân týp phân tử ung thư vú: Theo tiêu chuẩn của Bhargava, gồm: LUMA (ER+, ≥ 200 điểm, HER2-), LUMB (ER+, 11 - 199 điểm, PR+, > 10 điểm, HER2-), TNB+ (ER và PR+, < 10 điểm, HER2-, CK5+), TNB- (ER và PR+, < 10 điểm, HER2-, CK5-), HER2 (ER và PR+, < 10 điểm, HER2+), LAHHH (ER+, ≥ 200 điểm, HER2+) và LBHH (ER+, 11 - 199 điểm, PR+, > 10 điểm, HER2+). * Các biến số được chọn để khảo sát: - Phân loại týp phân tử ung thư vú: LUMA, LUMB, TNB+, TNB-, HER2, LAHH và LBHH. - Các đặc điểm lâm sàng: + Tuổi: nhóm trẻ (≤ 45 tuổi) và già (≥ 65 tuổi). Nhóm tuổi: < 40, 40 - 49, 50 - 59, 60 - 69 và ≥ 70. Tính tuổi trung bình. + Tình trạng kinh nguyệt: Tiền mãn kinh: ≤ 51 tuổi và sau mãn kinh: > 51 tuổi (theo định nghĩa của Dratva và CS). + Vị trí u: bên phải và trái. Giai đoạn bệnh: I - IIIA. + Mức độ nguy cơ: Theo tiêu chuẩn của Hội nghị Quốc tế Đồng thuận St. Gallen về Ung thư vú (2005): Nguy cơ thấp (hạch âm tính và tất cả các đặc điểm sau: T ≤ 2 cm, G: 1, không xâm nhập mạch, HER2- và ≥ 35 tuổi); trung bình (hạch âm tính và có ít nhất một trong các đặc điểm sau: T > 2 cm, G: 2 - 3, xâm nhập mạch, HER2+ hoặc < 35 tuổi, di căn 1 - 3 hạch và HER2+) và cao (di căn 1 - 3 hạch và HER2+). * Xử lý số liệu: Bằng phần mềm SPSS 20.0. * Đạo đức trong nghiên cứu: Đề tài đã được Hội đồng Khoa học Trường Đại học Y Hà Nội phê duyệt. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2020 84 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Bảng 1: Mối liên quan giữa týp phân tử với nhóm tuổi. < 40 40 - 49 50 - 59 60 - 69 ≥ 70 Nhóm tuổi Týp phân tử n % n % n % n % n % Trung bình LUMA 18 10,9 37 22,4 57 34,6 35 21,2 18 10,9 54,1 ± 11,6 LUMB 9 12,2 23 31,1 26 35,1 12 16,2 4 5,4 51,6 ± 12,5 TNB- 4 22,2 7 38,9 5 27,8 2 11,1 0 0,0 TNB+ 13 15,3 28 32,9 28 32,9 12 14,2 4 4,7 50,0 ± 11,0 HER2 10 10,1 23 23,2 50 50,5 11 11,1 5 5,1 51,9 ± 9,4 LAHH 0 0,0 2 11,8 7 41,1 6 35,3 2 11,8 58,8 ± 9,6 LBHH 9 24,3 14 37,9 9 24,3 4 10,8 1 2,7 47,7 ± 11,5 Tổng 63 12,7 134 27,1 182 36,7 82 16,6 34 6,9 Ở nhóm tuổi < 40, TNB- và LBHH chiếm tỷ lệ cao nhất (22,2% và 24,3%) và ở nhóm tuổi ≥ 70 tuổi, LAHH và LUMA chiếm tỷ lệ cao (10,9% và 11,8%). Týp LUMA và LAHH có độ tuổi mắc bệnh trung bình cao nhất (54,1 ± 11,6 và 58,8 ± 9,6); các týp có thụ thể nội tiết âm tính (TNP và HER2) có độ tuổi mắc bệnh trung bình thấp hơn (50,0 ± 11,0 và 51,9 ± 9,4). Trong nghiên cứu của Bhargava và CS (2010): Tuổi mắc bệnh trung bình của týp LUMA: 53, LUMB: 47, TNP: 49 tuổi, HER2: 48, LAHH: 54 và LBHH: 44 [3]. Chúng tôi nhận thấy ở nhóm tuổi < 40, týp TNB- và LBHH chiếm tỷ lệ cao nhất (22,2% và 24,3%). Ở nhóm tuổi từ 40 - 49, týp TNB- chiếm tỷ lệ cao nhất (38,9%). Nhóm 50 - 59 tuổi, týp HER2 chiếm tỷ lệ cao nhất (50,5%). Nhóm 60 - 69, týp LAHH chiếm tỷ lệ cao nhất (35,3%) và ở nhóm tuổi ≥ 70, týp LAHH và LUMA chiếm tỷ lệ cao, lần lượt là 11,8% và 10,9%, không gặp trường hợp nào thuộc týp TNB-. Theo nghiên cứu của Trần Văn Thuấn và CS (2014), nhóm tuổi 51 - 60 chiếm tỷ lệ cao nhất (46,8%), tiếp đến là nhóm 41 - 50 tuổi (30,6%) và nhóm < 41 tuổi (19,4%), ít gặp nhất là nhóm > 60 tuổi (3,2%) [1]. Bảng 2: Mối liên quan giữa týp phân tử với nhóm tuổi trẻ và già. Nhóm trẻ Nhóm già Tổng Nhóm tuổi Týp phân tử n % n % n % LUMA 39 54,2 33 45,8 72 36,7 LUMB 20 69,0 9 31,0 29 14,8 TNB- 8 100,0 0 0,0 8 4,1 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2020 85 TNB+ 27 73,0 10 27,0 37 18,9 HER2 23 74,2 8 25,8 31 15,8 LAHH 0 0,0 4 100,0 4 2,0 LBHH 12 80,0 3 20,0 15 7,7 Tổng 129 65,8 67 34,2 196 100,0 Ở nhóm tuổi trẻ, không gặp trường hợp nào thuộc týp LAHH, týp LUMA chiếm tỷ lệ thấp hơn so với các nhóm khác. Ngược lại, 100,0% TNB- đều thuộc nhóm tuổi trẻ và các týp LBHH, HER2, TNB+ đều chiếm tỷ lệ cao ở nhóm này (80,0%; 74,2% và 73,0%). Trong khi đó, ở nhóm tuổi già, týp LAHH và LUMA chiếm tỷ lệ là 100,0% và 45,8%. Conforti và CS (2007) cho thấy týp TNB+ và TNB- chiếm tỷ lệ cao ở nhóm BN ≤ 45 tuổi (35,0% và 33,0%), trong khi týp LUM chiếm tỷ lệ thấp (10,0%) [5]. Qua đó, các týp ung thư vú ER(-) như týp TNB-, TNB+ hoặc HER2 đều chiếm tỷ lệ cao ở nhóm BN trẻ, ngược lại ở nhóm BN già, LUM chiếm tỷ lệ cao hơn (LAHH > LUMA > LUMB). Các kết quả này cho thấy mức độ ác tính của ung thư vú ở phụ nữ trẻ. Bảng 3: Mối liên quan giữa týp phân tử với tình trạng kinh nguyệt. Tiền mãn kinh Sau mãn kinh Tổng Tình trạng kinh nguyệt Týp phân tử n % n % n % LUMA 71 43,0 94 57,0 165 33,3 LUMB 38 51,4 36 48,6 74 14,9 TNB- 13 72,2 5 27,8 18 3,6 TNB+ 44 51,8 41 48,2 85 17,2 HER2 45 45,5 54 54,5 99 20,0 LAHH 2 11,8 15 88,2 17 3,5 LBHH 26 70,3 11 29,7 37 7,5 Tổng 239 48,3 256 51,7 495 100 Ở BN sau mãn kinh, LUMA và LAHH chiếm tỷ lệ cao (57,0% và 88,2%), tiếp đến là HER2 (54,5%). Trong khi đó ở BN tiền mãn kinh, týp TNB- và týp LBHH chiếm tỷ lệ cao hơn (72,2% và 70,3%), tiếp đến là TNB+ (51,8%). Trong nghiên cứu của Conforti và CS (2007), TNB- chiếm tỷ lệ cao nhất ở phụ nữ tiền mãn kinh (52,0%), trái lại ở phụ nữ sau mãn kinh, LUM chiếm tỷ lệ cao (83,0%) [6]. Qua đánh giá týp phân tử với tuổi mắc bệnh ung thư vú, cũng như tình trạng kinh nguyệt ở các nghiên cứu trong và ngoài nước chúng tôi nhận thấy các týp ác tính (TNB-, TNB+, HER2) thường gặp ở BN tiền mãn kinh và nhóm tuổi trẻ hơn so với các týp có tiên lượng tốt hơn như LUM. Qua đó, mức độ tiên lượng giảm dần như sau: LAHH, LUMA, LUMB, HER2, TNB+, TNB-, LBHH. T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2020 86 Bảng 4: Mối liên quan giữa týp phân tử với vị trí u. Bên trái Bên phải Hai bên Tổng Vị trí u Týp phân tử n % n % n % n % LUMA 92 55,8 71 43,0 2 1,2 165 33,3 LUMB 42 56,8 32 43,2 0 0,0 74 14,9 TNB- 10 55,6 8 44,4 0 0,0 18 3,6 TNB+ 48 56,5 37 43,5 0 0,0 85 17,2 HER2 54 54,5 45 45,5 0 0,0 99 20,0 LAHH 6 35,3 11 64,7 0 0,0 17 3,5 LBHH 18 48,6 18 48,6 1 2,8 37 7,5 Tổng 270 54,5 222 44,8 3 0,6 495 100 Hầu hết các týp phân tử chiếm tỷ lệ cao ở vú bên trái (> 50%), LUMB chiếm tỷ lệ cao nhất (56,8%). Ngược lại, ở vú bên phải chỉ có týp LAHH chiếm tỷ lệ cao > 50%. Biểu đồ 1: Týp phân tử và vị trí u. Tỷ lệ các týp phân tử có xu hướng tăng dần ở vị trí trên ngoài, trong đó týp LBHH và LUMA chiếm tỷ lệ cao nhất, lần lượt là 64,9% và 63,0%. Ở vị trí trên trong, tỷ lệ các týp phân tử cũng có xu hướng tăng dần, trong đó týp HER2 chiếm tỷ lệ 24,2%. Các u ở vị trí dưới trong, dưới ngoài và trung tâm, các týp phân tử có xu hướng giảm dần, trong đó u thụ thể nội tiết âm tính chiếm tỷ lệ cao ở vị trí dưới trong (TNB+: 12,9%, TNB- và HER2: 11,1%) và ở vị trí týp TNB- dưới ngoài chiếm tỷ lệ cao (33,3%). Kroman và CS (2003) đánh giá sự ảnh hưởng của vị trí u tới tiên lượng ung thư vú và nhận thấy ung thư vú ở trên ngoài chiếm đa số (53,5%), tiếp đến vị trí trên trong (18,1%), T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2020 87 dưới ngoài (13,8%), và vị trí trung tâm (7,9%). Các u ở vị trí dưới trong ít gặp hơn (6,7%) [7]. Các tác giả cho thấy tiên lượng bệnh khác nhau có ý nghĩa theo vị trí u. Phụ nữ có u ở vị trí trên ngoài có thời gian sống thêm cao hơn so với u ở các vị trí khác [7]. Bảng 5: Mối liên quan giữa týp phân tử với giai đoạn TNM. I II III Tổng Giai đoạn TNM Týp phân tử n % n % n % n % LUMA 65 39,4 84 50,9 16 9,7 165 33,3 LUMB 16 21,6 55 74,3 3 4,1 74 14,9 TNB- 1 5,6 11 61,1 6 33,3 18 3,6 TNB+ 21 24,7 48 56,5 16 18,8 85 17,2 HER2 12 12,1 60 60,6 27 27,3 99 20,0 LAHH 6 35,3 8 47,0 3 17,7 17 3,5 LBHH 11 29,7 20 54,1 6 16,2 37 7,5 Tổng 132 26,7 286 57,8 77 15,5 495 100 Ở giai đoạn I, LUMA chiếm tỷ lệ cao nhất (39,4%), tiếp đến là LAHH (35,3%), thấp nhất là TNB- (5,6%). Ngược lại, ở giai đoạn III, týp TNB- chiếm tỷ lệ cao nhất (33,3%), tiếp đến là HER2 (27,3%), LUMA và LUMB chiếm tỷ lệ thấp (9,7% và 4,1%). Theo Bhargava và CS (2010), ở giai đoạn I, týp LUMA chiếm tỷ lệ cao nhất (11,0%), ở giai đoạn II LUMB chiếm tỷ lệ cao nhất (67,0%) và ở giai đoạn III týp LBHH chiếm tỷ lệ cao nhất (38,0%), tiếp đến là HER2 (37,0%), TNP (34,0%) và LAHH (33,0%) [3]. Năm 2013, nghiên cứu của Engstrøm và CS chỉ ra rằng, ở giai đoạn I, LUMA (55,0%) chiếm tỷ lệ cao hơn các týp khác, trong khi đó ở giai đoạn II, TNB+ (46,9%) chiếm tỷ lệ cao hơn và ở giai đoạn III là HER2 (11,7%) [8]. Qua đánh giá giai đoạn TNM của ung thư vú theo từng týp phân tử có thể thấy mức độ tiên lượng giảm dần như sau: LUMA, LUMB, LAHH, LBHH, TNB+, HER2, TNB-. Bảng 6: Mối liên quan giữa týp phân tử với mức độ nguy cơ. Thấp Trung bình Cao Tổng Mức độ Týp phân tử n % n % n % n % LUMA 19 11,5 110 66,7 36 21,8 165 33,3 LUMB 5 6,8 41 55,4 28 37,8 74 14,9 TNB- 0 0,0 9 50,0 9 50,0 18 3,6 TNB+ 2 2,4 46 54,1 37 43,5 85 17,2 HER2 1 1,0 76 76,8 22 22,2 99 20,0 LAHH 0 0,0 14 82,4 3 17,6 17 3,5 LBHH 0 0,0 32 86,5 5 13,5 37 7,5 Tổng 27 5,5 328 66,3 140 28,3 495 100,0 T¹p chÝ y - d−îc häc qu©n sù sè 3-2020 88 Ở các khối u có nguy cơ thấp, LUMA chiếm tỷ lệ cao nhất (11,5%), tiếp theo là LUMB (6,8%), các týp khác có tỷ lệ thấp hoặc không gặp trường hợp nào. Trong khi đó ở nhóm nguy cao, các týp TNB- và TNB+ chiếm tỷ lệ cao (50,0% và 43,5%). Ở nhóm nguy cơ trung bình, týp LBHH, LAHH và HER2 chiếm tỷ lệ cao (86,5%; 82,4% và 76,8%). Các týp TNB-, TNB+ và HER2, LAHH, LBHH chủ yếu tập trung ở nhóm nguy cơ trung bình và cao. Nhìn chung, LUMA chủ yếu gặp ở nhóm nguy cơ thấp và trung bình, trong khi đó LUMB, LAHH, LBHH gặp phổ biến ở nhóm nguy cơ trung bình và cao. Tương tự, các u có thụ thể nội tiết âm tính cũng chiếm tỷ lệ cao ở nhóm nguy cơ trung bình và cao, tỷ lệ giảm dần từ týp TNB- đến HER2 và TNB+. Mức độ tiên lượng giảm dần như sau: LUMA, LUMB, LBHH, LAHH, HER2, TNB+, TNB-. KẾT KUẬN Qua nghiên cứu týp phân tử của 495 BN ung thư biểu mô tuyến vú xâm lấn, chúng tôi rút ra một số nhận xét: - Týp phân tử: Các týp phân tử phổ biến hơn gồm LUMA, HER2, TNB+ và LUMB; các týp có tỷ lệ thấp hơn là LBHH, TNB- và LAHH. - Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng: + Týp lòng ống: LUMA có tỷ lệ cao ở nhóm tuổi già, giai đoạn I, nguy cơ thấp và trung bình. Trong khi LUMB hay gặp ở giai đoạn II và ở nhóm nguy cơ trung bình và cao. + Týp TNB+ và TNB- chủ yếu gặp ở nhóm tuổi trẻ và tiền mãn kinh, nhóm nguy cơ trung bình và cao. + Týp HER2 chủ yếu gặp ở nhóm tuổi trẻ, < 60 tuổi, giai đoạn II và III và ở nhóm nguy cơ trung bình và cao. + Týp LAHH và LBHH chỉ gặp ở nhóm nguy cơ trung bình và cao. LAHH có tỷ lệ cao ở giai đoạn I, trái lại LBHH hay gặp ở giai đoạn II. - Tiên lượng của týp phân tử theo đặc điểm lâm sàng có thứ tự giảm dần như sau: LUMA, LUMB, LAHH, LBHH, HER2, TNB+ và TNB-. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Trần Văn Thuấn, Phùng Thị Huyền, Đào Văn Tú. Kết quả bước đầu phác đồ hóa chất bổ trợ AC-TH trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn sớm. Tạp chí Ung thư học Việt Nam. 2014, 2, tr.556-562. 2. Bhargava R., Esposito N.N., Dabbs D.J. Immunohistology of the breast. Diagnostic Immunohistochemistry: Theranostic and Genomic Applications, Saunders, USA. 2010, pp.763-819. 3. Bhargava R., Beriwal S., Dabb D.J. et al. Immunohistochemical surrogate markers of breast cancer molecular classes predict response to neoadjuvant chemotherapy: A single institutional experience with 359 cases. Cancer. 2010. 4. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina breast cancer study. JAMA. 2006, 295(21), pp.2492-2502. 5. Conforti R., Boulet T., Tomasic G. et al. Breast cancer molecular subclassification and estrogen receptor expression to predict efficacy of adjuvant anthracyclines-based chemotherapy: A biomarker study from two randomized trials. Annals of Oncology. 2007, 18, pp.1477-1483. 6. Cianfrocca M., Gradishar W. New molecular classifications of breast cancer. CA Cancer J Clin. 2009, 59, pp.303-313. 7. Kroman N., Wohlfart J., Henning T. et al. Influence of tumor location on breast cancer prognosi. Int J Cancer. 2003, 105, pp.542-545. 8. Engstrøm M.J., Opdahl S., Hagen A.I. Molecular subtypes, histopathological grade and survival in a historic cohort of breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. 2013,140, pp.463-473.