Phân lập và xác định gen bpms trên nst 20p11.23 là gen ứng viên gây béo phì trong hội chứng momo

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 195 PHÂN LẬP VÀ XÁC ĐỊNH GEN BPMS TRÊN NST 20p11.23 LÀ GEN ỨNG VIÊN GÂY BÉO PHÌ TRONG HỘI CHỨNG MOMO Vũ Phi Yên*, Taine Laurence**, Trần Công Toại*, Briault Sylvain*** TÓM TẮT Đặt vấn ñề: Béo phì là một bệnh lý phức tạp, hiện nay ñã trở thành một ñại dịch mới tầm cỡ toàn cầu. Việc nghiên cứu xác ñịnh ñầy ñủ các gen liên quan ñến béo phì rất ñược trông ñợi nhằm giúp chúng ta nắm ñược bức tranh tổng quan về cơ chế bệnh sinh của bệnh lý này, nhằm phát triển các chiến lược dự phòng và ñiều trị hiệu quả. Nhìn chung, các dạng béo phì hội chứng thường có liên quan ñến bất thường nhiễm sắc thể. Mục tiêu: Chúng tôi nghiên cứu tìm gen gây béo phì bệnh lý từ một chuyển ñoạn ñồng hợp t(16;20)(q21;p11.23) trên một bé trai với hội chứng MOMO, một hội chứng hiếm với béo phì là triệu chứng quan trọng nhất. Phương pháp nghiên cứu: Xác ñịnh chính xác hai ñiểm gãy bằng các phương pháp lai FISH, PCR ñoạn dài, phân tích trình tự. Nghiên cứu gen ứng viên bằng các phương pháp phân tích tin sinh học in silico, RT-PCR, RACE-PCR trên các mô ñích như não, mô mỡ. Kết quả: Sau khi xác ñịnh ñược chính xác hai ñiểm gãy và khảo sát các gen trong vòng 1,5 Mb quanh hai ñiểm gãy, chúng tôi nghiên cứu một gen mới bị cắt ñứt bởi ñiểm gãy NST 20 và ñề nghị gọi tên là BPMS (BreakPoint in the MOMO Syndrome), có biểu hiện mô tương hợp với bệnh sinh của béo phì, và mất biểu hiện trên bệnh nhân. Chúng tôi ñề nghị xem ñây là gen ứng viên gây hội chứng MOMO do vị trí và sự mất biểu hiện của gen này trên bệnh nhân. Các kết quả nghiên cứu của chúng tôi về cấu trúc hoàn chỉnh của BPMS, ñặc biệt là các isoform của gen này trong não cung cấp những hiểu biết nền tảng cho việc nghiên cứu các chức năng của gen này trong tương lai. Từ khóa: Béo phì bệnh lý, Phân lập từ vị trí, Điều hòa cảm giác thèm ăn, hội chứng MOMO. ABSTRACT IDENTIFICATION AND CHARACTERIZATION OF THE BPMS GENE ON CHROMOSOME 20P11.23 AS CANDIDATE GENE FOR A SYNDROMIC OBESITY: MOMO SYNDROME Vu Phi Yen, Taine Laurence, Tran Cong Toai, Briault Sylvain * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 195 - 201 Introduction: Obesity is a complex disease which has become a new and dangerous global epidemic. The identification of genes involved in obesity is expected to increase our understanding of its pathogenesis. Frequently, syndromic cases of obesity are associated with chromosomal anomalies. Objective: We report on the clinical, cytogenetic and molecular findings in a boy with MOMO syndrome, a rare syndrome with morbid obesity, and our positional cloning strategy to identify the candidate genes from his homozygous translocation t(16;20)(q21;p11.23). Results: The fine mapping work identified the breakpoint of chromosome 20, which disrupts a new gene: BPMS (BreakPoint in the MOMO Syndrome). We suggest that BPMS is a candidate gene for this syndromic obesity in basing on its position and its loss of expression in the patient. The results of our explorations of its complete structure and its isoforms in the brain laid the groundwork for the further investigation on its functions. Keywords: Morbid obesity, Positional cloning, Appetite regulation, MOMO syndrome ĐẶT VẤN ĐỀ Béo phì là một bệnh lý phức tạp trong ñó yếu tố di truyền góp phần từ 40 – 70%(1). Các trường hợp béo phì chiếm ña số trong cộng ñồng thường là kết quả sự tương tác giữa cơ ñịa di truyền của một cá thể và các yếu tố môi trường (xã hội, thói quen ăn uống, lối sống)(10). Những trường hợp béo phì nghiêm trọng * Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch, TP Hồ Chí Minh, Việt Nam. ** Khoa Di truyền Y học, Bệnh viện Pellegrin, Bordeaux, Pháp. ***INSERM Đơn vị nghiên cứu 619, Trường Đại học François Rabelais, Tours, Pháp. Địa chỉ liên hệ: TS.BS.Vũ Phi Yên ĐT: 0907.822.538 Email: vuphiyen@pnt.edu.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 196 ñược nghiên cứu sâu giúp phát hiện nhiều gen quan trọng trong ñiều hòa cán cân năng lượng của cơ thể(2,9). Tổn thương các gen này gây nhiều bệnh lý béo phì ñơn gen trầm trọng và xuất hiện sớm ở trẻ em(9). Trong trường hợp bình thường, cán cân năng lượng của cơ thể ñược ñiều hòa rất chặt chẽ, chủ yếu thông qua việc ñiều hòa cảm giác no và ñói hay thèm ăn(4,6). Khi cơ thể cần năng lượng, nội tiết tố Ghrelin ñược tiết ra từ dạ dày, tác ñộng lên thụ thể ñặc hiệu ở vùng dưới ñồi, kích thích tổng hợp hai loại neuropeptid NPY và AgRP gây cảm giác ñói, thèm ăn(4,6). Các yếu tố gây cảm giác no quan trọng là Leptin (nội tiết tố từ tế bào mỡ), Serotonin (từ các tế bào thần kinh tiết serotonin) cũng tác dụng lên thụ thể ñặc hiệu của chúng ở vùng dưới ñồi, kích thích tổng hợp Proopiomelanocortin (POMC)(4). POMC ñược xử lý thành alpha MSH, chất này tác ñộng lên các thụ thể MC3R và MC4R, gây cảm giác no(4,7). Ngoài ra, các gen tham gia vào sự hình thành phôi học của các nhân thần kinh của vùng dưới ñồi (ví dụ như gen SIM1), một khi bị tổn thương cũng gây béo phì bệnh lý (12). Phần lớn các gen quan trọng kể trên ñã trở thành tâm ñiểm của các chiến lược ñiều trị. Nhưng hiện nay, ñiều trị béo phì bệnh lý vẫn còn ñem lại kết quả khá hạn chế, gợi ý rằng còn nhiều gen quan trọng trong bệnh sinh của béo phì chưa ñược khám phá. Cũng vì lý do này, một chiến lược toàn diện chẩn ñoán nguyên nhân của béo phì chưa thể ñược hoàn thiện do chưa hiểu biết ñầy ñủ về bệnh sinh, vì vậy hiện nay việc chẩn ñoán bệnh lý này vẫn còn chủ yếu dựa trên lâm sàng. Trong bối cảnh này, chúng ta rất cần nghiên cứu tìm các gen còn lại, những “mắt xích còn thiếu” trong bức tranh chung về ñiều hòa cán cân năng lượng của cơ thể. Bên cạnh các bệnh lý béo phì ñơn gen, có các dạng béo phì hội chứng, trong ñó triệu chứng béo phì là tiêu chuẩn chẩn ñoán quan trọng nhất. Tổn thương di truyền trong các trường hợp này thường là tổn thương một gen ñiều hòa, hoặc tổn thương nhiễm sắc thể. Hội chứng MOMO là một hội chứng hiếm với 3 trường hợp ñược báo cáo trên thế giới (ñến thời ñiểm chẩn ñoán của bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi)(5,13). MOMO là các chữ viết tắt của Macrosomia, Obesity, Macrocephaly, and Ocular Abnormalities: chứng khổng lồ, béo phì, ñầu to, và bất thường mắt. Với các trường hợp ñã ñược báo cáo, các triệu chứng như chậm phát triển tâm thần vận ñộng, xương ñùi congcũng ñược ghi nhận, và không có các trường hợp bệnh khác trong gia ñình, cha mẹ không ñồng huyết. Do ñó, các tác giả ñầu tiên ñặt giả thiết rằng ñây là bệnh di truyền trội. Mục tiêu nghiên cứu Phân lập gen ứng viên gây ra hội chứng béo phì bệnh lý, trên một bệnh nhân có chuyển ñoạn ñồng hợp giữa các nhiễm sắc thể 16 và 20 và mắc hội chứng MOMO. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Bệnh nhân Bệnh nhân ñầu tiên ñược khảo sát là một bé trai người Pháp gốc du mục, con ñầu tiên của cặp cha mẹ ñồng huyết (mức ñộ 2) (Hình 1). Khi sinh, bệnh nhân ñủ tháng, ghi nhận chứng khổng lồ (cân nặng 4,85 kg, +3 ñộ lệch chuẩn). Kể từ 18 tháng, bệnh nhân ăn rất nhiều và từ 2 tuổi ñược theo dõi do béo phì. Khám lâm sàng tại khoa Di truyền Y khoa (bệnh viện Pellegrin, Bordeaux) ghi nhận: bệnh nhân 6 tuổi rưỡi, cân nặng 74 kg (+ 20 ĐLC), cao 124 cm (+ 1,5 ĐLC), chu vi vòng ñầu 57 cm (+ 4 ĐLC) ( Hình 2). Bệnh nhân có triệu chứng bất thường mắt (cận thị, loạn thị, thiểu sản thần kinh thị), thiểu sản bộ phận sinh dục, xương ñùi cong, cao huyết áp, chậm phát triển trí tuệ. Ngoài ra, bệnh nhân có một số dấu hiệu dị dạng nhỏ: mũi tròn hình củ hành, gốc mũi rộng, mắt xếch hình hạnh nhân, tật ngón ngắn. Tiền sử gia ñình ghi nhận bệnh nhân có người anh họ, cũng có cha mẹ ñồng huyết (mức ñộ 2), và biểu hiện lâm sàng tương tự. Tuy nhiên, chúng tôi không thu nhận ñược bệnh nhân này tham gia nghiên cứu (do không liên lạc ñược với gia ñình) (Hình 1). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 197 Hình 1: Cây gia hê bệnh nhân ñầu tiên nghiên cứu Tập hợp các triệu chứng lâm sàng trên hướng chẩn ñoán ñến hội chứng MOMO. Các chẩn ñoán phân biệt là hội chứng Prader-Willi và hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy, lưỡng bội cùng nguồn cha hoặc mẹ (uniparental disomy) ñều ñược xét nghiệm và loại trừ. Nhiễm sắc thể ñồ cho thấy cha và mẹ bệnh nhân cùng có chuyển ñoạn t(16;20)(q21;p11.23), và bệnh nhân nhận ñược cả hai NST 16 chuyển ñoạn và cả hai NST 20 chuyển ñoạn, nói cách khác, bệnh nhân có chuyển ñoạn ñồng hợp t(16;20)(q21;p11.23). Hướng ñến thu thập nhiều bệnh nhân hơn phục vụ cho phân lập gen, chúng tôi thực hiện kêu gọi hợp tác quốc tế nhằm có ñược ADN các bệnh nhân mắc hội chứng này. Kết quả thu nhận ñược thêm 9 bệnh nhân từ Pháp, Bỉ, Brasil. Các kết quả thí nghiệm trên bệnh nhân ñược so sánh với kết quả của một nhóm chứng, gồm 50 bệnh nhân tại bệnh viện Pellegrin, Bordeaux, nhập viện vì các lý do khác béo phì, tuổi nhỏ hơn 15 và cân nặng bình thường (BMI trong khoảng 20 - 25). Hình 2: (2a) Bệnh nhân lúc 6 tuổi rưỡi. (2b) X quang xương ñùi trái Phương pháp nghiên cứu Đối với bệnh nhân ñầu tiên ñược khảo sát, các tế bào lympho trong máu ngoại vi ñược nuôi cấy, thu hoạch làm NST ñồ và FISH, chiết tách ADN và ARN (với các bộ kit Promega và Ambion); một phần các tế bào lympho ñược bất tử hóa bằng virus Ebstein Barr và lưu giữ lâu dài, duy trì nguồn tế bào bệnh nhân. Đối với nhóm chứng, ADN và ARN ñược chiết xuất từ các tế bào lympho trong máu ngoại vi (với các bộ kit Promega và Ambion). Đối với 9 bệnh nhân MOMO ñược thu thập thêm, ADN ñược chiết xuất từ các tế bào lympho trong máu ngoại vi (với bộ kit Promega). (1). Xác ñịnh chính xác hai ñiểm gãy NST 16 và 20 trong chuyển ñoạn t(16;20)(q21;p11.23) bằng các phương pháp: - Thực hiện nhiều ñợt FISH tìm các ñoạn mồi nằm vắt ngang hai ñiểm chuyển ñoạn. Các ñoạn mồi FISH sử dụng là các BAC (Bacterial artificial chromosome) (Invitrogen) ñược phóng ñại trong E. coli nuôi trong môi trường Luria Broth; phân lập và tinh sạch bằng phương pháp cột ái lực ADN (bộ kit Qiagen); và ñánh dấu huỳnh quang bằng kỹ thuật tổng hợp các mạch ñứt gãy (bộ kit Abbott). Các ñợt FISH này nhằm thu hẹp vùng mục tiêu nghiên cứu. Phân tích các vùng mục tiêu ñã thu hẹp bằng nhiều ñoạn PCR ñoạn dài (bộ kit Roche) và tổng hợp các ñoạn nối 16 – 20 trên các nhiễm sắc thể chuyển ñoạn. Giải trình tự các ñoạn nối 16 – 20 trên các nhiễm sắc thể chuyển ñoạn (bộ kit Applied Biosystems). (2). Khảo sát các gen quanh hai ñiểm gãy và chọn gen ứng viên Các gen trong vòng 1,5 Mb quanh hai ñiểm gãy ñều ñược khảo sát về sự biểu hiện trong các mô (mô não và mô mỡ, Clontech), theo từng giai ñoạn phát triển, các chức năng ñã biết và tương tác. Các thông tin ñược thu thập từ các ngân hàng dữ liệu di truyền Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 198 lớn như NCBI, Ensembl, UCSC, Aceview. Các gen này ñược khảo sát tìm biểu hiện trên tế bào lymphô của người chứng bằng RT-PCR (với các bộ kit Invitrogen và Applied Biosystems) và so sánh với biểu hiện trên bệnh nhân. (3). Nghiên cứu gen ứng viên Gen ứng viên ñược nghiên cứu in silico (dùng các ứng dụng BLAST, Pfam); khảo sát các biểu hiện trên tế bào lympho của người chứng, so sánh với bệnh nhân, tìm sự biểu hiện trong mô não và mô mỡ bằng RT-PCR, RT-PCR ñịnh lượng (với các bộ kit Invitrogen, Applied Biosystems và Stratagene). Cấu trúc hoàn chỉnh của gen ứng viên ñược tìm bằng kỹ thuật RACE-PCR (với các bộ kit Invitrogen và Clontech). KẾT QUẢ Xác ñịnh hai ñiểm gãy NST 16 và 20 Hình 3: Giải trình tự hai ñiểm gãy Hình 4: Kết quả RT-PCR các gen quanh ñiểm gãy Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 199 Hình 5: Quá trình phân lập gen dựa theo vị trí và cấu trúc ñầy ñủ của gen RP5-872K7.2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 200 Hai ñoạn mồi RP5-872K7 và RP11-467O15 vắt ngang trên hai ñiểm gãy NST 16 và 20. Hai ñiểm gãy ñược khoanh vùng, thu hẹp và giải trình tự, vị trí chính xác ñược xác ñịnh như sau: ñiểm gãy trên NST 16 ở vị trí 61229260 (mất 3 nucleotide), ñiểm gãy trên NST 20 ở vị trí 21026325 (mất 8 nucleotide) (Hình 3). Điểm gãy nhiễm sắc thể 20 cắt ngang gen RP5-872K7.2. Khảo sát các gen quanh ñiểm gãy Các gen trong vòng 1,5 Mb quanh hai ñiểm gãy ñược khảo sát xem có biểu hiện trong các loại mô quan trọng trong bệnh sinh của béo phì hay không, xem có chức năng nào ñã biết có thể liên quan ñến ñiều hòa cán cân năng lượng hay không, và xem có thay ñổi biểu hiện trên bệnh nhân so với người chứng hay không. Kết quả 6 gen sau ñây ñược chọn ưu tiên nghiên cứu tiếp: RP5-872K7.2 (hay gleeto), C20ORF19, NKX2-2, NKX2-4, CDH8, FOXA2. Chọn gen ứng viên 6 gen nói trên ñược khảo sát: - Biểu hiện trên các mô quan trọng trong bệnh sinh béo phì: mô mỡ, mô não. Hai gen NKX2-4 và FOXA2 không biểu hiện trong hai mô nói trên ( Hình 4). - So sánh biểu hiện giữa bệnh nhân và nhóm chứng (trên tế bào lympho, vì ñây là nguồn tế bào duy nhất chúng tôi thu ñược của bệnh nhân): gen RP5-872K7.2 biểu hiện trên chứng, mất biểu hiện trên bệnh nhân (kiểm tra lại bằng RT-PCR ñịnh lượng: gen RP5-872K7.2 hoàn toàn mất biểu hiện trên bệnh nhân, trong khi mức biểu hiện trên cha mẹ bệnh nhân không khác so với chứng). Gen RP5- 872K7.2 ñược chọn làm ứng viên cho các nghiên cứu tiếp theo. Nghiên cứu gen ứng viên Từ các nguồn thông tin tổng hợp ñược từ các ngân hàng dữ liệu NCBI, Ensembl và Aceview và dựa vào kết quả thực nghiệm, chúng tôi tìm cấu trúc ñầy ñủ của gen bằng RACE-PCR. chúng tôi có thể tóm tắt về gen RP5-872K7.2 (theo Ensembl) hay gleeto (theo Aceview) như sau: - Gen gồm 16 exon, ñược giải mã thành nhiều isoform khác nhau tùy loại mô (Hình 5). Chuỗi polypeptid dài nhất có thể ñược tổng hợp chỉ ñạt 93 axit amin, và không chứa cấu trúc nào tương tự Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 201 như các cấu trúc vùng chức năng của các protein ñã biết. Vùng ADN của gen RP5-872K7.2 rất giàu vị trí bám của các yếu tố sao mã (transcription factors). Gen ít ñược bảo toàn qua tiến hóa. Gen ñược biểu hiện trong mô não, mô dạ dày, tế bào lympho. Trên 9 bệnh nhân khác nghi ngờ hội chứng MOMO, chúng tôi có thực hiện giải trình tự ñể tìm ñột biến trên gen RP5-872K7.2. Tuy nhiên, trong mẫu bệnh nhân hạn chế này chúng tôi chưa tìm thấy ñột biến gây thay ñổi axit amin (missense) hoặc làm kết thúc sớm giải mã (nonsense), chỉ tìm thấy vài ñột biến bảo toàn (conservative). BÀN LUẬN Không như ba trường hợp khác ñã ñược báo cáo, bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có cha mẹ ñồng huyết và chuyển ñoạn ñồng hợp nhiễm sắc thể thường. Do ñó chúng tôi ñặt giả thiết ngược với các tác giả trước là bệnh có thể di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Các trường hợp chuyển ñoạn ñồng hợp rất hiếm gặp trong y văn, là cơ hội rất quý giá ñể phân lập gen dựa trên vị trí. Ít khả năng gen ñược tổng hợp thành protein vì chuỗi polypeptid dài nhất có thể ñược tổng hợp chỉ ñạt 93 axit amin, quá ngắn so với một protein thông thường, cũng như không tìm ñược cấu trúc nào tương tự với các protein ñã biết. Tuy nhiên, gen RP5-872K7.2 có thể hoạt ñộng như một ARN, bám vào chuỗi ADN bổ sung theo cơ chế antisense, và bằng các này ñiều hòa sự sao mã của các gen lân cận, bằng cách ngăn chận sự bám của các yếu tố sao mã của các gen lân cận(3,11). Ít ñược bảo toàn qua tiến hóa cũng là một ñặc ñiểm thường gặp ở các gen hoạt ñộng dưới dạng ARN (ví dụ gen Xist, gen Air)(8). Thông qua các kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi ñưa giả thiết về gen RP5-872K7.2: - Có thể là một gen hoạt ñộng dưới dạng ARN - Có thể giữ chức năng ñiều hòa quan trọng với các gen trong vùng - Đặc ñiểm biểu hiện mô tương hợp với các giả thiết bệnh sinh của béo phì Từ ñó, chúng tôi có ñủ luận cứ chọn gen RP5-872K7.2 là gen ứng viên cho hội chứng MOMO, ñặc biệt là cho triệu chứng béo phì nổi bật trong hội chứng này. Chúng tôi ñề nghị gọi gen này là BPMS: BreakPoint in the MOMO Syndrome: tìm thấy trên ñiểm gẫy (NST) trong hội chứng MOMO. Hội chứng MOMO hiếm gặp và số trường hợp thu nhận ñược quá ít. Các cuộc nghiên cứu quy mô lớn hơn, trên mẫu bệnh nhân lớn hơn ñể có thể tìm thấy ñột biến gây bệnh giúp khẳng ñịnh vai trò của gen BPMS trong bệnh sinh của béo phì. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ Đây là báo cáo ñầu tiên về bất thường nhiễm sắc thể quan sát thấy trên hội chứng MOMO, một hội chứng hiếm gặp với béo phì bệnh lý là triệu chứng nổi bật. Đặc ñiểm gia hệ và chuyển ñoạn ñồng hợp tìm thấy trên bệnh nhân giúp chúng tôi ñưa ra giả thiết bệnh là di truyền lặn, nhiễm sắc thể thường. Sau khi thực hiện phân lập gen ứng viên dựa trên vị trí, chúng tôi ñề nghị chọn gen BPMS là ứng viên của hội chứng MOMO. Gen này cần ñược nghiên cứu sâu hơn về chức năng và nghiên cứu tìm ñột biến trên một quần thể bệnh nhân lớn hơn. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Allison, D., et al. (1996), the heritability of body mass index among an international sample of monozygotic twins reared apart. Int J Obes Relat Metab Disord. 20(6): p. 501-506 2. Chen, D. and A. Garg (1999), monogenic disorders of obesity and body fat distribution. J Lipid Res. 40(10): p. 1735-46. 3. Costa, F. (2007), Non-coding RNAs: Lost in translation? Gene. 386: p. 1–10. 4. Klok, M., S. Jakobsdottir, and M. Drent (2007), the role of leptin and ghrelin in the regulation of food intake and body weight in humans: a review. Obes Rev. 8(1): p. 21-34. 5. Moretti-Ferreira, D., et al. (1993), Macrosomia, obesity, macrocephaly and ocular abnormalities (MOMO syndrome) in two unrelated patients: delineation of a newly recognized overgrowth syndrome. Am J Med Genet. 46(5): p. 555-558. 6. Morton, G. and M. Schwartz (2001), The NPY/AgRP neuron and energy homeostasis. Int J Obes Relat Metab Disord. 25(Suppl 5). 7. Oswal, A. and G. Yeo (2007), the leptin melanocortin pathway and the control of body weight: lessons from human and murine genetics. Obes Rev. 8(4): p. 293-306. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 202 8. Pang, K.C., M.C. Frith, and J.S. Mattick (2006), Rapid evolution of noncoding RNAs: lack of conservation does not mean lack of function. Trends Genet. 22(1). 9. Rankinen, T., et al. (2006), the human obesity gene map: the 2005 update. Obesity (Silver Spring). 14((4)): p. 529-644. 10. Speakman, J. (2004), Obesity: The integrated roles of environment and genetics. J Nutr. 134: p. 2090S–2105S. 11. Szymanski, M. and J. Barciszewski (2006), RNA Regulation in Mammals. Ann NY Acad Sci. 1067: p. 461–468. 12. Varela, M.C., et al. (2006), A new case of interstitial 6q16.2 deletion in a patient with Prader-Willi-like phenotype and investigation of SIM1 gene deletion in 87 patients with syndromic obesity. Eur J Med Genet. 49(4): p. 298-305. 13. Zannolli, R., et al. (2000), MOMO syndrome: a possible third case. Clin Dysmorphol. 9(4): p. 281-284.