Phân tích chiến lược hóa trị bước 1 bằng Adriamycine – Etoposide – Ifosfamide (AVI) trong điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ (Utptbn)

76 PHÂN TÍCH CHIẾN LƯỢC HÓA TRỊ BƯỚC 1 BẰNG ADRIAMYCINE – ETOPOSIDE – IFOSFAMIDE (AVI) TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI TẾ BÀO NHỎ (UTPTBN) Nguyễn Hoàng Thanh Phương* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả và ñộc tính của hóa trị phối hợp bước 1 ung thư phổi tế bào nhỏ (UTPTBN) bằng Adriamycine–Etoposide–Ifosfamide (AVI). Bệnh nhân và phương pháp: Các bệnh nhân UTPTBN ñược chẩn ñoán và hóa trị tại Khoa Hô hấp, Bệnh viện Haut-Lévêque, Viện Trường Bordeaux từ tháng 01/2003 ñến tháng 12/2007 ñược ñưa vào nghiên cứu. Các thông tin cá nhân ñược thu thập kiểu tiền cứu. Phân tích dân số nghiên cứu ñược thực hiện trên nhóm bệnh nhân chung, trên nhóm bệnh nhân hóa trị phối hợp AVI bước 1, trên nhóm bệnh nhân hóa trị phối hợp Carboplatine–Etoposide (CBDCA-E) bước 1 và trên nhóm bệnh nhân hóa trị phối hợp CBDCA-E bước 2. Chúng tôi nghiên cứu hiệu quả của chiến lược ñiều trị này về tỷ lệ ñáp ứng, tỷ lệ sống sót cũng như ñộc tính của thuốc. Kết quả: 83 bệnh nhân tham gia nghiên cứu: 34 bệnh nhân ñiều trị AVI bước 1 (nhóm AVI); 4 bệnh nhân nhóm AVI này ñược chuyển ñiều trị CBDCA-E bước 2 do thất bại ñiều trị; 49 bệnh nhân không thể ñiều trị AVI sẽ ñược ñiều trị CBDCA-E bước 1 (nhóm CBDCA-E). Có 4/5 số bệnh nhân giai ñoạn lan tràn (GĐLT). Trong nhóm AVI, các bệnh nhân có chỉ số tổng trạng tốt hơn (0/4 theo OMS 61,8%); thường không có bệnh ñi kèm và có thời gian ñược ñiều trị ngắn hơn (39,8% bệnh nhân ñược ñiều trị < 10 ngày sau khi chẩn ñoán). Tỷ lệ ñáp ứng (TLĐƯ) của nhóm AVI cao hơn nhóm CBDCA-E, nhưng không có ý nghĩa thống kê (KYN). TLĐƯ là 60% khi ñiều trị CBDCA-E bước 2 giai ñoạn khu trú (GĐKT). Nhóm CBDCA-E có ñộc tính huyết học và không huyết học xảy ra thường hơn và phải dùng các biện pháp ñiều trị hỗ trợ nhiều hơn so với nhóm AVI. Kết luận: Quản lý ñiều trị UTPTBN bằng hóa trị phối hợp AVI bước 1, sau ñó bằng CBDCA-E bước 2 trong trường hợp thất bại ñiều trị là có hiệu quả, ñặc biệt trong UTPTBN ở GĐKT. Từ khóa: hóa trị phối hợp, ung thư phổi tế bào nhỏ, ñáp ứng, tỷ lệ sống sót ABSTRACT ANALYSIS OF CHEMOTHERAPIC STRATEGY OF THE FIRST STEP BY ADRIAMYCINE – ETOPOSIDE – IFOSFAMIDE (AVI) IN THE MANAGEMENT OF SMALL CELL LUNG CANCER (SCLC). Nguyen Hoang Thanh Phuong* Objectives: Evaluate the effectiveness and toxicity of combination chemotherapy of the first step for small cell lung cancer (SCLC) by Adriamycine-Etoposide-Ifosfamide (AVI). Patients and methods: Patients with SCLC diagnosed and indicated chemotherapy in the Respiratory Department, Haut-Leveque Hospital, Medical University Center of Bordeaux from 01/2003 to 12/2007 were evaluated for entry into the study. The personal informations were collected according to a prospective-study model. The analysis of studied population were performed on general group of patients, on group of patients treated with combinative chemotherapy of the first step using AVI, on group of patients treated with combinative chemotherapy of the first step using Carboplatine plus Etoposide (CBDCA-E) and on group of patients treated with combinative chemotherapy of the second step using CBDCA. We studied the effectiveness of this treatment strategy on response rate, survival rate and also toxicity of chemotherapy. Results: There are 83 patients in the study including 34 patients using AVI of the first step (AVI group), 4 patients in this AVI group were transferred using CBDCA-E of the second step by the failure of treatment, 49 patients could not treated with AVI regime will be indicated by CBDCA-E of the first step (CBDCA-E group). Four-fifths patients have extensive disease (ED-SCLC) at diagnosis. In the AVI 77 * Khoa Nội Hô hấp, BV. Nguyễn Tri Phương, TP. Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: ThS.BS Nguyễn Hoàng Thanh Phương ĐT: 0932689988 Email: bsthanhphuong1994@yahoo.com group, patients have better status of performance (0/4 according to WHO’s scale, 61.8%), patients often do not have co-morbidities and there is a shorter treated timing (39.8% of patients having treated timing < 10 days after diagnosis). Response rate (RR) to chemotherapy in AVI group is higher than in CBDCA-E group, but not statistically significant (NS). Response rate (RR) in group using CBDCA-E of the second step having limited disease stage (LD-SCLC) is 60%. Group using CBDCA-E regime often happen more hematological and non-hematological toxicities and should take more support treated measures than group using AVI regime. Conclusion: Management of combinative chemotherapy of the first step by AVI regime for SCLC and then using CBDCA-E regime of the second step in case of failure to be effective, particularly in patients with LD-SCLC. Key words: combination chemotherapy, small cell lung cancer, response rate, survival rate GIỚI THIỆU Ung thư phổi (UTP) là loại ung thư rất thường gặp trên thế giới, về tần suất (12,3% dân số thế giới) cũng như về tử vong (17,8% dân số thế giới); 52% trường hợp mới xuất hiện xảy ra ở các nước phát triển. Đó là loại ung thư thường gặp nhất ở nam giới và chiếm thứ 5 ở nữ giới (14). Tỷ lệ sống sót (TLSS) còn rất ñen tối, TLSS sau 5 năm chỉ 10-15%. UTP có triệu chứng ñồng nghĩa với tỷ lệ không thể chữa khỏi 90% các trường hợp (1). UTPTBN chiếm 15-20% UTP, có các ñặc tính là xâm lấn mạnh, lan tràn nhanh chóng, nhạy cãm hóa trị và tái phát thường xuyên, TGSSTB không ñiều trị chỉ khoảng vài tuần, vẫn còn khiêm tốn ngay cả khi ñược phẫu thuật và xạ trị tại chỗ (6). Từ thập niên 90, dùng thuốc ñộc tế bào và xạ trị lồng ngực có tiến bộ quan trọng về cải thiện các triệu chứng như hội chứng tĩnh mạch chủ trên, tắc nghẽn phế quản, tràn dịch màng phổi và di căn não (6). Hiện nay, TLĐƯ một phần hoặc hoàn toàn ở GĐKT là 90% và GĐLT là 60%, nhưng tỷ lệ sống sót trung bình (TLSSTB) vẫn còn khiêm tốn là 12-16 tháng với GĐKT, 8-10 tháng với GĐLT. Khi có ñáp ứng với ñiều trị ban ñầu, tái phát xảy ra rất thường xuyên ngay trong năm ñầu tiên (8). Ưu ñiểm của ñiều trị ña hóa chất (2-3 thuốc) so với ñiều trị ñơn hóa chất là giúp cải thiện TLĐƯ và TLSS nhờ vào sử dụng muối platine. TLĐƯ là 60-80%, trong ñó TLĐƯ hoàn toàn là 20-30%. TGSSTB ñối với GĐKT sau hóa trị và xạ trị là 18-23 tháng và ñối với GĐLT là 7-11 tháng chỉ bằng hóa trị ((12)). Các nghiên cứu ñầu tiên về phối hợp Cyclophosphamide–Dororubicine–Vincristine (CAV) và Cyclophosphamide–Méthotréxate–Lomustine–Vincristine (CMCV) cho thấy, tăng TLĐƯ của UTPTBN. Ifosfamide là một thuốc tương tự với Cyclophosphamide có hiệu quả trong nhiều loại ung thư khác nhau; trong UTPTBN, TLĐƯ với ñiều trị ñơn hóa chất là 5,6-76,5% và có ñộc tính huyết học ít hơn Cyclophosphamide. Nhưng hiện nay vẫn chưa có ñồng thuận cho các trường hợp tái phát. Khi tổng trạng bệnh nhân còn bão tồn, vị trí của hóa trị bước 2 ñặt ra mục tiêu cho nhiều nghiên cứu. Chọn lựa hóa trị bước 2 phải dựa vào ñáp ứng với hóa trị bước 1, tổng trạng bệnh nhân và bệnh lý ñi kèm. Thực tế, nhiều nghiên cứu vẫn chưa xác ñịnh chính xác các ñặc tính của bệnh nhân (11). TLĐƯ với hóa trị bước 2 thay ñổi từ 20-50% và TGSSTB là 3-7 tháng. Đa số các chuyên gia thống nhất cần thiết phải thực hiện thêm các nghiên cứu ñể xác ñịnh cách thức ñiều trị phù hợp theo cơ ñịa bệnh nhân (8). Đối với các bệnh nhân có chỉ số tổng trạng tốt và tái phát hơn 3 tháng sau ñiều trị bước 1, phải ưu tiên dùng lại hóa trị bước 1 (15). Vì thế, khi chưa có phác ñồ hóa trị chuẩn bước 2, cần phân biệt 2 nhóm bệnh nhân, nhóm kháng trị (không có ñáp ứng hoặc tái phát dưới 3 tháng sau hóa trị bước 1) và nhóm có ñáp ứng (ñáp ứng sau ñó tái phát hơn 3 tháng sau hóa trị bước 1). Khi dùng lại hóa trị bước 1 ở nhóm có ñáp ứng, TLĐƯ là 50%. Ở nhóm kháng trị với CAV, TLĐƯ với phác ñồ Cisplatine-Etoposide (PE) thay ñổi từ 40-50%. Sau tái phát ở nhóm PE, TLĐƯ ở nhóm dùng lại CAV còn thấp hơn. Mục tiêu chính của nghiên cứu chúng tôi là ñánh giá hiệu quả (TLĐƯ khách quan) và ñộc tính của hóa trị bước 1 UTPTBN bằng Adriamycine-Etoposide-Ifosfamide (AVI). Các mục tiêu phụ là thời gian tiến 78 triển (TGTT), TGSSTB, TLSS ñến 1 năm, 2 năm và 3 năm và các kết quả phân tích nhóm nhỏ kháng trị AVI sau ñó hóa trị bước 2 bằng Carboplatine-Etoposide (CBDCA-E). BỆNH NHÂN VÀ PHƯƠNG PHÁP Các bệnh nhân UTPTBN chẩn ñoán và hóa trị tại Khoa Hô hấp, Bệnh viện Haut-Lévêque, Pessac (Viện Trường Bordeaux) từ tháng 01/2004 ñến tháng 12/2007 ñược ñưa vào nghiên cứu. Các thông tin bệnh nhân ñược thu thập từ các bệnh án. Phân tích các biến số trong nhóm hóa trị bước 1 bằng Adriamycine- Etoposide-Ifosfamide (nhóm AVI) so sánh với nhóm hóa trị bước 1 bằng Carboplatine-Etoposide (nhóm CBDCA-E) và phân tích các kết quả hóa trị bước 2 bằng Carboplatine-Etoposide (CBDCA-E) bị tái phát sau khi dùng AVI. Chúng tôi ñã nghiên cứu hiệu quả của chiến lược ñiều trị này về TLĐƯ, ñộc tính sau hóa trị cũng như TGSSTB toàn bộ giữa 2 phác ñồ ñiều trị và TLSS ñến 1 năm, 2 năm và 3 năm. Tổng kê ñánh giá lan rộng ung thư gồm chụp cắt lớp ñiện toán lồng ngực, bụng và não, siêu âm bụng, xạ hình xương và nội soi phế quản ống mềm ñã thực hiện trước và sau hóa trị. Các biến số ñược thu thập cho từng bệnh nhân gồm tuổi, giới, bệnh lý ñi kèm, chỉ số tổng trạng (theo thang ñiểm OMS). Tổng kê ñánh giá sinh học gồm huyết ñồ, chức năng thận và gan. Chúng tôi cũng ghi nhận phương pháp và ngày chẩn ñoán, phân loại giai ñoạn ung thư, phác ñồ ñiều trị, số ñợt hóa trị, ñộc tính và các ñiều trị hỗ trợ như truyền máu, dùng EPO, G-CSF sau hóa trị, ñáp ứng khách quan (ñáp ứng toàn phần và một phần), ngày và kiểu tiến triển bệnh, ngày và nguyên nhân tử vong hoặc ngày theo dõi sau cùng, thời gian kết thúc nghiên cứu là 31/12/2007. Phân loại giai ñoạn ung thư áp dụng theo phân loại của Hiệp hội nghiên cứu ung thư phổi quốc tế (IASLC) (12),(5). Phân loại GĐKT khi khối u chỉ ảnh hưởng 1 bên phổi và các hạch vùng (trung thất, rốn phổi cùng bên hay ñối bên và hạch thượng ñòn cùng bên hay ñối bên) với tràn dịch màng phổi cùng bên, tổn thương các dây thần kinh quặt ngược thanh quản cùng bên. Phân loại GĐLT trong các trường hợp khác còn lại (tình huống có di căn), trường hợp có tổn thương màng phổi do UTPTBN phải ñược xếp vào GĐLT. Trong nhóm AVI, chúng tôi dùng Adriamycine 50mg/m2 pha với 50ml Glucose 5% truyền tĩnh mạch trong 10 phút ngày 1; Ifosfamide 2000mg/m2 pha với 500ml Glucose 5% truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày 1 và ngày 2; Etoposide 120mg/m2 pha với 500ml NacL 0,9% truyền tĩnh mạch trong 2 giờ ngày 1, ngày 2 và ngày 3; 1 chu kỳ ñiều trị là 21 ngày. Điều trị chống nôn bằng Sétrons và Corticosteroides ñường tiêm trước hóa trị và ñường uống trong 5 ngày tiếp theo. Điều chỉnh liều lượng AVI theo bảng 1. Bảng 1: Điều chỉnh liều lượng AVI. Liều lượng Giảm 50% liều lượng Ngưng thuốc ADRIBLASTINER Adriamycine . Bilirubine: 30 - 50 µMol/L . SGPT > 100 UI/mL . BCĐNTT : 1 - 1,5 G/L . Tiểu cầu : 75 – 100 G/L . Bilirubine > 50 µMol/L . BCĐNTT < 1 G/L . Tiểu cầu < 75 G/L VEPESIDER Etoposide . Creatinine : 110 - 140 µMol/L . BCĐNTT : 1 - 1,5 G/L . Tiểu cầu : 75 – 100 G/L . Creatinine : > 140 µMol/L . BCĐNTT : < 1 G/L . Tiểu cầu : < 75 G/L HOLOXANR Ifosfamide . Creatinine : 110 – 140 µMol/L . Creatinine : > 140 µMol/L . BCĐNTT : < 1 G/L . Tiểu cầu : < 75 G/L Các yếu tố tăng trưởng ñược dùng nhằm mục ñích chữa trị khi có giảm bạch cầu ña nhân trung tính (BCĐNTT) kèm sốt và mục ñích dự phòng nếu bệnh nhân trước ñây có 1 ñợt giảm BCĐNTT ñộ 4 và cần tiếp tục hóa trị. Ở GĐKT, ñiều trị gồm 2 ñợt AVI, sau ñó 2 ñợt CBDCA-E kèm theo xạ trị (mục ñích chữa trị) ñồng thời. Ở GĐLT, ñiều trị gồm 2 ñợt AVI, sau ñó 2 ñợt AVI bổ sung nếu có ñáp ứng khách quan hoặc chuyển ñiều trị 2 ñợt CBDCA-E nếu bệnh ổn ñịnh hoặc bệnh tiến triển. Trường hợp tái phát sau ñiều trị, sẽ chuyển ñiều trị CBDCA-E bước 2. 79 Trong nhóm CBDCA-E : chúng tôi dùng Carboplatine (AUC 6 mg/ml/phút) pha với 500ml Glucose 5% truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày 1; Etoposide 120 mg/m2 pha với 250ml NaCl 0,9% truyền tĩnh mạch trong 1 giờ ngày 1, ngày 2 và ngày 3 ; mỗi ñợt ñiều trị là 21 ngày. Điều trị thuốc chống nôn tương tự như nhóm AVI. Điều chỉnh liều lượng CBDCA-E theo bảng 2. Bảng 2: Điều chỉnh liều lượng CBDCA-E. Liều lượng Giảm 50 % liều lượng Ngưng thuốc PARAPLATINER (Carboplatine) . BCĐNTT : 1 - 1,5 G/L . Tiểu cầu : 75 - 100 G/L . Creatinine : 120 - 140 µMol/L . BCĐNTT : 1 – 1,5 G/L . Tiểu cầu : < 75 G/L . Creatinine : > 140 µMol/L VEPESIDER (Etoposide) . BCĐNTT : 1 - 1,5 G/l . Tiểu cầu: 75 - 100 G/l . BCĐNTT < 1 G/l . Tiểu cầu < 75 G/l Đánh giá ñáp ứng ñiều trị theo các tiêu chí của Tổ chức Y tế Thế giới ((16)): ñáp ứng hoàn toàn khi biến mất tất cả tổn thương và các mẫu sinh thiết mới âm tính trong vòng ít nhất 4 tuần; ñáp ứng 1 phần khi có giảm ≥ 50% thể tích khối u theo 2 ñường kính lớn nhất trong ít nhất 4 tuần; Ổn ñịnh bệnh khi có giảm 25% thể tích khối u hoặc xuất hiện tổn thương mới. Có 1 ủy ban ña chuyên khoa ñánh giá ñáp ứng ñiều trị sau mỗi 2 ñợt hóa trị, gồm ít nhất 1 bác sĩ chuyên khoa phổi, 1 bác sĩ chuyên khoa hình ảnh và 1 bác sĩ chuyên khoa ung thư–xạ trị. Khi có ñáp ứng (một phần và hoàn toàn), sẽ ñiều trị 2 ñợt hóa trị bổ sung; Khi ổn ñịnh bệnh hoặc tiến triển bệnh sẽ chuyển hóa trị bước 2. Đánh giá ñộc tính dựa trên thang ñiểm ñánh giá ñộc tính NCI-CTC (phiên bản 2.0). TGTT sẽ ñược ño ñạt như sau: ñối với hóa trị bước 1 (AVI hoặc CBDCA-E), là thời gian từ lúc chẩn ñoán ñến thời ñiểm có bằng chứng tiến triển. Đối với hóa trị bước 2 (CBDCA-E), là thời gian bắt ñầu hóa trị bước 2 ñến thời ñiểm có bằng chứng tiến triển. TGSS ñược ño ñạt như sau: ñối với hóa trị bước 1, là thời gian từ lúc chẩn ñoán ñến thời ñiểm tử vong hoặc ñến ngày theo dõi cuối cùng nếu bệnh nhân mất theo dõi; ñối với hóa trị bước 2, là thời gian bắt ñầu hóa trị bước 2 ñến thời ñiểm tử vong hoặc ñến ngày theo dõi cuối cùng nếu bệnh nhân mất theo dõi. Chúng tôi phân tích thống kê các dữ liệu bằng phần mềm SPSS 11.5 for Windows. Ngưỡng có ý nghĩa thống kê xem xét khi p < 0.05. KẾT QUẢ Có 83 bệnh nhân UTPTBN ñược ñưa vào trong nghiên cứu, 34 bệnh nhân (34%) dùng AVI bước 1 và 49 bệnh nhân (59%) dùng CBDCA-E bước 1 do có chống chỉ ñịnh dùng AVI; 14 bệnh nhân (6,9%) bị tái phát sau khi dùng AVI bước 1 chuyển dùng CBDCA-E bước 2. Tính ñến ngày 31/12/2007, kết quả có 51 bệnh nhân (61,4%) tử vong, 23 bệnh nhân (27,7%) mất theo dõi và 9 bệnh nhân (10,8%) còn sống. Đặc tính dân số của các bệnh nhân ñược mô tả ở bảng 3. Tuổi trung bình của bệnh nhân nhóm AVI (62,1 ± 10,4) trẻ hơn bệnh nhân nhóm CBDCA-E (64,7 ± 11,4) (KYN), nhóm AVI có chỉ số tổng trạng 0/4 (61,8%) nhiều hơn có ý nghĩa so với nhóm CBDCA-E (34,7%) với p = 0,015; Có 79,5% bệnh nhân ở GĐLT, trong ñó 33,7% bệnh nhân có 1 vị trí di căn duy nhất; Có 39,8% bệnh nhân có thời gian ñược hóa trị ≤ 10 ngày, 31,3% từ 11-20 ngày và 28,9% > 20 ngày sau khi ñược chẩn ñoán. Bảng 3: Đặc tính dân số của các bệnh nhân. Dân số chung Nhóm AVI Nhóm CBDCA-E P N % n % n % Bệnh nhân 83 34 49 Nữ 15 18,1 7 20,6 8 16,1 Giới tính Nam 68 81,9 27 79,4 41 83,7 KYN Tuổi TB ± ñộ lệch chuẩn 63,2 ± 11,1 62,1 ± 10,4 64,7 ± 11,4 KYN 80 0 38 45,8 21 61,8 17 34,7 0,015 1 27 32,5 10 29,4 17 34,7 2 12 14,5 2 5,9 10 20,4 Chỉ số tổng trạng (theo OMS) >2 6 7,2 1 2,9 5 10,2 KYN Không 23 27,7 16 47,1 7 14,3 Có bệnh kèm Có 60 72,3 18 52,9 42 85,7 0.001 ≤ 5% 12 14,5 5 14,7 7 14,3 Giảm cân > 5% 55 66,3 19 55,9 36 73,5 KYN Khu trú 17 20,5 10 29,4 7 14,3 Giai ñoạn ung thư Lan tràn 66 79,5 24 70,6 42 85,7 KYN 1 vị trí 28 33,7 10 29,4 18 36,7 2 vị trí 21 25,3 9 26,5 12 24,5 > 2 vị trí 18 21,7 6 17,6 12 24,5 KYN Phổi 13 15,7 6 17,6 7 14,3 Gan 30 36,1 11 32,4 19 38,8 Thượng thận 22 26,5 8 23,5 14 28,6 KYN Os 26 31,3 5 14,7 21 42,9 0,007 Vị trí di căn Não 23 27,7 8 23,5 15 30,6 KYN Nội soi PQ ống mềm 61 73,5 27 79,4 34 69,4 Chọc dưới CT 6 7,2 0 0 6 12,2 Nội soi trung thất 8 9,6 5 14,7 3 6,1 Cách thức chẩn ñoán Khác 8 9,6 2 5,9 6 12,2 KYN Trung bình 18,3 17 19,2 KYN ≤ 10 33 39,8 17 50 16 32,7 11-20 26 31,3 10 29,4 16 32,7 Thời gian từ chẩn ñoán ñến ñiều trị (ngày) >20 24 28,9 7 20,6 17 34,7 KYN TLĐƯ các bệnh nhân ñược minh họa trong bảng 4. Ở nhóm AVI bước 1, TLĐƯ một phần là 47,1%, có 40% ở GĐKT và 50% ở GĐLT, KYN. Ở nhóm CBDCA-E bước 1, TLĐƯ là 26,5% (hoàn toàn 2% và một phần 24,5%), có 57,1% ở GĐKT và 21,4% ở GĐLT, KYN. Sau 4 ñợt ñiều trị cho thấy, TLĐƯ ở nhóm AVI (47,1%) cao hơn ở nhóm CBDCA-E (26,5%), KYN. Phân tích 14 bệnh nhân nhóm AVI bị tái phát chuyển sang dùng CBDCA-E bước 2 cho thấy, khác biệt về các TLĐƯ không có ý nghĩa thống kê. Phân tích theo nhạy cảm với AVI ban ñầu cho thấy, có 3/5 (60%) ở GĐKT và 1/9 (11%) ở GĐLT, sau ñó chuyển dùng CBDCA-E bước 2 cũng có ñáp ứng một phần (KYN). Bảng 4: Tỷ lệ ñáp ứng của nhóm AVI, CBDCA-E bước 1 và CBDCA-E bước 2. Nhóm AVI bước 1 (N/%) Nhóm CBDCA-E bước 1 (N/%) Nhóm CBDCA-E bước 2 (N/%) Chung (N=34) KT (N=10) LT (N=24) Chung (N=49) KT (N=7) LT (N=42) Chung (N=14) KT (N=5) LT (N=9) Đáp ứng hoàn toàn 0/0 0/0 0/0 ½ 1/14.3 0/0 0/0 0/0 0/0 Đáp ứng 1 phần 16/47.1 4/40 12/50 12/24.5 3/42.9 9/21.4 4/28.6 3/60 1/11 Ổn ñịnh Bệnh 9/26.5 4/40 5/20.8 11/22.4 1/14.3 10/23.8 7/50 2/40 5/55.6 Tiến triển 9/26.5 2/20 7/29.2 25/51 2/28.6 23/54.8 3/21.4 0/0 3/33.3 81 bệnh P KYN 0.043 KYN Tần suất bị ñộc tính ñộ 3 và 4 sau hóa trị ñược minh họa trong bảng 5: ñối với hóa trị bước 1, số lần xảy ra ñộc tính huyết học và không huyết học ñộ ¾ trong nhóm CBDCA-E nhiều hơn so với nhóm AVI; Đối với hóa trị bước 2, số lần xảy ra ñộc tính huyết học ñộ ¾ cao hơn chỉ ở nhóm AVI bước 1 chuyển sang so với nhóm dùng CBDCA-E bước 1 từ ñầu. Bảng 5: Độc tính ñộ 3 và 4 sau các ñợt hóa trị. Nhóm AVI, bước 1 Nhóm CBDCA-E, bước 1 CBDCA-E bước 2 Độ 3 Độ 4 Độ 3 Độ 4 Độ 3 Độ 4 12 Đ ợ t N % N % N % N % n % N % 1 1/34 2.9 0 0 2/49 4.1 0 0 2/14 14.3 0 0 2 1/29 3.4 0 0 4/39 10.3 0 0 1/14 7.1 0 0 3 0 0 0 0 2/19 10.5 0 0 0 0 0 0 Th iế u m áu 4 0 0 0 0 2/18 11.1 0 0 2/6 33.3 0 0 1 0 0 6/34 17.6 5/49 10.2 4/49 8.2 1/14 7.1 1/14 7.1 2 1/29 3.4 0 0 2/39 5.1 3/39 7.7 1/14 7.1 0 0 3 3/17 17.6 2/17 11.8 3/19 15.8 0 0 1/7 14.3 0 0 G iả m BC Đ N TT 4 0 0 1/15 6.7 4/18 22.2 0 0 0 0 0 0 1 2/34 5.9 0 0 2/49 4.1 1/49 2 0 0 1/14 7.1 2 1/29 3.4 0 0 1/39 2.6 1/39 2.6 0 0 2/14 14.3 3 0 0 0 0 1/19 5.3 0 0 0 0 0 0 G iả m tiể u cầ u 4 0 0 0 0 1/18 5.6 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 1/39 2.6 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 T iê u hó a 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 5/34 14.7 0 0 6/49 12.2 0 0 1/14 7.1 0 0 2 0 0 0 0 3/39 7.7 0 0 1/14 7.1 0 0 3 0 0 0 0 2/19 10.5 0 0 0 0 0 0 N hi ễm tr ùn g 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1/6 16.7 Tần suất truyền máu và dùng các yếu tố tăng trưởng sau hóa trị ñược minh họa trong bảng 6; tỷ lệ bệnh nhân dùng các ñiều trị chăm sóc này trong nhóm CBDCA-E cao hơn so với nhóm AVI, ñặc biệt là ñể từ ñợt hóa trị thứ 2. Bảng 6: Truyền máu, dùng EPO và G-CSF sau các ñợt hóa trị. Sau ñợt 1 Sau ñợt 2 Sau ñợt 3 Sau ñợt 4 N % n % n % N % Truyền máu 3/34 8.8 3/29 10.3 1/17 5.9 0 0 Dùng EPO 1/34 2.9 1/29 3.4 0 0 0 0 A V I bư ớc 1 Dùng G-CSF 0 0 3/29 10.3 1/17 5.9 1/15 6.7 Truyền máu 2/49 4.1 8/39 20.5 3/19 15.8 2/18 11.1 Dùng EPO 0 0 1/39 2.6 1/19 5.3 0 0 C B D C A - E , bư ớ c 1 Dùng G-CSF 2/49 4.1 4/39 10.3 1/19 5.3 0 0 Truyền máu 1/14 7.1 3/14 21.4 0 0 0 0 Dùng EPO 0 0 0 0 0 0 0 0 C BD C A - E bư ớc 2 Dùng G-CSF 3/14 21.4 3/14 21.4 0 0 0 0 82 Đến ngày 31/12/2007, có 51 bệnh nhân (61.4%) trong nghiên cứu ñã tử vong, 23 bệnh nhân (27.7%) mất theo dõi và 9 bệnh nhân (10.8%) còn sống. TGTTTB chung ở GĐKT (5.0 tháng) dài hơn so với GĐLT (4.4 tháng), KYN. Phân tích riêng nhóm AVI, TGTTTB ở GĐKT (3.5 tháng) lại ngắn hơn GĐLT (5.1 tháng), KYN; ở nhóm CBDCA-E bước 1, TGTTTB ở GĐKT (7.2 tháng) dài hơn GĐLT (3.9 tháng), KYN; và trong nhóm CBDCA-E bước 2, TGTTTB ở GĐKT (5.3 tháng) cũng dài hơn GĐLT (4 tháng), KYN. TGSSTB chung ở GĐKT (10 tháng) dài hơn GĐLT (8.5 tháng), KYN. Không có khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm hóa trị bước 1 về TGSS ñến 1 và 2 năm (bảng 7), nhưng có vẻ TGSS dài hơn ở nhóm AVI so với nhóm CBDCA-E bước 1. Bảng 7: Phân tích thời gian sống sót (TGSS). Dân số chung N = 83 Nhóm AVI, N = 34, bước 1 Nhóm BDCA-E, n = 49, bước 1 Nhóm BDCA-E, n = 14, bước 2 Khu trú Lan tràn Khu trú Lan tràn Khu trú Lan tràn Khu trú Lan tràn TGTTTB (tháng) 5 4.4 3.5 5.1 7.2 3.9 5.3 4 TGSSTB (tháng) 10 8.5 10.7 12.8 8.9 6.1 12.4 15.2 TLSS ñến 1 năm (%) 29.4 27.3 30 50 28.6 14.3 40 88.9 TLSS ñến 2 năm (%) 5.9 4.5 10 8.3 0 2.4 0 0 TLSS ñến 3 năm (%) 0 0 0 0 0 0 0 0 BÀN LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: chọn lựa chỉ dùng AVI cho các bệnh nhân có chỉ số tổng trạng tốt hơn (chỉ số 0/4, 61,8%), thường ít có bệnh ñi kèm và có thời gian ñược hóa trị ngắn hơn (50% có thời gian ñược hóa trị dưới 10 ngày sau khi chẩn ñoán); TLĐƯ ở nhóm AVI (47,1%) cao hơn so với nhóm CBDCA-E bước 1 (26,5%), KYN; TLĐƯ này là tương ñối tốt khi so sánh với các nghiên cứu khác (10-13). TLĐƯ là 60% ở nhóm CBDCA-E bước 2 ở GĐKT; Tần suất nhóm CBDCA-E bị ñộc tính huyết học và không huyết học nhiều hơn và dùng thường hơn ñiều trị hỗ trợ. Hạn chế của nghiên cứu này là: số bệnh nhân hoàn tất quá trình ñiều trị thấp (hóa trị AVI bước 1 sau ñó chuyển hóa trị CBDCA-E bước 2); Đặc ñiểm của kiểu phân tích hồi cứu từ những thu thập dữ liệu theo kiểu tiền cứu; Không thể tiến hành thu thập hệ thống và mã hóa một vài ñộc tính ví dụ như rụng lông tóc; Không có phân ngẫu nhiên 2 nhóm bệnh nhân và có ñến 23 bệnh nhân mất theo dõi, làm hạn chế diễn giải các kết quả, ñặc biệt diễn giải về TGSS. Trong 14 bệnh nhân dùng CBDCA-E bước 2 sau thất bại AVI, TLĐƯ là 60% ở GĐKT và 11% ở GĐLT (bảng 4). TGTTTB là 5,3 tháng ở GĐKT và 4 tháng ở GĐLT, và ñộc tính ñộ ¾ ở mức chấp nhận ñược (giảm BCĐNTT 7,1-14,3%, thiếu máu 14,3-33,3%, giảm tiểu cầu 7,1-14,3%, nhiễm trùng 7,1-16,7%), tần suất truyền máu là 7,1-21,4%, dùng yếu tố tăng trưởng 21,4%. Một nghiên cứu trên 78 bệnh nhân UTPTBN (24 ở GĐKT, 54 ở GĐLT) bị tái phát sau CAV, bằng VP16-Cisplatine cho thấy, TLĐƯ hoàn toàn là 8% và 1 phần là 47%. TGSSTB ở GĐKT sau ñáp ứng hoàn toàn là 45 tuần và ñáp ứng 1 phần là 34 tuần. Độc tính tiêu hóa mức trung bình, nhưng bất sản tủy, chủ yếu là giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu rất thường gặp. Do ñó phác ñồ VP16-Cisplatine có thể áp dụng cho bệnh nhân UTPTBN kháng trị với CAV (7). Hiện tại, Topotecan là thuốc hóa trị bước 2 duy nhất trong UTPTBN, ñược FDA công nhận cho thấy, TLĐƯ là 14-38%, TGSSTB là 25-30 tuần ở bệnh nhân nhạy cảm; TLĐƯ là 2-11% và TGSSTB là 16,3-20,4 tuần ở các bệnh nhân kháng trị (4). Các nghiên cứu về Topetecan cho thấy ít có hiệu quả hơn ở bệnh nhân UTPTBN tái phát, nhưng cho phép kiểm soát triệu chứng tốt hơn so với CAV. 83 Phối hợp Cisplatine-Topotecan cho thấy có lợi ích trong nghiên cứu 110 bệnh nhân UTPTBN ở GĐLT, với TLĐƯ là 29,4% ở nhóm S (tiến triển hơn 3 tháng sau hóa trị bước 1) và 23,8% ở nhóm R (tái phát dưới 3 tháng sau hóa trị bước 1). TGSSTB là 6,4 tháng ở nhóm S và 6,1 tháng ở nhóm R, ức chế tủy xương hồi phục là tác dụng phụ chủ yếu (1). Tóm lại, UTPTBN ñược xem là bệnh lý toàn thân cần phải tiến hành hóa trị, ñó là 1 trong phương cách chính trong chiến lược ñiều trị. Từ năm 1990, phối hợp Cisplatine-Etoposide (PE) ñược xem như là hóa trị chuẩn của UTPTBN. Các thuốc mới như Topotecan, Irinotecan, Paclitaxel, Docetaxel, Vinorelbine và Gemcitabine cũng ñã ñược ñánh giá trong thực hành ñiều trị UTPTBN cho thấy ít nhiều có hoạt tính và có thể ñược thêm vào trong các phác ñồ ña hóa chất. Tuy nhiên, TLĐƯ khi dùng các thuốc trước ñây cũng tăng lên và có lợi ích về TGSS, dung nạp thuốc tốt và khía cạnh giá – hiệu quả chấp nhận ñược (3). KẾT LUẬN Phối hợp Adriamycine-Etoposide-Ifosfamide với liều lượng qui ước và mỗi ñợt 21 ngày, cho thấy có tỷ lệ ñáp ứng khách quan tốt, TGSS gần bằng hoặc tốt hơn phối hợp Carboplatine-Etoposide và có mức ñộ dung nạp chấp nhận ñược. Phối hợp AVI bước 1 có thể thực hiện trong ñiều trị UTPTBN. Trong trường hợp tái phát, phối hợp Carboplatine-Etoposide bước 2 cũng có hiệu quả và dung nạp tốt. Tuy nhiên số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi còn ít. Cần thiết phải thực hiện thêm các nghiên cứu ngẫu nhiên theo kiểu tiền cứu. TÀI LIỆU THAM KHẢO (1) Ardizzoni A., Manegold C., Debruyne C. et al. European Organnization for research and treatment of cancer (EORTC) 08957 phase II study of topotecan in combination with cisplatin as second-line treatment of refractory and sensitive small-cell lung cancer. Clin Cancer Research 2003; 9: 143-50. (2) Bercelli P. Poumon : volution de l’incidence et de la mortalit par cancer en France de 1978 2000. Data on file : (3) Bennouna J., Douillard J.Y. Les nouvelles molcules dans les cancers pulmonaires petites cellules. Highlights en cancrologie bronchique. John-Libbey Eurotext Paris 2001; 231-2. (4) Caio M., Rocha L., Chiappori A. Treatment of relapsed small cell lung cancer – a focus on the evolving role of topotecan. Lung cancer 2003; 40: 229-36. (5) InfoCancer. Cancer du poumon : les formes de la maladie. Mis jour du 18 Octobre 2007. (6) Lemari E. Cancers bronchiques petites cellules, schmas rfrentiels de chimiothrapie. In : Michel F.B., Pujol J.L. L’essentiel de l’oncologie thoracique. Sauramps Mdiale 1997; 247-259. (7) Evans W.K., Osoba D., Feld R. et al. Etoposide (VP-16) and cisplatin : an effective treatment for relapse in small-cell lung cancer. J Clin Oncol 1985; 3: 65-71. (8) Gervais R., Le Guen Y., Le Caer H., et al. Etude de phase 2, randomise, valuant une poly chimiothrapie orale (CCNU, Cyclophosphamide, etoposide) et une poly chimiothrapie intra veineuse dans les cancers bronchiques petites cellules en secondes ligne en rechute (essai GFPC0501), Protocole en cours. Revue Mal Respir 2007. (9) Giaccone G., Donadio M., Bonardi G. et al. Teniposide in the treatment of small-cell lung cancer: the influence of prior chemotherapy. J Clin Oncol 1988; 6: 1264-70. (10) Hermes A., Bergman B., Bremnes R. et al. A randomized phase III trial of irinotecan plus carboplatin versus etoposide plus carboplatin in patients with small-cell lung cancer, extensive disease (SCLC-ED) : IRIS-Study. 2007 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 2007; 25(18S): 7523. (11) Huisman C., Postmus P.E., Giaccone G., et al. Second-line chemotherapy and its evaluation in small cell lung cancer. Cancer Treat Rev 1999; 25: 199-206. (12) Mennecier B., Dancin E. Traitement du cancer bronchique petites cellules (CBPC). Rev Mal Respir 2004; 21: 171-4. (13) Noda K., Nishiwaki Y., Kawahara M,. et al. Irinotecan plus Cisplatin Compared with Etoposide plus Cisplatin for Extensive Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2002; 346: 85-91. (14) Parkin D.M. Global cancer statistic in the year 2000. Lancet Oncol 2001; 2: 533-43. (15) Postmus P.E., Smit E.F. Treatment of relapsed small-cell lung cancer. Semin Oncol 2001; 28: 48-52. (16) Pujol J.L., Parrat E., Ray P. et al. (17) Tatlisoz H., Erkan L., Findik S. et al. Clinical features and outcomes of small-cell lung cancer cases from northern Turkey. Turkish Respir J 2000; 2: 25-9. (18) Taytard A., Pujol J.L. Cancer bronchique petites cellules : Chimiothrapie – protocoles. Revis le 29/01/2003. Data on file: