Phân tích di căn xa sau điều trị bệnh Sacôm xương bằng phẫu thuật kết hợp hóa chất với một số yếu tố

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 578 PHÂN TÍCH DI CĂN XA SAU ĐIỀU TRỊ BỆNH SACÔM XƯƠNG BẰNG PHẪU THUẬT KẾT HỢP HÓA CHẤT VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ Trần Văn Công* TÓM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Nhận xét di căn sau ñiều trị phẫu thuật, hóa chất bệnh sacôm xương tại chi, phân tích một số yếu tố liên quan tới di căn. Bệnh nhân và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu 28 bệnh nhân có di căn trong số 95 bệnh nhân sacôm xương giai ñoạn II sau ñiều trị bằng phẫu thuật, hóa chất phác ñồ Doxorubicin, Cisplatin tại Bệnh viện K từ 6/2000 ñến 9/2007. Các chỉ tiêu nghiên cứu: Vị trí u, kích thước u, liều hóa chất, lượng phosphatase kiềm trước ñiều trị, bộc lộ Her- 2/neu, thời ñiểm xuất hiện di căn, tử vong. Phân tích và xử lý số liệu: Sử dụng phần mềm SPSS 13.0 for Windows. Tính tỷ lệ di căn xa, phân tích liên quan di căn xa với một số yếu tố bằng T-test. Kết quả nghiên cứu: Sau ñiều trị phẫu thuật và hóa chất cho 95 bệnh nhân sacôm xương giai ñoạn II, tỷ lệ di căn là 29,5%, vị trí di căn phổi chiếm 28,4%, di căn não là 1,1%. Mức ñộ di căn liên quan có ý nghĩa thống kê với vị trí u xương ñùi, mác, với lượng phosphatase kiềm tăng cao gấp hai lần bình thường, với bộc lộ Her-2/neu dương tính, với liều hóa chất ≤ 85%, với p < 0,05. Thời gian xuất hiện di căn sau ñiều trị càng sớm tiên lượng càng xấu. Kết luận: Tỷ lệ sacôm xương di căn sau ñiều trị cao, là yếu tố tiên lượng xấu. Từ khóa: Di căn, sacôm xương, yếu tố tiên lượng. ABSTRACT METASTATIC ANALYSIS AFTER TREATMENT OF OSTEOSARCOMA BY SURGERY AND CHEMOTHERAPY COMBINATION WITH SOME FACTORS Tran Van Cong * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 578 - 582 Purpose: Assess metastasis after treatment of surgery and chemotherapy combination with osteosarcoma, analysis some metastasis-related foctors. Patiens and methods: A restrospective describle study on 28 eligible patients with metastatic osteosarcoma out of 95 patients in stade II osteosarcoma are treated by surgery combinated with chemotherapy regimen consisting of Doxorubicin and Cisplatin in K hospital from 6/2000 to 9/2007. There are study norms: tumor position, tumor size, chemotherapy dose, serum alkalization phosphatase concentration, Her-2/neu expression, time of metastasis after treatment, death. Analysed and data processing: Used SPSS 13.0 software for windows. Calculated the metastatic proportion, analyses the relation between metastasis and some factors with T-test. Results: After treatment by surgery combinated with chemotherapy for 95 patients in stade II osteosarcoma, the metastatic rate is 29.5%, Lung metastasis is 28.4% and Brain metastasis is 1.1%. The metastatic degree has statistic meaning with the position of femur, fubila; serum alkalization phosphatase concentration are twice higher than normal befor-surgery; Her-2/neu expression; chemotherapy dose is ≤ 85% (p < 0.05). The shorter metastatic time after treatment is, the poorer prognostic is. Conclusion: The metastatic osteosarcoma rate is high degree after treatment, is poor prognosis factor. Key words: Metastasis, osteosarcoma, prognosis factor. ĐẶT VẤN ĐỀ Bệnh sacôm xương là ung thư mô liên kết tạo ra chất dạng xương có nguồn gốc từ tế bào gốc tạo xương. Bệnh chiếm khoảng 54,8% ñến 60% trong tổng số các ung thư xương nguyên phát. Sacôm xương chiếm 2,6% trong tổng số các ung thư trẻ em. Bệnh sử tự nhiên của sacôm xương là sự to lên nhanh của u nguyên phát với di căn vi thể sớm (khoảng 20% các trường hợp) ngay vào thời ñiểm chẩn ñoán, phần lớn là di căn phổi. Chẩn ñoán dựa lâm sàng, x quang và mô bệnh học quyết ñịnh chẩn ñoán. Di căn là một yếu tố tiên lượng xấu ñã ñược thể hiện qua kết quả Harris và CS (1998) ñiều trị sacôm tạo xương di căn bằng phác ñồ Doxorubicin, Cisplatin, Methotrexate liều cao, Ifosfamide. Phẫu thuật cắt u và tổn thương di căn còn sót. Kết quả sống thêm toàn bộ 5 năm là 53,3%, sống thêm không bệnh 5 năm là 46,7% Phác ñồ Doxorubicin, Cisplatin ñiều trị hỗ trợ sau phẫu thuật mang lại cho bệnh nhân sacôm xương thời gian sống thêm 5 năm toàn bộ là 62,6%, không bệnh là 58,1%, như vậy vấn ñề di căn sau ñiều trị ñã ảnh hưởng không nhỏ tới kết quả sống thêm của những bệnh nhân sacôm xương ñược ñiều trị phẫu thuật, hóa chất. những yếu tố nào ñã ảnh hưởng tới sự di căn sau ñiều trị này. Xuất phát từ những tồn tại trên, chúng tôi ñã tiến hành ñề tài với mục tiêu nghiên cứu: Nhận xét di căn sau ñiều trị phẫu thuật, hóa chất * Bệnh viện K Địa chỉ liên lạc: TS. Trần Văn Công. Email: tranvancong.bvk@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 579 bệnh sacôm xương tại chi và phân tích những yếu tố liên quan tới di căn. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Những bệnh nhân sacôm xương thể thông thường giai ñoạn II, có di căn sau khi ñã ñược ñiều trị bằng phẫu thuật và hóa chất hậu phẫu tại Bệnh viện K trong khoảng thời gian từ 6/2000 ñến 9/2007. Tiêu chuẩn lựa chọn: - Có ñầy ñủ hồ sơ bệnh án. - Được phẫu thuật cắt cụt chi, tháo khớp hoặc bảo tồn - Điều trị ñủ 6 ñợt phác ñồ Doxorubicin, Cisplatin. - Khám lại hoặc có thông tin thường xuyên. - Có bằng chứng di căn trên X quang, CT scan hoặc siêu âm. Tiêu chuẩn loại trừ: - Các trường hợp có di căn từ trước ñiều trị. - Không ñủ thông tin, không ñủ bằng chứng di căn. - Không ñiều trị ñầy ñủ theo liệu trình. Phương pháp nghiên cứu Mô tả hồi cứu. Các chỉ tiêu nghiên cứu gồm có: + Vị trí u: xương ñùi, xương chày, xương mác, xương cánh tay. + Kích thước u. + Liều hóa chất: ≤ 85%, > 85% ñến < 100%, 100%. + Lượng phosphatase kiềm trước ñiều trị ở các mức ñịnh lượng bằng máy Hitachi, kit của hang Greiner, phosphatase kiềm có giá trị bình thường từ 190 U/l-279U/l ở nhiệt ñộ 37ñộ C. Phân ñịnh các mức ñộ: < 279 U/l , 279- 558 U/l , > 558 U/l. + Xét nghiệm Her-2/neu dương tính, âm tính qua nhuộm hóa mô miễn dịch xác ñịnh her-2/neu. + Xác ñịnh mốc thời gian: Thời ñiểm bệnh nhân ñược ñiều trị ñến khi xuất hiện di căn, tử vong. Phân tích và sử lý kết quả Sử dụng phần mềm SPSS 13.0 for Windows nhập số liệu và phân tích. Tính tỷ lệ di căn xa: Dùng phương pháp ước lượng di căn xa theo sự kiện của Kaplan-Meier, phân tích liên quan di căn xa với một số yếu tố bằng T-test. Phân tích ñơn yếu tố dùng kiểm ñịnh Logrank tính giá trị p và phân tích từng yếu tố ảnh hưởng tới di căn. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Tình trạng di căn Di căn sau ñiều trị và sống thêm sau di căn, tỷ lệ di căn sau ñiều trị là 29,5% có 28 bệnh nhân xuất hiện di căn sau ñiều trị trong số 95 bệnh nhân ñược ñiều trị. Trong ñó di căn phổi có 27 trường hợp chiếm 28,4%, di căn não có 1 trường hợp chiếm 1,1%. Thời gian xuất hiện di căn sau ñiều trị dưới 12 tháng có 15 trường hợp chiếm 15,8%, sau 12 tháng có 13 trường hợp chiếm 13,6%, trong ñó có trường hợp di căn não xuất hiện muộn sau 24 tháng. Xác ñịnh mức ñộ bộc lộ Her-2/neu kết quả dương tính 12 trường hợp trong số 47 trường hợp ñược làm xét nghiệm. Bảng 1. Liên quan bộc lộ Her-2/neu với di căn Di căn (n=12) Không di căn (n=35) Her-2/neu dương tính Her-2/neu âm tính 6/12( 50%) 5/35(14.2%) 6/12(50%) 30/35(85,7%) Tổng số 11/47(23.4%) 36/47(76,6%) P= 0,018. Nhận xét kết quả bảng 1: Có 12 trường hợp trong số 47 trường hợp có xét nghiệm Her-2/neu cho thấy tỷ lệ xuất hiện di căn là 50% các trường hợp có her-2/neu dương tính. Trong khi ở nhóm her-2/neu âm tính chỉ có 14,2%. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. Bảng 2. Liên quan vị trí u và di căn Di căn (n=28) Không di căn (n=67) Vị trí u xương ñùi Vị trí u xương chày Vị trí u xương mác Vị trí u xương cánh tay 16/46 ( 34,8%) 6/30 (20%) 3/6 (50%) 3/13 (23,%) 30/46 (65,2%) 24/30 (80 %) 3/6 (50%) 10/13 (77%) Tổng số 28/95 (23.4%) 67/95 (76,6%) Kết quả bảng 2: Vị trí u tại xương chày, xương cánh tay có tỷ lệ di căn thấp hơn so với xương ñùi và xương mác. Bảng 3. Phân tích lượng phosphatase kiềm trước phẫu thuật và di căn Mức phosphatase kiềm Di căn (n=15) Không di căn (n=45) < 279 U/l 279-558 U/l > 558 U/l 2/22 ( 9,0%) 4/23 (17,4%) 9/15 (60,0%) 20/22 (91,0%) 19/23 (82,6%) 6/15 (40,0%) Tổng số 15/60 (25.0%) 45/60 (75,0%) Nhận xét kết quả bảng 3: Trong tổng số 60 bệnh nhân ñược ñịnh lượng phosphatase kiềm trước ñiều trị phẫu thuật, tỷ lệ di căn ở nhóm có lượng phosphatase Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 580 kiềm tăng cao gấp 2 lần bình thường chiếm tới 60% các trường hợp, trong khi ñó ở nhóm có kết quả dưới giá trị bình thường tỷ lệ di căn sau ñiều trị chỉ có 9%. Phân tích di căn và một số yếu tố liên quan Bảng 4. Di căn và một số yếu tố liên quan Các yếu tố Di căn (n=28) Giá trị p Liều hóa chất (95) ≤ 85% : 6 di căn/11 > 85% - <100%: 19 di căn/71 100% : 3 di căn/13 (T- test ghÐp cÆp) P < 0,05 Kích thước u (n=95) ≤ 8 cm: 14 di căn /57 > 8 cm: 14 di căn/38 test Spearman P > 0,05 Phosphatase kiềm trước PT (n= 60) T- test P < 0,05 Vị trí u T- test P < 0,05 Her-2/neu dương tính T-test P < 0,05 Nhận xét bảng 4: Tình trạng di căn liên quan có ý nghĩa thống kê với vị trí u: Tỷ lệ di căn nhiều nhất là xương mác, sau ñó là xương ñùi, xương cánh tay tỷ lệ di căn thấp nhất (T-test, p < 0,05). Liên quan liều hóa chất ñiều trị tỷ lệ di căn ở nhóm bệnh nhân ñược dùng liều ≤ 85% cao hơn nhóm dùng liều > 85%, có ý nghĩa thống kê (T-test, p < 0,05). Lượng phosphatstase kiềm trước phẫu thuật tăng cao trên hai lần bình thường, tỷ lệ di căn sau ñiều trị là 60%, tăng cao liên quan có ý nghĩa thống kê (T- test, p 8 cm có tỷ lệ di căn khác nhau tuy nhiên không có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. Biểu lộ Her-2/neu dương tính có tỷ lệ di căn cao có ý nghĩa thống kê với T-test, p < 0,05. Phân tích thời ñiểm di căn sau ñiều trị với kết quả sống thêm 4236302418126 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 T û lÖ sè ng th ªm tÝ ch lò y% 0.087 0.347 0.556 0.556 0.208 0.417 2-censored 1-censored > 12 th¸ng < 12 th¸ng Di c¨n sau ®iÒu trÞ Biểu ñồ 1. Sống thêm toàn bộ và di căn sau ñiều trị (tháng), p < 0,01. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 581 BÀN LUẬN Di căn sau ñiều trị vẫn còn là yếu tố tiên lượng xấu ảnh hưởng ñến kết quả sống thêm, ở nhóm có xuất hiện di căn sau dưới 12 tháng chiếm tỷ lệ di căn là 15,8%, có kết quả sống thêm trung bình sau ñiều trị là 15 tháng, chỉ còn 20,8% sống thêm sau ñiều trị 24 tháng và không có trường hợp nào sống thêm ñược 36 tháng, trong khi ñó ở nhóm xuất hiện di căn sau 12 tháng sau khi ñiều trị còn tiếp tục sống thêm 36 tháng là 34,7% và 42 tháng là 8,7%, Logrank, p < 0,05. So sánh với các kết quả nghiên cứu chỉ ñiều trị phẫu thuật ñơn thuần cho tỷ lệ di căn cao, theo kết quả của tác giả Phan Văn Hạnh và cộng sự (1993) tỷ lệ di căn sau ñiều trị là 53,3%, trong năm ñầu chiếm tỷ lệ di căn là 47,7%. Kết quả của Võ Tiến Minh (2000) tỷ lệ di căn sau ñiều trị phẫu thuật ñơn thuần là 60,9%. Cao hơn rõ rệt so với kết quả nghiên cứu của tôi, di căn sau phẫu thuật và hóa chất còn là 29,5%. Đặc biệt thời ñiểm xuất hiện di căn sau ñiều trị của các tác giả trên ña số trong vòng 6 tháng. Trong nghiên cứu sau khi phẫu thuật, ñiều trị hóa chất phác ñồ Doxorubicin, Cisplatin 6 ñợt vẫn còn tỷ lệ di căn cao tới 29,5% có khả năng là có liên quan ñến sự kháng thuốc, nghiên cứu của tôi không có ñiều kiện ñể xác ñịnh gen kháng thuốc MDR1. Theo nghiên cứu của Baldini và cộng sự (1995), khi phân tích sự liên quan di căn sau ñiều trị, tác giả ñã chứng minh ñược mối liên quan giữa di căn và gen MDR1, yếu tố kháng thuốc của tế bào sacôm tạo xương biểu hiện bằng sự có mặt của p-glycoprotein, sự tăng cao của p-glycoprotein làm giảm tỷ lệ sống của bệnh nhân với sống thêm 5 năm còn 42%, trong khi ở nhóm không có biểu hiện p-glycoprotein có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 80%. Kempf-Bielack và cộng sự (2005) nghiên cứu những trường hợp có tái phát, di căn sau ñiều trị cho thấy vị trí di căn phổi chiếm 87%, di căn muộn sau ñiều trị (sau 18 tháng) có liên quan với một số yếu tố như tuổi trên 16, khối u ban ñầu kích thước nhỏ, phác ñồ hóa chất 4 thuốc. Tác giả còn cho thấy kết quả nếu di căn sau ñiều trị một vị trí phổi sống thêm 5 năm sau ñiều trị là hai là 34%, di căn hai phổi sống thêm 5 năm sau ñiều trị lần hai chỉ còn 14%. Bàn luận về mối liên quan giữa phosphatase kiềm và di căn: Bacci và cộng sự (1993) cho thấy ñịnh lượng phosphatase kiềm trước ñiều trị ở nhóm có di căn lượng phosphatase kiềm tăng cao chiếm 91,5%, trong khi ở nhóm không có di căn có lượng phosphatase kiềm tăng cao chỉ chiếm 61,3% (p <0,001). Nghiên cứu về mức ñộ bộc lộ Her-2/neu liên quan với di căn, kết quả của Zhou và cộng sự (2003), kết quả Her-2/neu dương tính trong 58% trong các bệnh phẩm sacôm xương di căn phổi. Trong nghiên cứu của tôi có 50% trường hợp Her-2/neu dương tính có di căn phổi. KẾT LUẬN Phân tích 28 trường hợp xuất hiện di căn sau ñiều trị phẫu thuật và hóa chất 95 bệnh nhân sacôm xương giai ñoạn II cho thấy: Tỷ lệ di căn là 29,5%, mức ñộ di căn có liên quan có ý nghĩa thống kê với các yếu tố: Vị trí u xương ñùi, mác, với lượng phosphatase kiềm tăng cao gấp hai lần bình thường, với bộc lộ Her-2/neu dương tính, với liều hóa chất ≤ 85%, với p < 0,05. Thời gian xuất hiện di căn sau ñiều trị càng sớm tiên lượng càng xấu.g TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bacci G., Picci P., Ferrari S., Orlandi M., Ruggieri P. et al (1993), “ Prognostic significance of serum alkalin phosphatase measurements in patiens with osteosarcoma treated with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy, Cancer, Feb 15,71(4), pp.1224-3 2. Baldini N., Scotlandi K., Barbanti-brudano G., Manara M.C., Maurici D., Bacci G. et al (1995), “Expression of P-glycoprotein in high-grade osteosarcoma in relation to clinical to clinical outcome. Cancer, vol 21, No 23, pp. 1380-1385. 3. Fagioli F., Biasin E., Mereuta O. M., Muraro M., Luksch R., Ferrari S. , Aglietta M and Madon E (2008) Poor prognosis osteosarcoma: new therapeutic approach, Bone Marrow Transplantation, 41, S131–S134; doi:10.1038/bmt.2008.71 4. Gorlick R., Huvos A.G., Heller G., Aledo A., Beardsley G.P., Healey J.H., Meyers P.A. (1999), “Expression of Her-2/erbB-2 correlates with survival in osteosacoma”, J Clini Oncol., sep 17(9), pp. 2781-2788. 5. Harris M.B., Gieser P., Goorin A.M., Ayala A., Shochat S.S., Ferguson W.S., Holbrook T., Link M.P. (1998), “Treatment of metastatic osteosarcoma at diagnosis: a pediatric oncology group study”, J Clini Oncol.,Vol 16 11), pp. 3641-3648. 6. Kager L., Zoubek A., Portschger U., Kastner U., Flege S., Bielack B.K. et all (2003), “Primary metastatic osteosarcoma: presentation and outcome of patients treated on neoadjuvant cooperative Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 582 osteosarcoma study group protocol”, Jounal of clinical oncology, Vol 21, Issue 10 (may), pp. 2011- 2018. 7. Kempf-Bielack B., Bielack S.S., Jurgens H., Branscheid D., Berdel W.E., Exner G.U. et al (2005), “Osteosarcoma relapse after combined modality therapy: An anlysis of unselect patients in the Cooperative Osteosarcoma Study Group (COSS)”, Journal of clinical oncology, Vol 23, number 3, Junuary 20, pp. 559-568. 8. Kilpatrick S.E., Geisinger K.R., Sing T.S., Sciarrotta J., Ward W.G., Gold S.H., Bos G.D. (2001), “Clinicalpathologic Analysis of Her-2/neu immunoexpression among various histologic subtype and grade of osteosarcoma”, Mod Pathol., 14(12), pp. 1277-1283. 9. Lê Chí Dũng (2003), Sacôm tạo xương, Bứou xương: Lâm sàng- hình ảnh y học, giải phẫu bệnh và ñiều trị, Nhà xuất bản y học, Hà Nội. 10. Nguyễn Bá Đức (2003), Ung thư xương, hóa chất ñiều trị bệnh ung thư. Nhà xuất bản y học, Hà Nội. 11. Nguyễn Đại Bình (2007), Ung thư xương, Chẩn ñoán và ñiều trị bệnh ung thư, Nhà xuất bản y học, Hà Nội. 12. Phan Hạnh và cộng sự (1993), “Di căn tái phát của ung thư thể tạo xương và việc ñiều trị’’ Y học Việt Nam. Tập 173. Chuyên ñề bệnh ung thư, tr 90-94. 13. Trần Văn Công (2009) Nghiên cứu ñiều trị sacôm tạo xương giai ñoạn II bằng phẫu thuật và hóa chất phác ñồ Doxorubicin, Cisplatin tại bệnh viện K, Luận án tiến sĩ y học. Trường ñại học Y Hà Nội, 139 trang. 14. Võ Tiến Minh (2000), Nhận xét về ñặc ñiểm lâm sàng, X quang, mô bệnh học và kết quả ñiều trị ung thư xương nguyên phát tại bệnh viện K, Luận án thạc sĩ y học, Trường ñại học y Hà Nội, Hà Nội. 15. Zhou H., Lor R.R., Arthur B.R., Coffin M.T., Cherul M., Robert E.G. (2003), “Her-2/neu expression in osteosarcoma increases risk of lung metastasis and can be associated with gene amplification”, Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 25(2), pp. 27-32.