Bài báo đã tổng quan những thông tin cập nhật
nhất về phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể, các
bước phát triển và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ,
đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp toàn phần các
hợp chất tự nhiên và tổng hợp dược phẩm. Các yếu
tố như cấu trúc của chất phản ứng, tác nhân, chất
xúc tác và cơ chế hình thành sản phẩm chọn lọc lập
thể đã được thảo luận. Để có được hiệu suất chuyển
hóa, đặc biệt là độ chọn lọc lập thể của phản ứng
cao, nhiều hướng nghiên cứu đã được phát triển,
trong số đó, đáng chú ý nhất là hướng sử dụng các
nhóm phụ trợ bất đối xứng (chiral auxilary) như
oxazoliđinon, sultam hoặc các tác nhân bất đối xứng
(chiral reagent) trên cơ sở phức chất kim loại (nhóm
A, B, chuyển tiếp, đất hiếm) mang phối tử hữu cơ
bất đối. Các hệ xúc tác phức chiral là một công cụ
thuận tiện và ưu việt hơn so với các nhóm phụ trợ
bất đối trong khi vẫn cho hiệu suất chuyển hóa và độ
chọn lọc đối quang cao của sản phẩm. Việc tổng
quan tài liệu cho thấy các phản ứng Aldol hóa bất
đối đã chứng tỏ được tầm quan trọng của chúng
trong việc tổng hợp nhiều hợp chất có cấu trúc phức
tạp với độ chọn lọc lập thể rất cao, từ các hợp chất
trong tự nhiên có hoạt sinh học đến các dược phẩm
chữa bệnh cho con người
16 trang |
Chia sẻ: honghp95 | Lượt xem: 759 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Phản ứng aldol chọn lọc lập thể - Phần 1: Các phát triển gần đây và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ - Ngô Thị Thuận, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Tạp chí Hóa học, 55(3): 265-280, 2017
DOI: 10.15625/0866-7144.2017-00457
265
Bài tổng quan:
Phản ứng aldol chọn lọc lập thể
Phần 1: Các phát triển gần đây và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ
Ngô Thị Thuận1*, Nguyễn Hiển2, Đặng Thanh Tuấn3
1Khoa Hóa học, Trường Đại học KHTN, Đại học Quốc gia Hà Nội, 19 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam
2Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, 136 Xuân Thuỷ, Cầu Giấy, Hà Nội, Việt Nam
3Nhóm Hóa Hữu cơ, Viện Khoa học Hóa học và Công nghệ,
8 Biomedical Grove, Neuros, #07-01, Singapore 138665
Đến Tòa soạn 04-3-2017; Chấp nhận đăng 26-6-2017
Abstract
The Aldol reaction is one of the most important C–C bond forming tools. Recent developments of chiral catalyst
systems allowed the Aldol reaction to be carried out under mild conditions, affording products in high yields as well as
high diastereo- and enantioselectivities with very good tolerance of functional groups. This review offers an overview
of some important concepts in the stereoselectivity of the Aldol reaction and then highlights the recent developments of
new chiral catalyst systems (focused on metal catalysts) which yielded the Aldol addition products in the excellent
control of diastero- and enantioselectivities. In addition, several practical applications of the Aldol reaction in the total
synthesis of complex molecules, such as bioactive natural products and pharmaceuticals, are demonstrated in this
review.
Keywords. Aldol reaction, Mukaiyama-Aldol reaction, asymmetric Aldol reaction, stereoselectivity,
enantioselectivity, enolate chemistry.
1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ PHẢN ỨNG ALDOL
HÓA
Phản ứng cộng nucleophil của enolat với hợp
chất cacbonyl là một trong những phản ứng tạo liên
kết C–C quan trọng nhất trong tổng hợp hữu cơ. Sơ
đồ tổng quát dưới đây cho thấy phản ứng giữa enolat
1 (tồn tại với cấu hình (E)- hoặc (Z)) với anđehit 2 sẽ
tạo ra sản phẩm Aldol 3 có bốn đồng phân quang
học (diastereomer) (hình 1).
Hình 1: Sơ đồ phản ứng Aldol hóa tổng quát
Một hợp chất tương đồng với enolat là dạng silyl ete
của nó. Năm 1973, Mukaiyama và cộng sự đã phát
hiện ra rằng titan tetraclorua (TiCl4) và hợp chất của
các kim loại chuyển tiếp khác có thể xúc tác cho các
silyl enol ete 4 tham gia phản ứng với các hợp chất
cacbonyl 5 tạo thành sản phẩm 6 giống như phản
ứng Aldol hóa (hình 2). Nếu không được xúc tác bởi
một axit Lewis, phản ứng này sẽ không xảy ra vì lực
nucleophil của các silyl enol ete không đủ mạnh để
tham gia phản ứng với các anđehit hoặc xeton [1].
Trong phản ứng, axit Lewis phối trí với nguyên tử
Hình 2: Mô hình trạng thái chuyển tiếp của
phản ứng Mukaiyama-Aldol
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
266
oxi của nhóm cacbonyl, làm tăng sự phân cực của
liên kết C=C, qua đó hoạt hóa nhóm cacbonyl, làm
tăng lực electrophil của nguyên tử cacbon-cacbonyl
và tạo điều kiện cho nucleophil (silyl enol ete 4) dễ
dàng phản ứng. Phản ứng của silyl enol ete với
anđehit xúc tác axit bởi một axit Lewis được gọi là
phản ứng Mukaiyama-Aldol.
Để giải thích các quan sát thực nghiệm về lập thể
của phản ứng, Mukaiyama đã đề xuất mô hình A cho
trạng thái chuyển tiếp của phản ứng, trong đó sự
tham gia tạo phối trí của TiCl4 và hợp phần
trimethylsilyl ete đã đặt các trung tâm phản ứng trên
silyl enol ete và hợp chất cacbonyl vào một lập thể
xác định (hình 2). Quá trình tách loại trimetylsilan
clorua tạo thành sản phẩm trung gian B có sự phối
trí của TiCl4 với các nguyên tử oxy trước khi bị thủy
phân tạo thành sản phẩm Aldol 6. Đáng chú ý là
Aldol 6 có hai trung tâm bất đối, cho nên về nguyên
tắc sẽ có bốn đồng phân lập thể tồn tại dưới dạng hai
cặp đồng phân quang học đối quang.
Mukaiyama đã chỉ ra rằng phản ứng của silyl enol
ete 8 với benzanđehit 9 sử dụng một axit Lewis làm
xúc tác ở các nhiệt độ khác nhau có thể tạo ra các sản
phẩm 10, 11 và 12. Từ các kết quả trong bảng 1 ta có
thể thấy TiCl4 là chất xúc tác tốt nhất cho phản ứng
này khi phản ứng được thực hiện ở -78 °C [2].
Bảng 1: Phản ứng Mukaiyama-Aldol có mặt các xúc tác axit Lewis khác nhau
Axit Lewis 10 (%) 11 (%) 12 (%)
TiCl4 (-78 °C) 92 0 0
TiCl4 (25 °C) 82 ~ 0 2
SnCl4 (-78 °C) 83 ~ 0 ~ 0
SnCl4 (25 °C) 33 ~ 0 28
BF3.Et2O (-78 °C) 80 12 0
AlCl3 (25 °C) 55 ~ 0 ~ 0
BCl3 (25 °C) 26 0 0
Phản ứng Mukaiyama-Aldol đã được sử dụng
thành công trong tổng hợp gingerol 16 [2, 3], thành
phần chính của tinh dầu gừng (hình 3). Khi xử lý
xeton 13 với LDA/TMS–Cl tạo ra silyl enol ete 14.
Phản ứng Mukaiyama-Aldol của 14 với n-hexanal
15 tạo ra gingerol với hiệu suất 92 %.
Hình 3: Phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa trong
tổng hợp gingerol
Các este cũng có thể được chuyển hóa thành
silyl enol ete và có thể tham gia phản ứng
Mukaiyama-Aldol hóa. Theo sơ đồ ở hình 4, xử lý
este 17 với LDA/TMSCl tạo ra silyl enol ete 18.
Phản ứng của 18 với xeton 19 có mặt xúc tác TiCl4
tạo thành sản phẩm β-hyđroxyeste 20 với hiệu suất
tới 94 %.
Hình 4: Silyl enol ete từ este
Đặc biệt, các anđehit và xeton còn có thể chuyển
hóa thành silyl enol ete trong điều kiện êm dịu hơn
(hình 5). Ở ví dụ thứ nhất, chỉ cần xử lý anđehit 21
với Et3N/TMSCl là có thể nhận được silyl enol ete
22. Phản ứng Mukaiyama của 22 với 23 cho sản
phẩm Aldol 24 với hiệu suất 86 %. Ở ví dụ thứ hai,
silyl enol ete khống chế nhiệt động 26 thu được khi
xử lý xeton 25 với Et3N/TMSCl,
còn silyl enol ete
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1.
267
khống chế động học 27 thu được nếu xử lý 25 với
LDA/TMSCl.
Hình 5: Silyl enol ete khống chế động học và
nhiệt động học
2. MỐI QUAN HỆ GIỮA CẤU TRÚC CỦA
ENOLAT VÀ HÓA LẬP THỂ CỦA PHẢN ỨNG
ALDOL HÓA
2.1. Mô hình trạng thái chuyển tiếp của
Zimmerman-Traxler
Khi thực hiện phản ứng Aldol hóa giữa enolat 28
với i-PrCHO, Dubois chỉ thu được sản phẩm duy
nhất là anti-30 với hiệu suất hơn 95 %, đặc biệt sản
phẩm syn-33 không thấy xuất hiện (hình 6) [4].
Ngược lại, Heathcock đã phát hiện thấy phản ứng
của (Z)-enolat 32 với benzanđehit ưu tiên tạo ra sản
phẩm syn-33 với tỉ lệ syn:anti = 98:2 [5]. Điểm đáng
lưu ý là mỗi sản phẩm anti-30 hoặc syn-33 là hỗn
hợp raxemic của hai đồng phân quang học đối quang
của nhau.
Như vậy, cấu hình của các enolat (E hoặc Z) và
hóa lập thể của sản phẩm cộng Aldol có một mối
quan hệ chặt chẽ. Hiển nhiên, khi xử lý
xiclopentanon 27 với bazơ chỉ tạo ra duy nhất (E)-
enolat 28, trong khi xử lý xeton 31 với LDA sẽ ưu
tiên cho sản phẩm là (Z)-enolat 32 do nhóm t-butyl
có kích thước lớn.
Hình 6: Chọn lọc lập thể trong phản ứng Aldol
Sự chọn lọc lập thể của sản phẩm Aldol đã được
giải thích tương đối đầy đủ trong mô hình trạng thái
chuyển tiếp Zimmerman-Traxler (hình 7) [6].
Hình 7: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler tổng quát cho (E) và (Z)-enolat
Theo mô hình Zimmerman-Traxler, các phản
ứng Aldol hóa sẽ đi qua một trạng thái chuyển tiếp
dạng vòng 6 cạnh ở dạng ghế. Trong mô hình này,
cation kim loại M (Li+, Na+, Mg2+,...) sẽ phối trí với
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
268
nguyên tử oxy của enolat và nguyên tử oxy của
nhóm cacbonyl. Qua đó, cation kim loại sẽ định
hướng sự tiếp cận của cacbon cacbonyl electrophil
với cacbon nucleophil của enolat. Hướng tiếp cận
của cacbon cacbonyl và cacbon enolat được sắp xếp
theo trạng thái chuyển tiếp dạng ghế. Sự chọn lọc
hóa học lập thể của sản phẩm Aldol phụ thuộc rất
nhiều vào cấu hình (E) hoặc (Z) của enolat. Khi (Z)-
enolat 34 tham gia phản ứng Aldol hóa với một
anđehit nào đó, hai trạng thái chuyển tiếp A và B có
thể tồn tại theo mô hình Zimmerman-Traxler. Dễ
thấy rằng trong mô hình này, hai nhóm thế R1 và R2
sẽ cùng ở vị trí axial, trong khi nhóm R3 của anđehit
có thể chiếm vị trí axial hoặc equatorial trong trạng
thái chuyển tiếp dạng ghế.
Trong mô hình A, tương tác đẩy giữa hai nhóm
R
1
và R
3
đều ở vị trí a (axial, tương tác 1,3-điaxial)
sẽ làm giảm độ bền của trạng thái chuyển tiếp này.
Tương tác 1,3-điaxial này sẽ đáng kể nếu nhóm R3
có kích thước cồng kềnh, ảnh hưởng quyết định đến
sự tồn tại của trạng thái chuyển tiếp. Trong khi đó, ở
trạng thái chuyển tiếp B, nhóm R3 ở vị trí equatorial
nên không bị ảnh hưởng bởi tương tác 1,3-điaxial.
Do vậy, phản ứng Aldol giữa (Z)-enolat 34 với
anđehit sẽ hầu như chỉ đi qua trạng thái chuyển tiếp
B để tạo ra sản phẩm tương ứng là syn-37.
Cách giải thích tương tự cũng có thể áp dụng
cho trường hợp của (E)-enolat 38. Theo đó, nhóm
thế R1 ở vị trí axial còn nhóm thế R2 sẽ ở vị trí e
(equatorial), trong khi nhóm R
3
của anđehit có thể
tồn tại ở vị trí axial hoặc equatorial trong trạng thái
chuyển tiếp dạng ghế. Trạng thái chuyển tiếp C cũng
sẽ không thuận lợi vì có tương tác 1,3-điaxial. Do
vậy, phản ứng của (E)-enolat 38 với anđehit sẽ ưu
tiên xảy ra qua mô hình trạng thái chuyển tiếp D, tạo
ra sản phẩm chọn lọc lập thể dạng anti-40.
Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-
Traxler cũng có thể sử dụng để giải thích cho sự
chọn lọc sản phẩm Aldol syn-43 (hình 8). Hướng
tiếp cận của (Z)-enolat 42 tới PhCHO sẽ ưu tiên đi
qua trạng thái chuyển tiếp B vì không bị ảnh hưởng
của tương tác 1,3-điaxial giữa nhóm t-Bu và nhóm
Ph. Do vậy, sản phẩm chính của phản ứng Aldol hóa
sẽ là syn-43.
Hình 8: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler cho (Z)-enolat
Xét một trường hợp khác: phản ứng của este (E)-
enolat 45 với PhCHO (hình 9). Với cách giải thích
tương tự, ta dễ dàng nhận thấy rằng sản phẩm của
phản ứng Aldol hóa là anti-46.
Hình 9: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler cho (E)-enolat
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1.
269
Nhận xét chung:
- Việc kiểm soát cấu trúc lập thể của enolat là
đặc biệt quan trọng trong sự hình thành chọn lọc lập
thể syn hay anti của sản phẩm phản ứng Aldol hóa.
- Nếu sử dụng (Z)-enolat thì sản phẩm chính thu
được sẽ là dạng syn-Aldol, còn nếu sử dụng (E)-
enolat thì sản phẩm chính sẽ là anti-Aldol.
2.2. Các boron enolat trong phản ứng Aldol hóa
Như đã được đề cập ở trên, việc kiểm soát cấu
hình (E)- hoặc (Z)-enolat là đặc biệt quan trọng
trong các phản ứng chọn lọc lập thể. Trong số các
enolat kim loại, boron enolat có sự lựa chọn rất đáng
chú ý. Evans và cộng sự đã phát hiện ra rằng nếu xử
lý đietyl xeton 47 với tác nhân n-Bu2BOTf 48 và
bazơ i-Pr2NEt sẽ (Z)-enolat 49 với độ chọn lọc lên
đến 97 % (hình 10) [7, 8]. Mặt khác, nếu sử dụng tác
nhân Cy2BCl 53 và bazơ Et3N sẽ nhận được (E)-
enolat 54. Như trong mô hình Zimmerman-Traxler
đã mô tả ở trên, phản ứng của (Z)-enolat 49 với
benzanđehit hiển nhiên sẽ cho sản phẩm syn-51 với
hiệu suất 77 % và độ chọn lọc syn đến 99 %. Và
phản ứng Aldol hóa của (E)-enolat 54 với
benzanđehit sẽ thu được sản phẩm anti-56 với độ
chọn lọc anti là 97 % [9].
Hình 10: Phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể của boron enolat
Các silyl enol ete cũng có thể được chuyển hóa
chọn lọc thành hợp chất boron (Z)-enolat khi xử lý
với tác nhân 9-BBN-Br 58 như trình bày ở hình 11.
Hình 11: Chuyển hóa silyl enol ete thành boron
enolat bằng 9-BBN-Br
Boron enolat đã được sử dụng nhiều trong tổng
hợp hữu cơ hiện đại. Như trong tổng hợp toàn phần
hợp chất tự nhiên swinholide A, Peterson và cộng sự
đã sử dụng phản ứng Aldol hóa của boron (Z)-enolat
62 với anđehit 63 thu được hai sản phẩm syn-64 và
syn-65 với tỉ lệ 84:16 (hình 12) [10].
Hình 12: Boron enolat trong tổng hợp chất tự nhiên
swinholide A
3. PHẢN ỨNG ALDOL HÓA BẤT ĐỐI XỨNG
Phản ứng Aldol hóa có thể dẫn đến sự hình
thành đồng thời hai trung tâm lập thể mới. Việc
kiểm soát hóa học lập thể của hai trung tâm này có ý
nghĩa quyết định trong sự hình thành các sản phẩm
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
270
có cấu trúc mong muốn. Bằng thực nghiệm, các nhà
hóa học đã nhận ra mối quan hệ giữa cấu hình của
enolat và hóa lập thể của phản ứng Aldol hóa. Như
đã được mô tả ở phần trên, (Z)-enolat thì luôn mang
lại sản phẩm syn-Aldol, còn (E)-enolat mang lại sản
phẩm anti-Aldol. Biết được quy luật này, chúng ta
có thể kiểm soát được hai trung tâm lập thể trong
phản ứng Aldol bằng cách thay đổi các nhóm phụ
trợ bất đối (chiral) gắn với enolat, các tác nhân
chiral, hoặc xúc tác chiral trong điều kiện phản ứng
thích hợp.
3.1. Phản ứng Aldol hóa sử dụng nhóm phụ trợ
chiral
Hiện nay, nhiều nhóm phụ trợ bất đối xứng đã
được nghiên cứu và ứng dụng trong phản ứng Aldol
hóa bất đối xứng. Trong khuôn khổ của bài báo,
chúng tôi chỉ nêu hai phương pháp được sử dụng
thông dụng nhất.
3.1.1. Nhóm phụ trợ oxazolidinon
Các oxazoliđinon bất đối được Evans và cộng sự
phát triển là một trong những công cụ hữu ích nhất
trong phản ứng Aldol hóa bất đối xứng. Thực
nghiệm cho thấy boron enolat mang lại hiệu quả và
độ chọn lọc lập thể vượt trội trong phản ứng Aldol
hóa. Phương pháp điều chế boron enolat tương đối
đơn giản, đáng chú ý là dễ dàng kiểm soát được hình
thể của (E)- hoặc (Z)-enolat bằng cách thay đổi điều
kiện phản ứng và tác nhân boron.
Phản ứng của (Z)-enolat 67 với benzanđehit và
các anđehit khác luôn dẫn đến sự chọn lọc syn và dư
lượng đối quang có thể lên đến hơn 99 %. Khi tham
gia phản ứng Aldol hóa, liên kết phối trí O–B bị phá
vỡ, cho phép anđehit tạo liên kết phối trí mới với
boron 68. Do vậy tác nhân phụ trợ oxazoliđinon có
thể quay 180° tự do quanh liên kết C–N để làm giảm
tương tác đẩy lưỡng cực giữa oxy của enolat và oxy
của tác nhân phụ trợ. Khi đó, nhóm isopropyl sẽ án
ngữ mặt phẳng phía trên enolat, vì vậy, anđehit chỉ
dễ dàng tiếp cận mặt bên dưới của enolat, ưu tiên
hình thành trạng thái chuyển tiếp B dạng ghế. Do đó,
phản ứng cho sản phẩm syn-71 với 99,8 % ee so với
sản phẩm syn-70 chỉ với 0,2 % ee [11].
Ngược lại, nếu sử dụng amit bất đối xứng 72,
trong cùng điều kiện phản ứng, sản phẩm syn-74 thu
được (hiệu suất 89 % và dư lượng đối quang là 99,6
% ee) có cấu hình đảo ngược so với hợp chất syn-71
nêu trên [12]. Khi thực hiện phản ứng của 67 và 73
với các dẫn xuất anđehit khác, Evans và cộng sự
cũng thu được sản phẩm Aldol với hiệu suất và dư
lượng đối quang rất cao [13].
Hình 13: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler cho phản ứng Aldol hóa bất đối xứng của
boron enolat mang nhóm phụ trợ oxazoliđinon chiral
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể.
271
Bảng 2: Chọn lọc lập thể phản ứng dùng nhóm
phụ trợ oxazoliđinon bất đối xứng
Imit Anđehit Tỉ lệ (*) Hs (%)
66 i-PrCHO 497:1 78
72 i-PrCHO 1:500 91
66 n-BuCHO 141:1 75
72 n-BuCHO 1:500 95
66 PhCHO 500:1 88
72 PhCHO 1:500 89
(*) Tỉ lệ của hai sản phẩm syn.
Evans và cộng sự sau đó đã nghiên cứu và sử
dụng nhóm phụ trợ oxazoliđinon kết hợp với xúc tác
MgCl2 một cách hữu hiệu nhằm tạo ra sản phẩm
Aldol chọn lọc anti (hình 14). Tác giả đề nghị mô
hình trạng thái chuyển tiếp 75A, trong đó chất xúc
tác đóng vai trò hoạt hóa các chất phản ứng [14].
Các nghiên cứu về cơ chế cho thấy phản ứng Aldol
hóa của 75 có tính thuận nghịch và để thúc đẩy phản
ứng xảy ra hoàn toàn phải thêm các chất xúc tiến là
Et3N và TMSCl. Khi thay đổi nhóm thế R, phản ứng
luôn tạo ra sản phẩm anti-76 với hiệu suất từ 88-
92 % với độ chọn lọc lập thể rất cao. Đặc biệt, trong
cùng điều kiện phản ứng, nếu sử dụng
thiazoliđinthion 77 sẽ mang lại sản phẩm Aldol anti-
78. Nhóm Evans cũng đề nghị mô hình trạng thái
chuyển tiếp 77B để giải thích sự hình thành chọn lọc
lập thể của sản phẩm 78 [15].
Hình 14: Mô hình trạng thái chuyển tiếp Zimmerman-Traxler với sự phối trí của Mg2+
cho phản ứng Aldol hóa của enolat có nhóm phụ trợ oxazoliđinon bất đối xứng
Fukuiyama và cộng sự đã sử dụng thành công
phản ứng Aldol hóa bất đối xứng và phản ứng Diels-
Alder trong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên
phomoidride 83 (hình 15) [16].
Hình 15: Phản ứng Aldol bất đối xứng trong
tổng hợp toàn phần phomoidride
Trong đó, phản ứng Aldol hóa bất đối xứng được
xem là một trong những giai đoạn quan trọng nhất
trong việc hình thành sản phẩm trung gian 81 với
các trung tâm lập thể được kiểm soát chặt chẽ, tiếp
đó là phản ứng Diels-Alder nội phân tử cho sản
phẩm trung gian 82. Hai giai đoạn này góp phần tạo
nên khung cấu trúc cơ bản của phomoidride.
Phản ứng Aldol hóa sử dụng oxazoliđinon bất
đối và các dẫn xuất khác của Evans được xem là
phương pháp hữu hiệu nhất và được sử dụng rộng
rãi trong tổng hợp toàn phần nhiều các hợp chất
thiên nhiên và dược phẩm quan trọng như FR-
182877, spongistatine, aflastatin, rutamycine A,
calyculin A... [17].
3.1.2. Nhóm phụ trợ sultam
Từ năm 1990, Oppolzer và cộng sự đã phát triển
nhóm phụ trợ sultam bất đối xứng trong phản ứng
Aldol hóa (hình 16) [18]. Trong phương pháp này,
sultam bất đối xứng 84 phản ứng với một đialkyl
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
272
boron triflat để tạo ra (Z)-enolat 85. Phản ứng Aldol
hóa của boron enolat 85 với benzanđehit cho sản
phẩm là syn-87. Chọn lọc lập thể của phản ứng dựa
trên sự tồn tại ưu tiên của cấu dạng có lực đẩy lưỡng
cực giữa nhóm SO2 và nguyên tử oxi của enolat nhỏ.
Đồng thời, mặt phẳng phía trên của enolat bị án ngữ
bởi nhóm phụ trợ dẫn tới sự ưu tiên hình thành trạng
thái chuyển tiếp vòng sáu cạnh 86. Sau khi loại bỏ
nhóm phụ trợ sultam, bằng phản ứng oxi hóa hoặc
khử của 87, người ta thu được các sản phẩm chọn
lập thể tương ứng là este 88 hoặc điol 89.
Sản phẩm đối quang của syn-87 là syn-92 được
hình thành khi sử dụng thiếc enolat thay thế cho
boron enolat. Quy trình này thường có sự chọn lọc
đối quang thấp hơn nhưng điểm thuận lợi là cũng có
thể tạo ra syn-92 từ sultam 84 [19]. Chọn lọc lập thể
trong sự hình thành sản phẩm syn-92 liên quan đến
khả năng tạo phối trí của enolat 90 với anđehit, theo
đó phản ứng Aldol hóa đi qua trạng thái trung gian
91 có dạng phối trí bát diện của nguyên tử kim loại
thiếc.
Hình 16: Nhóm phụ trợ sultam bất đối xứng trong phản ứng Aldol hóa
Hóa lập thể của phản ứng Aldol hóa của silyl
enol ete xuất phát từ xeton 95 mang nhóm phụ trợ
sultam hoàn toàn thay đổi khi sử dụng một axit
Lewis làm xúc tác. Phản ứng của enolat 96 với
benzanđehit có mặt một axit Lewis như TiCl4 mang
lại sản phẩm chọn lọc anti-97 (hình 17). Sự thay đổi
hoàn toàn về mặt hóa lập thể, từ chọn lọc sản phẩm
syn sang anti, là do nhóm bảo vệ silyl enol ete (TBS)
đã ngăn cản sự hình thành trạng thái chuyển tiếp
vòng sáu cạnh. Chuyển hóa đã xảy ra theo kiểu phản
ứng Mukaiyama-Aldol, trong đó TiCl4 hoạt hóa trực
tiếp nguyên tử oxy nhóm cacbonyl của anđehit.
Hiện nay, nhiều nhóm phụ trợ bất đối xứng khác
cũng đã được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng
Aldol hóa. Tuy nhiên, khuôn khổ giới hạn của bài
báo không cho phép liệt kê toàn bộ các nhóm phụ
trợ này.
Hình 17: Chọn lọc lập thể trong phản ứng Aldol hóa
của silyl enol ete bất đối xứng
3.2. Phản ứng Aldol hóa bất đối sử dụng tác nhân
chiral
Một cách tiếp cận khác đối với phản ứng Aldol
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1.
273
hóa bất đối xứng là sử dụng một nhóm chiral gắn
trực tiếp với nguyên tử kim loại để tạo ra tác nhân
bất đối xứng. Tác nhân cơ kim loại thu được phản
ứng với xeton để tạo ra chiral enolat. Phương pháp
này cho phép thực hiện phản ứng Aldol hóa chọn lọc
lập thể từ xeton và anđehit không quang hoạt. Hơn
nữa, nó không đòi hỏi phải đưa thêm nhóm phụ trợ
bất đối xứng rồi lại loại bỏ sau khi thực hiện phản
ứng Aldol hóa.
Nghiên cứu đầu tiên phải kể đến là gắn nhóm
chiral isopinocampheyl (Ipc) trực tiếp với nguyên tử
bo để tạo ra một tác nhân bất đối xứng [20]. Các tác
nhân (+)- và (-)-(Ipc)2BOTf được tổng hợp dễ dàng
ở dạng tinh khiết quang hoạt lần lượt từ (-)- và
(+)-α-pinen tự nhiên. Phản ứng của xeton 98 với tác
nhân (-)-Ipc2BOTf (Tf = SO2CF3) tạo ra boron
enolat 100 bất đối xứng (hình 18) [21]. Enolat 100
tham gia phản ứng Aldol hóa bất đối xứng với
anđehit R2CHO cho sản phẩm chính là dạng syn-102
với độ chọn lọc đối quang cao vì phản ứng ưu tiên đi
qua trạng thái chuyển tiếp A. Trạng thái chuyển tiếp
B kém bền vững và không được ưu tiên do có lực
đẩy nội phân tử giữa nhóm Me của Ipc và nhóm R1
của enolat.
R
1
R
2 Hs (%) ee (%)
Et Me 91 82
Et CH2=CMeCHO 78 91
Et n- C3H7 92 80
Et 2-Furyl 84 80
i-C3H7 CH2=CMeCHO 99 88
i-BuCH2 CH2=CMeCHO 79 86
Hình 18: Tác nhân (-)-Ipc2BOTf bất đối xứng trong phản ứng Aldol hóa
Paterson và cộng sự cũng đã sử dụng thành công
phương pháp này trong tổng hợp toàn phần hợp chất
tự nhiên Oleandolide 110, một hợp chất thiên nhiên
có hoạt tính sinh học đáng chú ý (hình 19) [22]. Xử
lý xeton 103 với (+)-Ipc2BOTf 99 rồi cho boron
enolat tạo thành phản ứng với anđehit α,β-không no
CH2=CMeCHO 104 tạo ra sản phẩm Aldol syn-105
là đối quang của sản phẩm hình thành khi sử dụng
(-)-Ipc2BOTf. Sau một vài bước chuyển hóa, từ
Aldol 105, người ta thu được hợp chất 106. Hợp chất
109 được tổng hợp từ dạng Aldol anti-108 sử dụng
một tác nhân phụ trợ khác của bo là Cy2BCl 53. 106
và 109 chính là hai mảnh quan trọng trong cấu trúc
của hợp chất thiên nhiên oleandolide.
Sau đó, nhóm nghiên cứu của Paterson cũng đã
sử dụng thành công phương pháp này trong tổng hợp
toàn phần hoạt chất tự nhiên (-)-Laulimamlide 114
phân lập từ một số loài bọt biển như Hyatella sp.,
Sponggia mycofijiensis và Fasciosponga rimosa
(hình 20) [23]. Hợp chất này có tác dụng ức chế sự
phân bào, được nghiên cứu ứng dụng trong hóa trị
liệu điều trị ung thư.
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
274
Hình 19: Phản ứng Aldol sử dụng tác nhân bất đối xứng mang nhóm Ipc trong
tổng hợp chọn lọc lập thể oleandolide
Hình 20: Phản ứng Aldol sử dụng tác nhân bất đối xứng mang nhóm Ipc trong
tổng hợp chọn lọc lập thể (-)-Laulimamlide
Một phương pháp quan trọng khác trên cơ sở các
hợp chất của boron bất đối cũng được E. J. Corey
[24] và cộng sự phát triển từ năm 1990 [25]. Trong
phương pháp này, hợp chất boron bất đối xứng
(R,R)-117 gắn với este 115 tạo ra boron enolat
(E)-116 (hình 21).
R Hs (%) ee (%)
Ph 93 94
(E)-PhCH=CH2 81 98
Xiclohexyl 75 82
Hình 21: Tác nhân phụ trợ boron bất đối (R,R)-117
trong phản ứng Aldol của este
Tiếp đó, phản ứng của 116 với RCHO ưu tiên
tạo ra sản phẩm anti-119 với hiệu suất và dư lượng
đối quang khá cao. Phản ứng được đề nghị xảy ra
qua mô hình trạng thái chuyển tiếp vòng 6 cạnh 118.
Đặc biệt, khi gắn tác nhân boron bất đối xứng
(R,R)-117 với thiophenyl este 120 sẽ mang lại enolat
(Z)-121 (hình 22). Ở giai đoạn tiếp theo, phản ứng
Aldol hóa bất đối xứng của 121 với RCHO đi qua
trạng thái chuyển tiếp 122 cho sản phẩm Aldol
syn-123.
R Hs (%) ee (%)
Ph 93 97
PhCH2CH2 86 91
xiclohexyl 79 83
Hình 22: Tác nhân boron bất đối xứng (R,R)-117
cho thioeste trong phản ứng Aldol hóa
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1.
275
3.3. Phản ứng Aldol hóa sử dụng xúc tác chiral
3.3.1. Phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa bất đối xứng
Giải pháp lý tưởng cho hầu hết các phản ứng
hữu cơ chọn lọc lập thể là sử dụng các chất xúc tác
chiral. Ưu điểm của phương pháp này là chỉ cần sử
dụng một lượng nhỏ chất xúc tác chiral vẫn mà vẫn
mang lại hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao của
sản phẩm mong muốn. Do vậy, phương pháp này là
một lựa chọn kinh tế hơn hẳn so với phương pháp sử
dụng nhóm phụ trợ chiral hay tác nhân chiral (phải
sử dụng một lượng tỉ lệ tương đương với chất đầu và
sau khi kết thúc phản ứng phải thêm giai đoạn tách
loại tác nhân hoặc nhóm phụ trợ khỏi sản phẩm).
Phản ứng Aldol hóa sử dụng xúc tác bất đối xứng đã
được nhiều nhóm nghiên cứu phát triển từ những
năm 90 của thế kỉ trước. Trong phần này chúng tôi
sẽ giới thiệu một số phương pháp phổ biến nhất có
khả năng ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp toàn
phần các hợp chất tự nhiên cũng như là các loại
dược phẩm mới.
Trong phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể đầu
tiên, Mukaiyama và Kobayashi đã nghiên cứu và
ứng dụng thành công chất xúc tác chiral trên cơ sở
phức chất của Sn(II) triflat với điamin 126 (bảng 4)
[26]. Hệ xúc tác bất đối này được áp dụng cho phản
ứng Aldol hóa giữa silyl enol ete 124 của S-etyl
propanthioat với các dạng anđehit khác nhau, từ no,
α,β-không no đến thơm, tạo thành các syn-α-metyl-
β-hyđroxythioeste với hiệu suất chuyển hóa tốt và
đặc biệt là độ chọn lọc lập thể (syn/anti) và đối
quang đều cao. Các tác giả đã đề xuất chu trình xúc
tác của Sn(II), tuy nhiên, các yếu tố ảnh hưởng đến
hóa lập thể của phản ứng thì chưa được đề cập đến.
Sau đó, chỉ với 20 mol% xúc tác chiral 130 từ
dẫn xuất của axit tartaric và bo, Yamamoto và cộng
sự đã thực hiện thành công phản ứng Aldol hóa bất
đối xứng giữa silyl enol ete 128 và anđehit 129 (hình
24) [27]. Điểm đặc biệt ở đây là sự chọn lọc lập thể
của phản ứng không phụ thuộc vào cấu hình của
silyl enol ete ban đầu. Hoá học lập thể của phản ứng
được giải thích dựa trên mô hình trạng thái chuyển
tiếp A trong hình 24. Ở trạng thái chuyển tiếp B,
tương tác giữa hai nhóm R2 và R3 làm giảm độ bền
của trạng thái chuyển tiếp này. Trong khi đó, ở trạng
thái chuyển tiếp A không có tương tác này, vì vậy
mô hình A được ưu tiên hình thành và mang lại sản
phẩm syn-131 với hiệu suất chuyển hóa và dư lượng
đối quang rất cao.
Bảng 4: Phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể sử
dụng xúc tác phức bất đối xứng Ti(II) với điamin
trong tổng hợp syn-α-metyl-β-hyđroxythioeste
R
Xt
(mol%)
Hs
(%)
syn/
anti
ee
(%)
Ph 20 77 93/7 90
p-MePh 20 75 89/11 91
(E)-CH3CH=CH2 20 76 96/4 93
(E)-CH3(CH2)2CH=CH2 20 73 97/3 93
(E)-CH3(CH2)2CH=CH2 15 67 96/4 92
(E)-CH3(CH2)2CH=CH2 10 65 95/5 89
CH3(CH2)6CH=O 20 80 100/0 >98
xiclo-C6H11CHO 20 71 100/0 >98
R
1
R
2
R
3
Hs (%) ee (%)
n-Bu H Ph 81 85
n-Bu H n-Bu 70 80
Et Me
a
Ph 96 96
Et Me
b
Ph 97 94
-(CH2)4- Ph 57 95
a
(E)-silyl enol ete.
b
(Z)-silyl enol ete
Hình 24: Xúc tác bất đối trong phản ứng Aldol hóa
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
276
Chất xúc tác 130 cũng đã được sử dụng thành
công để tạo ra sản phẩm Aldol bất đối xứng syn-134,
một hợp trung gian quan trọng trong tổng hợp toàn
phần hợp chất tự nhiên (+)-cheimonophyllal 135
(hình 25).
Hình 25: Phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể sử
dụng xúc tác boron bất đối trong tổng hợp toàn phần
(+)-cheimonophyllal
Năm 1991, E. J. Corey và cộng sự đã phát triển
xúc tác bất đối xứng 138 đi từ amino axit L-tyrosine
tự nhiên rất hiệu quả trong các phản ứng
Mukaiyama-Aldol hóa chọn lọc lập thể giữa silyl
enol ete 137 và anđehit 136 (hình 26) [28]. Dựa trên
các kết quả phân tích phổ NMR, Corey đã đề nghị
mô hình trạng thái chuyển tiếp 139 để giải thích cho
sự chọn lọc cho lập thể của sản phẩm 140. Trong mô
hình 139, vai trò của xúc tác bất đối xứng 138 là
hoạt hóa nhóm C=O của anđehit 136, làm tăng tính
electrophil của cacbon cacbonyl.
Đồng thời, hợp phần tryptophan của chất xúc tác
án ngữ mặt bên trái của anđehit, do đó, tác nhân
nucleophil 137 chỉ có thể dễ dàng tấn công từ mặt
bên phải ít bị án ngữ không gian hơn. Khi sử dụng
20 mol% của xúc tác 138, phản ứng cho hiệu suất
chuyển hóa và độ chọn lọc lập thể rất cao với dư
lượng đối quang lên đến 93 %.
Năm 1994, Carreira và cộng sự phát hiện ra
phức chất 143 giữa Ti(IV) với bazơ Schiff và axit di-
tert-butyl salicylic là một chất xúc tác có hiệu quả
cao cho các phản ứng Aldol hóa bất đối xứng [29].
Chỉ với 0,5-5 mol% phức chất này, phản ứng cho
sản phẩm với dư lượng đối quang lên đến trên 98 %
(hình 27). Chất xúc tác 143 được sử dụng phổ thông
nhất hiện nay vì có thể áp dụng cho một dải rộng các
anđehit ở điều kiện phản ứng êm dịu, trong khoảng
thời gian tương đối ngắn (2-8 h) [30,31]. Xúc tác
143 cũng đã được sử dụng thành công trong tổng
hợp nhiều hợp chất thiên nhiên và các dược phẩm
quan trọng như Depsipeptid FR-9 001 228,
Kerdarcidin, Phor-boxazole A và đặc biệt là
Roflamycoin, một hợp chất thiên nhiên có hoạt tính
kháng sinh [32].
R
1
R
2
Hs (%) ee (%)
Ph Ph 82 89
Ph 67 93
Ph 100 92
n-Bu 56 86
Hình 26: Xúc tác bất đối xứng từ tyrosine trong các
phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa chọn lọc lập thể
R
1
R
2
Hs (%) ee (%)
Ph Me 93 96
PhCH2CH2 Me 87 94
Xiclohexyl Me 91 95
n-Pr Me 97 95
MeCH2=CH2 Me 81 98
Hình 27: Phức chất của Ti(IV) với bazơ Schiff và
axit đi-tert-butyl salicylic làm xúc tác bất đối xứng
trong phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa
Phản ứng Aldol hóa của 146 với anđehit 145 có
mặt xúc tác 143 mang lại sản phẩm 147 là một mảnh
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1.
277
quan trọng trong cấu trúc vòng lớn của hợp chất tự
nhiên Roflamycoin 148 (hình 28).
Hình 28: Phức chất của Ti(IV) trong tổng hợp
toàn phần roflamycoin
Gần đây, phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa chọn
lọc đối quang trong môi trường nước sử dụng phức
chất của sắt(II) với dẫn xuất chiral 2,2’-bipyridine
151 đã được công bố (bảng 5) [33]. Phản ứng cho
hiệu suất chuyển hóa tới 99 %, độ chọn lọc syn/anti
lên đến 99:1 và dư lượng đối quang 98 % với một
phổ rộng các anđehit thơm chứa nhóm hút electron
hoặc đẩy electron và cả anđehit mạch hở.
3.3.2. Phản ứng Aldol hóa bất đối xứng trực tiếp
Bên cạnh việc sử dụng silyl enol ete, phản ứng
Aldol hóa bất đối xứng trực tiếp giữa xeton và
anđehit với sự tham gia của một chất xúc tác cũng đã
được nhiều nhóm nghiên cứu thực hiện thành công.
Ưu điểm của phương pháp này là không cần phải
chuyển hóa tác nhân nucleophil thành silyl enol ete,
do vậy giảm thiểu được các sản phẩm phụ trong khi
vẫn có thể mang lại sản phẩm mong đợi với hiệu
suất chuyển hóa và độ chọn lọc lập thể rất cao [34].
Theo hướng này, Shibasaki và cộng sự đã phát
triển các phản ứng Aldol hóa lưỡng phân tử của các
xeton đơn giản sử dụng phức 155 của BINOL bất
đối với liti và nguyên tố đất hiếm lantan (bảng 6)
[35]. Khi sử dụng 20 mol% của xúc tác 155, một dải
rộng của các xeton 153 bao gồm các aryl xeton,
axeton và 2-butanon đã tham gia phản ứng Aldol
hóa chọn lọc lập thể với các alkyl anđehit 154.
Nhược điểm của chất xúc tác này là hoạt tính không
cao, do vậy cần sử dụng các xeton với lượng dư từ
7,4-50 đương lượng với anđehit và kéo dài thời gian
phản ứng tới 3-11 ngày. Sau đó, Shibasaki và cộng
sự đã phát hiện ra rằng khi thêm một lượng nhỏ
KHMDS (8 mol%) đóng vai trò như chất trợ xúc tác
thì có thể rút ngắn được thời gian phản ứng và chỉ
cần sử dụng 3-15 đương lượng của xeton [36].
Bảng 5: Phản ứng Mukaiyama-Aldol hóa trong môi trường nước sử dụng phức xúc tác Fe(II)
1,2-đương lượng 1,0 đương lượng DME/H2O 7:3, 0
o
C, 16-24 h
RCHO
Hs
(%)
syn/
anti
ee
(%)
RCHO
Hs
(%)
syn/
anti
ee
(%)
C6H5CHO 98 97:3 97 2-Naphthanđehit 99 97:3 98
4-MeC6H4CHO 98 99:1 97 1- Naphthanđehit 99 99:1 98
2-MeC6H4CHO 96 99:1 96 Xinamanđehit 99 88:12 96
4-MeOC6H4CHO 96 97:3 96 3-Phenylpropiolanđehit 97 85:15 90
4-BrC6H4CHO 99 96:4 97 Oct-2-ynal 98 88:12 91
4-ClC6H4CHO 98 97:3 97 Furfural 99 97:3 98
4-FC6H4CHO 99 95:5 98 Thiophen-2-cacbanđehit 99 98:2 98
4-CF3C6H4CHO 95 92:8 94 Xiclohexancacbanđehit 95 93:7 98
4-NO2C6H4CHO 98 90:10 93 Pivalanđehit 24 98:2 98
4-CNC6H4CHO 99 91:9 95 Butanal 95 93:7 98
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
278
Bảng 6: Phức chất của Li(I) và La(VI) với BINOL
trong phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể
R
1
R
2
Hs (%) ee (%)
Ph t-Bu 76 88
Ph i-Pr 59 54
1-Naphthyl t-Bu 55 76
Me t-Bu 53 73
Et PhCH2(CH3)2C- 71 94
Một ứng dụng quan trọng khác của xúc tác 155
trong tổng hợp toàn phần hợp chất tự nhiên
fostriecin 160 đã được nhóm Shibasaki công bố
(hình 29) [37]. Phản ứng Aldol hóa bất đối của
anđehit 157 với xeton 158 tạo ra hợp chất trung gian
Aldol 159 với hiệu suất 65 % và tỉ lệ đồng phân dr =
3,6:1.
Tiếp đó, Shibasaki cũng đã tìm ra phức xúc tác
Ba-BINOL 163 cho phản ứng Aldol hóa bất đối trực
tiếp của axetophenon với các anđehit mạch thẳng
(hình 30) [38]. Điểm đặc biệt là phản ứng hoàn toàn
xảy ra trong 18-48 h chỉ với 5 mol % của chất xúc
tác 163 và hai đương lượng axetophenon. Mặc dù
hoạt tính xúc tác được tăng cường nhưng độ chọn
lọc lập thể lại không cao như hệ xúc tác La-Li-
BINOL 155 nói trên.
Năm 2000, Trost và Ito đã công bố một nghiên
cứu sử dụng phức xúc tác kẽm hai tâm 167 với phối
tử ProPhenol cho phản ứng Aldol hóa bất đối của
aryl methyl xeton 165 với một dải rộng các anđehit
166 (hình 31) [39]. Điểm đặc biệt là phản ứng của
các anđehit với nhóm thế ở vị trí α thường có hiệu
suất và độ chọn lọc lập thể cao hơn các anđehit
mạch thẳng. Phản ứng cần sử dụng một lượng dư từ
5-10 đương lượng của xeton 165 và 5 mol% chất
xúc tác. Thời gian cần thiết cho phản ứng tương đối
dài, từ 2-4 ngày.
Hình 29: Phức của BINOL bất đối với liti và lantan trong tổng hợp chọn lọc lập thể fostriecin
Hình 30: Phức Ba-BINOL cho phản ứng Aldol hóa
bất đối trực tiếp của xeton và anđehit
Hình 31: Phức xúc tác kẽm hai tâm với phối tử
ProPhenol trong phản ứng Aldol hóa trực tiếp
chọn lọc lập thể
TCHH, 55(3), 2017 Phản ứng aldol chọn lọc lập thể. Phần 1.
279
4. KẾT LUẬN
Bài báo đã tổng quan những thông tin cập nhật
nhất về phản ứng Aldol hóa chọn lọc lập thể, các
bước phát triển và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ,
đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp toàn phần các
hợp chất tự nhiên và tổng hợp dược phẩm. Các yếu
tố như cấu trúc của chất phản ứng, tác nhân, chất
xúc tác và cơ chế hình thành sản phẩm chọn lọc lập
thể đã được thảo luận. Để có được hiệu suất chuyển
hóa, đặc biệt là độ chọn lọc lập thể của phản ứng
cao, nhiều hướng nghiên cứu đã được phát triển,
trong số đó, đáng chú ý nhất là hướng sử dụng các
nhóm phụ trợ bất đối xứng (chiral auxilary) như
oxazoliđinon, sultam hoặc các tác nhân bất đối xứng
(chiral reagent) trên cơ sở phức chất kim loại (nhóm
A, B, chuyển tiếp, đất hiếm) mang phối tử hữu cơ
bất đối. Các hệ xúc tác phức chiral là một công cụ
thuận tiện và ưu việt hơn so với các nhóm phụ trợ
bất đối trong khi vẫn cho hiệu suất chuyển hóa và độ
chọn lọc đối quang cao của sản phẩm. Việc tổng
quan tài liệu cho thấy các phản ứng Aldol hóa bất
đối đã chứng tỏ được tầm quan trọng của chúng
trong việc tổng hợp nhiều hợp chất có cấu trúc phức
tạp với độ chọn lọc lập thể rất cao, từ các hợp chất
trong tự nhiên có hoạt sinh học đến các dược phẩm
chữa bệnh cho con người.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Wyatt P., Warren S. Organic Synthesis: Strategy and
Control, Wiley (2007).
2. Banno K., Mukaiyama T. New synthesis of the
pungent principles of ginger: zingerone, gingerol and
shogaol, Bull. Chem. Soc. Jpn., 49, 1453 (1976).
3. Denniff P., Whiting D. A. Synthesis of (±)-[6]-
gingerol (pungent principle of ginger) and relatives
via directed aldol reactions, J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 712 (1976).
4. Dubois J. E., Fellman P. Influence de la geometrie de
l'enolate sur la stereochimie de la condensation
aldolique, Tetrahedron Lett., 1225 (1975).
5. Heathcock C. H., Buse C. T., Kleschnick W. A.,
Pirrung M. C., Sohn J. E., Lampe J. Acyclic
stereoselection. 7. Stereoselective synthesis of 2-
alkyl-3-hydroxy carbonyl compounds by aldol
condensation, J. Org. Chem., 45, 1066 (1980).
6. Zimmerman H. E., Traxler M. D. The
stereochemistry of the Ivanov and Reformatsky
reactions, J. Am. Chem. Soc., 79, 1920 (1957).
7. Evans D. A., Vogel E., Nelson J. V. Stereoselective
aldol condensations via boron enolates, J. Am.
Chem. Soc., 101, 6120 (1979).
8. Evans D. A., Takacs J. M., McGee L. R., Ennis M.
D., Mathre D. J., Bartroli J. Chiral enolate design,
Pure & Appl.Chem., 53, 1109 (1981).
9. Brown H. C., Dhar R. K., Bakshi R. K., Pandiarajan
P. K., Singaram B. Major effect of the leaving group
in dialkylboron chlorides and triflates in controlling
the stereospecific conversion of ketones into either
[E]- or [Z]-enol borinates, J. Am. Chem. Soc., 111,
3441 (1989).
10. Paterson I., Cumming J. G., Smith J. D., Ward R. A.
Studies in marine macrolide synthesis: Boron and
silicon-mediated coupling strategies for Swinholide
A, Tetrahedron Lett., 35, 441 (1994).
11. Evans D. A., Takacs J. M., McGee L. R., Ennis M.
D., Mathre D. J., Bartroli J. Chiral enolate design,
Pure & Appl. Chem., 53, 1109 (1981).
12. Evans D. A., Bartroli J., Shih T. L. Enantioselective
aldol condensations. 2. Erythro-selective chiral aldol
condensations via boron enolates, J. Am. Chem.
Soc., 103, 2127 (1981).
13. Evans D. A., Gage J. R. Diastereoselective Aldol
condensation usung a chiral oxazolidinone auxiliary:
(2S*,3S*)-3-hydroxy-3-phenyl-2-methylpropanoic
acid, Org. Synth., 68, 83 (1990).
14. Evans D. A., Tedrow J. S., Shaw J. T., Downey C.
W. Diastereoselective magnesium halide-
catalyzed anti-Aldol reactions of chiral N-
acyloxazolidinones, J. Am. Chem. Soc., 124, 392
(2002).
15. Evans D. A., Downey C .W., Shaw J. T., Tedrow J.
S. Magnesium halide-catalyzed anti-Aldol reactions
of chiral N-acylthiazolidinethiones, Org. Lett., 4,
1127 (2002).
16. Waizumi N., Itoh T., Fukuyama T. Total synthesis of
(−)-CP-263,114 (Phomoidride B), J. Am. Chem.
Soc., 122, 7825 (2000).
17. Schetter B., Mahrwald R. Modern aldol methods for
the total synthesis of polyketides, Angew. Chem. Int.
Ed., 45, 7506 (2006).
18. Oppolzer W., Blagg J., Rodriguez I., Walther E.
Bornane sultam-directed asymmetric synthesis of
crystalline, enantiomerically pure syn aldols, J. Am.
Chem. Soc., 112, 2767, (1990).
19. Oppolzer W., Starkemann C., Rodriguez
I., Bernardinelli G. Enantiomerically pure, crystalline
‘anti’-aldols from N-acylbornanesultams:
aldolization and structure of intermediate t-
butyldimethylsilyl-N,O-ketene acetal, Tetrahedron
Lett., 32, 61 (1991).
20. Brown H. C., Zweifel G. Hydroboration as a
convenient procedure for the asymmetric synthesis of
alcohols of high optical purity, J. Am. Chem.
Soc., 83, 486 (1961).
21. Paterson I., Goodman J. M., Lister M. A., Schumann
R. C., McClure C. K., Norcross R. D. Enantio- and
diastereoselective aldol reactions of achiral ethyl and
methyl ketones with aldehydes: the use of enol
diisopinocampheylborinates, Tetrahedron, 46, 4663
TCHH, 55(3), 2017 Ngô Thị Thuận và cộng sự
280
(1990).
22. Paterson I., Norcross R. D., Ward R. A., Romea P.,
Lister M. A. Studies in Macrolide Synthesis: A
Stereocontrolled Synthesis of Oleandolide Employing
Reagent- and Substrate-Controlled Aldol Reactions
of (S)-1-(Benzyloxy)-2-methylpentan-3-one, J. Am.
Chem. Soc., 116, 11287 (1994).
23. Paterson I., De Savi C., Tudge M. Total synthesis of
the microtubule-stabilizing agent (-)-Laulimalide,
Org. Lett., 3, 3149 (2001).
24. Corey, E. J. nhận giải Nobel năm 1990 trong lĩnh vực
Hóa học cho những đóng góp quan trọng trong việc
phát triển các phương pháp tổng hợp hữu cơ.
25. Corey E. J., Kim S. S. Versatile chiral reagent for the
highly enantioselective synthesis of either anti or syn
ester aldols, J. Am. Chem. Soc., 112, 4976 (1990).
26. Kobayashi S., Fujishita Y, Mukaiyama T. The
efficient catalytic asymmetric Aldol-type reaction,
Chem. Lett., 1455 (1990).
27. Furuta K., Maruyama T., Yamamoto H. Catalytic
asymmetric aldol reactions. Use of a chiral
(acyloxy)borane complex as a versatile Lewis-acid
catalyst, J. Am. Chem. Soc., 113, 1041 (1991).
28. Corey E. J., Cywin C. L, Roper T. D.
Enantioselective Mukaiyama-aldol and aldol-
dihydropyrone annulation reactions catalyzed by a
tryptophan-derived oxazaborolidine, Tetrahedron
Lett., 33, 6907 (1992).
29. Carreira E. M., Singer R. A., Lee W. Catalytic
enantioselective Aldol additions with methyl and
ethyl acetate O-silyl enolates: A chiral tridentate
chelate as a ligand for titanium(IV), J. Am. Chem.
Soc., 116, 8837 (1994).
30. Singer R. A., Carreira E. M. An in situ procedure for
catalytic, enantioselective acetate aldol addition.
Application to the synthesis of (R)-(−)-epinephrine,
Tetrahedron Lett., 38, 927 (1997).
31. Singer R. A., Shepard M. S., Carreira E. M.
Catalytic, enantioselective acetate aldol additions to
α,β-ynals: Preparation of optically active propargylic
alcohols, Tetrahedron, 54, 7025 (1998).
32. Carreira E. M., Singer R. A. Advances in catalytic,
enantioselective aldol addition reactions with novel
Ti(IV) complexes, Drug Discovery Today, 1, 145
(1996).
33. Ollevier T., Plancq B. Highly
enantioselective Mukaiyama aldol reaction in
aqueous conditions using a chiral iron(II) bipyridine
catalyst, Chem. Commun., 48, 2289 (2012).
34. Trost B. M., Brindle C. S. The
direct catalytic asymmetric aldol reaction, Chem.
Soc. Rev., 39, 1600 (2010).
35. Yamada Y. M. A., Yoshikawa N., Sasai H.,
Shibasaki M. Direct catalytic asymmetric aldol
reactions of aldehydes with unmodified ketones,
Angew. Chem. Int. Ed., 36, 1871 (1997).
36. Yoshikawa N., Yamada Y. M. A., Das J., Sasai H.,
Shibasaki M. Direct catalytic asymmetric aldol
reaction, J. Am. Chem. Soc., 121, 4168 (1999).
37. Fujii K., Maki K., Kanai M., Shibasaki M. Formal
catalytic asymmetric total synthesis of Fostriecin,
Org. Lett., 5, 733 (2003).
38. Yamada Y. M. A., Shibasaki M. Direct catalytic
asymmetric aldol reactions promoted by a novel
barium complex, Tetrahedron Lett., 39, 5561 (1998).
39. Trost B. M., Ito H. A direct catalytic enantioselective
Aldol reaction via a novel catalyst design, J. Am.
Chem. Soc., 122, 12003 (2000).
Liên hệ: Ngô Thị Thuận
Khoa Hóa học, Trường Đại học KHTN, Đại Quốc gia Hà Nội
Số 19, Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam
E-mail: ntthuan.dhth@gmail.com; Điện thoại: 01677889230.
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- 10520_38440_2_pb_2571_2090069.pdf