Phản ứng độc gan và số lượng men gan ALT ở bệnh nhân lao/HIV(+) điều trị lao

201 PHẢN ỨNG ĐỘC GAN VÀ SỐ LƯỢNG MEN GAN ALT Ở BỆNH NHÂN LAO/HIV(+) ĐIỀU TRỊ LAO Lê Văn Nhi* TÓM TẮT Mở ñầu: Tỷ lệ men gan có thể tăng từ 10 – 20% ở bệnh nhân lao/HIV(+) khi ñiều trị với thuốc kháng lao và những bệnh nhân AIDS này có nguy cơ phát triển phản ứng ñộc gan rất nhiều khi sử dụng các thuốc ñặc trị lao. Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát mối liên quan giữa phản ứng ñộc gan và số lượng men gan ALT ở những bệnh nhân lao/HIV(+) ñược ñiều trị với các thuốc kháng lao. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang với ñối tượng là những bệnh nhân nhiễm HIV(+) bị mắc lao (mới) và không mắc lao. Kết quả: 25% (5/20) bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan có trị số men gan ≥ 45U/L; 10% (2/20) có ALT cao gấp 2 3 lần, 5% (1/20) ALT cao gấp 4 – 5 lần. Nôn và buồn nôn là các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân lao/HIV(+) ñang khi ñiều trị với thuốc lao (75% 15/20; p = 0,000). Nghiên cứu ghi nhận mối liên quan giữa tần suất ñộc gan và tuổi (p > 0,05), giới tính (p > 0,05), tình trạng huyết thanh dương tính với kháng thể viêm gan siêu vi B, C (VGSV B, C) (p > 0,05) và tình trạng miễn dịch – số lượng TCD4 (p = 0,053). Kết luận: Tỷ lệ bị phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) là 20%, 75% bị phản ứng ñộc gan có trị số men gan ALT < 45 U/L. Sốt, nôn và buồn nôn là các triệu chứng thường gặp khi ñiều trị lao và tỷ lệ tử vong tăng khi TCD4 45U/L. Tần suất ñộc gan không liên quan ñến tuổi tác, giới tính, cân nặng và tình trạng huyết thanh dương tính với kháng thể VGSV B, C nhưng có tương quan ñến tình trạng miễn dịch của bệnh nhân (p = 0,053). Tuy nhiên ở bệnh nhân lao/HIV(+) có HBsAg(+) và anti HCV(+) và số lượng TCD4 45U/L thường gặp ở bệnh nhân lao/HIV(+) hơn so với bệnh nhân nhiễm HIV(+) ñơn thuần. Các xét nghiệm chức năng gan bình thường hay bất thường cũng không thể loại trừ một tình trạng tổn thương gan nặng, khi xét nghiệm chức năng gan bất thường có thể là dấu chỉ ñiểm ñầu tiên của tổn thương gan xuất hiện cần theo dõi chặt chẽ nên tiến hành các xét nghiệm chẩn ñoán ñặc hiệu tiếp theo. Trên hết, cần tuyên truyền giáo dục tốt ñối với bệnh nhân và người chăm sóc cách sử dụng các ñặc ñiểm lâm sàng và thông số sinh hoá ñể theo dõi phát hiện phản ứng ñộc gan. Từ khóa: ALT = alanine aminotransferase; AST = Aspartate aminotransferase; TB = Tuberculosis; HIV = Human Immunodeficiency virus. ABSTRACT THE DRUG INDUCED LIVER INJURY (DILI) AND THE LEVEL OF SERUM ALT DURING TB TREATMENT AMONG TB/HIV(+) PATIENTS Le Van Nhi, * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 Supplement of No 2- 2010: 201 - 211 Introduction: During TB treatment, the level of ALT increase 10 to 20% in TB/HIV(+) patients and these patients have a higher risk of DILI. Objectives of study To evaluate the relationship between the level of serum transaminase ALT and the risk of DILI during TB treatment of TB/HIV(+) patient. Methods and material of study: Cross_sectional study in HIV(+) with and without new tuberculosis. Results: DILI occurred in 25% of TB/HIV(+) patients. The level of serum transaminase ALT is superior or equal to 45U/L; 10% of these patients (2/20) have the ALT > 2 – 3N; 5% (1/20) have the ALT > 4 – 5N. Nausea and vomissement are frequently observed in the TB/HIV(+) patients during TB treatment (75% 15/20, p = 0,000). The DILI has been analysed relation with age (p > 0,05) sex (p > 0,05), the presence of HbsAg(+), anti HCV(+) * Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Địa chỉ liên lạc: TS. Lê Văn Nhi ĐT: 0913916589 Email: Le_vannhi@yahoo.com 202 (p > 0,05) and the stage of immunodepression with TCD4 (p = 0,053). Conclusion: DILI in TB/HIV(+) occured in 20% of patients, 75% of them having a level of serum transaminase ALT < 45U/L. Fever, nausea nausea and vomissement are frequently observed during TB treatment and the fatality ratio increases when TCD4 45U/L There is no relationship between DILI with age, sex, weight, HBV, HCV but there is a relation with the stage of immunodepression (p = 0,053). But in TB/HIV(+) patients having been infected with HBV, HCV and with TCD4 < 50/mm3, the risk of DILI is high. The coinfection with HBV or HCV and the level of serum ALT > 45U/L are more frequently observed in TB/HIV(+) patients than to the HIV(+) without TB patients. The abnormal or normal liver function testing cannot predict a severe lesion of liver. But in abnormal liver function testing it can be a 1st marker of liver injury and more specialised liver function testing should be performed. Health education for patients and health staff is necessary. They should know the clinical signs and the value of these ALT level to predict the occurrence of DILI. Key words: ALT = alanine aminotransferase; AST = Aspartate aminotransferase; TB = Tuberculosis; HIV = Human Immunodeficiency virus. MỞ ĐẦU Gan giữ vai trò quan trọng trong chuyển hoá thuốc và giải ñộc, do ñó dễ bị tổn thương. Trong nhiều trường hợp, sự hiểu biết chính xác về chuyển hoá các thuốc lao và các yếu tố góp phần trong cơ chế ngộ ñộc gan là chưa ñầy ñủ, do các quần thể nghiên cứu có nhiều khác biệt về ñịnh nghĩa của ñộc gan, cách theo dõi và báo cáo. Tìm hiểu các tần suất ñộc gan, ñộ nặng ở những bệnh nhân lao ñồng nhiễm HIV hoặc HBV hay HCV là cần thiết. Còn rất ít số liệu liên quan ñến ñộc gan do thuốc ở bệnh nhân lao/HIV(+). Một hồi cứu ñiều trị lao/HIV(+) tại San Francisco từ năm 1991 ñến 1998 cho thấy 4,8% các trường hợp phải thay ñổi phác ñồ do viêm gan. Một nghiên cứu khác của Tây Âu về ñiều trị lao/HIV/AIDS từ năm 1989 – 1994 mà ña số là ñối tượng nghiện chích ma tuý cho thấy 13 15% bệnh nhân có men gan tăng ít nhất 3 lần giới hạn trên của trị số bình thường trong 2 tháng ñầu. Trong ñó 55% bị phản ứng ñộc gan là do INH. Một nghiên cứu ña trung tâm của Hoa Kỳ từ 1993 – 1997 ở bệnh nhân lao/HIV(+) ñiều trị lao với INH. RIF, PZA cho thấy 4,4% có vấn ñề về gan; 36% số bệnh nhân là nghiện chích ma tuý với số trung bình TCD4 70µ/l. Một nghiên cứu khác về bệnh lao/HIV(+) từ 1989 – 2000 cho thấy 2% bệnh nhân có vàng da do thuốc lao. Trong các nghiên cứu trên, các ñịnh nghĩa về phản ứng ñộc gan và phương pháp nghiên cứu không thống nhất và ña số thiếu nhóm chứng HIV(-). Gia tăng trị số men gan hoặc viêm gan ñược ghi nhận là từ 4 ñến 27% ở các bệnh nhân và gia tăng bilirubine hoặc vàng da là từ 0% ñến 7%. Ảnh hưởng của HIV ñơn thuần trong ñộc gan khi ñiều trị lao là khó ñánh giá tuy nhiên thường là nhẹ(1,2,4,13,12,15). Nghiên cứu thực hiện nhằm khảo sát mối liên quan giữa phản ứng ñộc gan và số lượng men gan (ALT) ở những bệnh nhân lao/HIV(+) ñược ñiều trị với các thuốc kháng lao. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu cắt ngang với ñối tượng là những bệnh nhân nhiễm HIV(+) bị mắc lao (N1 = 100) và không mắc lao (N2 = 100) và tất cả bệnh nhân nhiễm HIV(+) bị mắc lao là những bệnh nhân lao mới (bệnh nhân chưa bao giờ ñiều trị lao hoặc ñã dùng thuốc lao nhưng dưới 1 tháng). Thực hiện nghiên cứu từ sau luận án Tiến sĩ, từ năm 2005 – 2008(9). - Các mẫu bệnh phẩm máu (ñảm bảo nguyên tắc an toàn sinh học trong khi lấy máu) không ghi họ tên, chỉ ñánh mã số vào nhãn dán trên ống nghiệm, tiến hành thử nghiệm theo thể thức vào dữ liệu giấu tên và ñồng thuận hợp tác phù hợp. - Thực hiện các xét nghiệm chẩn ñoán trong nghiên cứu. * Chẩn ñoán huyết thanh HIV(+) bằng thử nghiệm Elisa với 2 sinh phẩm Genelavia/mix và Serodia và Western Blot (WB). (Tham vấn tự nguyện làm xét nghiệm). * Tiêu chuẩn chẩn ñoán lao theo khuyến cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới và Chương Trình Chống Lao Quốc Gia. AFB(+): Có vi khuẩn kháng cồn toan trong ñàm qua soi kính hiển vi (sau khi nhuộm bằng kỹ thuật Ziehl Neelsen): Lao phổi AFB(+): Có ít nhất 2 AFB(+) hoặc 1 AFB(+) và một phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển; Lao phổi AFB(-): Có 6 mẫu ñàm AFB(-) khác nhau qua 2 lần khám cách nhau 2 tuần ñến 1 tháng và hai phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển (chụp cách nhau 1 tháng) và sau khi không ñáp ứng ñiều trị với kháng sinh phổ thông rộng hoặc xét nghiệm ñàm AFB(-) nhưng nuôi cấy ñàm dương tính; Lao ngoài phổi: Dựa vào các dữ kiện lâm sàng với sự hỗ trợ của X.quang, PCR hoặc cấy bệnh phẩm hoặc mô học, tế bào học của sinh thiết và của chọc hút bệnh phẩm xác ñịnh là lao. * Các kỹ thuật hỗ trợ ñể chẩn ñoán lao ở bệnh 203 nhân lao/HIV(+): • Nuôi cấy và ñịnh danh vi khuẩn lao trên môi trường Loewenstein Jensen (L.J) • Chẩn ñoán xác ñịnh lao ở các mẫu bệnh phẩm bằng kỹ thuật PCR (Polymerase Chain Reaction). • Sinh thiết hoặc chọc hút bằng kim nhỏ (FNA-Fine Needle Aspiration) ñể chẩn ñoán mô học và tế bào học. Giải phẫu bệnh lý (mô bệnh) ñể chẩn ñoán xác ñịnh các trường hợp lao ngoài phổi. • X.quang phổi thẳng và nghiêng. * Đếm số lượng tuyệt ñối TCD4/mm3 ở tất cả bệnh nhân lao/HIV(+) và không lao/HIV(+). * Huyết thanh chẩn ñoán tìm kháng thể viêm gan siêu vi B (HBsAg) và viêm gan siêu vi C (Anti HCV) với các sinh phẩm Serodia – VGSV. * Xét nghiệm chức năng gan AST (trị số bình thường < 35U/L), ALT (trị số bình thường < 45U/L), bilirubin toàn phần (< 17U mol/L): Trực tiếp (< 4,3U mol/L); gián tiếp (< 12,74U mol/L). * Chẩn ñoán phản ứng ñộc gan dựa vào triệu chứng lâm sàng buồn nôn, nôn ói, vàng da, vàng mắt, ñau vùng gan và rung gan (+) và xét nghiệm chứng năng gan ALT và bilirubine toàn phần theo chẩn ñoán phản ứng ñộc gan của WHO (TCYTTG). Bảng 1: Chẩn ñoán phản ứng ñộc gan theo WHO. Mức ñộ ALT Bilirubin toàn phần Độ 1 80 – 120 U/L Hoặc 2 – 3 lần trị số bình thường 17 – 25Umol/L Hoặc 1.5 lần trị số bình thường Độ 2 121 – 249 U/L Hoặc 4 – 5 lần trị số bình thường 26 – 23Umol/L Hoặc 1.6 2.5 lần trị số bình thường Độ 3 250 – 500 U/L Hoặc 6 – 10 lần trị số bình thường 32.5 – 65Umol/L Hoặc 2.6 5 lần trị số bình thường Độ 4 > 500 U/L Hoặc > 10 lần trị số bình thường Hoặc > 250 U/L và có triệu chứng > 65Umol/L Hoặc > 5 lần trị số bình thường * Tất cả bệnh nhân lao mới/HIV(+) ñược ñiều trị lao với phác ñồ hoá trị liệu lao ngắn ngày 2HRZE/6HE có kiểm sát trực tiếp (DOTS). * Xử trí với phản ứng ñộc gan: Ngưng ngay lập tức toàn bộ các thuốc kháng lao theo dõi sinh hoá chức năng gan và lâm sàng cho ñến khi các dấu hiệu rối loạn chức năng không còn, bệnh nhân ñược ñiều trị lại, ñầu tiên với liều lượng. Bảng 2 Liều lượng INH mg/ ngày RIF mg/ ngày PZA mg/ ngày EMB mg/ ngày Theo dõi 1 50 Chức năng gan và lâm sàng bình thường 2 300 Chức năng gan và lâm sàng bình thường 3 300 75 Chức năng gan và lâm sàng bình thường 4 300 300 250 Chức năng gan và lâm sàng bình thường 5 300 450 750 Chức năng gan và lâm sàng bình thường 6 300 600 1000 400 Chức năng gan và lâm sàng bình thường 7 Điều trị lao theo cân nặng bệnh nhân (giai ñoạn tấn công có thể kéo dài tùy thuộc khoảng thời gian ngưng thuốc kháng lao do phản ứng ñộc gan) Tiếp tục theo dõi bệnh nhân suốt quá trình ñiều trị - Số lượng tuyệt ñối TCD4, trọng lượng cơ thể và các xét nghiệm chức năng gan ALT, AST, bilirubine ñược thực hiện tại thời ñiểm chẩn ñoán thu dung ñiều trị lao và sau 2 tháng ñiều trị lao. * Tính toán thống kê: Sử dụng phần mềm thống kê Epi-Info và Stata/Se phiên bản 10.0 ñể xử lý số liệu và tính toán thống kê với mức ý nghĩa p < 0,05. KẾT QUẢ Qua nghiên cứu 100 bệnh nhân lao mới/HIV(+), chúng tôi ghi nhân 22/100 (22%) bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (trong lúc ñiều trị) với thuốc kháng lao. Không có bệnh nhân nào bị phản ứng ñộc gan mà phải ngưng ñiều trị thuốc kháng lao hoặc trầm trọng cần nhập viện ñể ñược ñiều trị chuyên khoa. 2 bệnh nhân trong số 22 bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan bị tử vong trong lúc ñiều trị lao, bệnh nhân tử vong do tình trạng suy kiệt, tổn thương lao lan rộng 2 phổi và tình trạng suy giảm miễn dịch nặng, không liên quan ñến phản ứng ñộc 204 gan. Chỉ có 25% (5/20) bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan có trị số men gan > 45U/L và 75% (15/20) bị phản ứng ñộc gan có trị số men gan ≤ 45U/L. A. So sánh trung bình và ñộ lệch chuẩn TCD4/mm3, AST, ALT ở bệnh nhân lao/HIV(+) và HIV(+) Bảng 3 X ± SD Lao/HIV(+) (n = 100) HIV(+) (n = 100) P TCD4/mm3 85,23 ± 77,77 86,04 ± 128,34 0,9570 AST 53,33 ± 39,60 45,86 ± 31,94 0,1436 ALT 45,48 ±34,25 47,50 ±41,35 0,7072 B. So sánh trung bình và ñộ lệch chuẩn TCD4/mm3, AST, ALT ở các nhóm bệnh nhân lao/HIV(+). Ghi chú: Trung bình, ñộ lệch chuẩn CD4, AST, ALT của bệnh nhân tử vong ≤ 2 tháng: CD4 = 35,1 ±34,14; AST = 70,9 ± 40,84; ALT = 54,65 ± 31,97. ** 2 trường hợp tử vong nữ có phản ứng ñộc gan(1): CD4 = 80/mm3; AST = 18,8U/L; ALT = 52,3U/L (2) CD4 = 28/mm3; AST = 51,3U/L, ALT = 61,1U/L. *** Bệnh nhân lao/HIV(+) sống còn bị phản ứng ñộc gan có men gan ALT cao gấp 2 – 3 lần là 10% (2/20) và cao gấp 4 – 5 lần là 5% (1/20). (a): p = 0,6093; p = 0,1326; p = 0,6917 (lần lượt theo thứ tự từ trên xuống); (b): p = 0,9523; p = 0,0799; p = 0,7147. C. So sánh trung bình và ñộ lệch chuẩn của TCD4/mm3, AST, ALT ở bệnh nhân lao/HIV(+) có và không có kháng thể viêm gan siêu vi B, C trong huyết thanh. Lao/HIV (+) (n= 100) Kháng thể VGSV B,C/ huyết thanh (+) (n=30) (a) Kháng thể VGSV B,C/ huyết thanh (-) (n=70) (b) TCD4 51,9 ± 47,86 75,84 ± 110,68 0,2581 AST 60,23 ± 37,85 50,38 ± 40,23 0,2564 ALT 48,91 ± 29,14 43,57 ± 34,22 0,4584 Ghi chú: HBsAg(+) hoặc Anti HCV(+) hoặc HBsAg(+) và Anti HCV(+). Bảng 4: D.Huyết thanh dương tính với kháng thể viêm gan siêu vi và phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+). Phản ứng ñộc gan VGSV Không phản ứng ñộc gan Có phản ứng ñộc gan Tổng cộng HBsAg(+) 15 4 19 Anti HCV(+) 5 0 5 Lao/HIV(+) (n = 100) Tử vong n = 21 (10 trường hợp tử vong < 2 tháng*) Sống còn n = 79 TCD4 29,86 ±29,35 p = 0,0491 78,03 ± 105,62 175,71 ± 129,16 (p = 0,000) AST 77,76 ± 48,03 p = 0,0012 46,84 ± 34,58 55,55 ± 63,28 (p = 0,2847) ALT 58,15 ± 38,45 p = 0,0514 41,73 ± 32,65 46,04 ± 36,35 (p = 0,4342) (trước ñiều trị lao) (sau2 tháng ñiều trị lao) So sánh trước và sau 2 tháng ñiều trị lao Phản ứng ñộc gan (-) n = 19 Phản ứng ñộc gan (+) n = 2** Phản ứng ñộc gan (-) n = 59 Phản ứng ñộc gan (+) n = 20*** TCD4 = 27,63 ± 28,44 AST = 83,59 ± 46,75 ALT = 60,31 ± 39,59 74,46 ± 113,28 p = 0,000 176,22 ± 130,16 50,25 ± 38,31 p = 0,7654 48,31 ± 31,84 42,58 ± 29,91 p = 0,6598 45,16 ± 33,50 (Trước ñiều trị lao) (Sau 2 tháng ñiều trị lao) 88,55 ± 80,46 p = 0,0167 174,20 ± 130,11 36,75 ± 16,94 p = 0,1228 76,97 ± 112,68 39,20 ± 40,43 p = 0,4850 48,61 ± 43,90 (Trước ñiều trị lao) (Sau 2 tháng ñiều trị lao) 205 HBsAg(+) và Anti HCV(+) 5 1 6 Tổng cộng 25 5 30 Fisher’s exact (p = 0,7960); Pearson Chi 2 = 2,12632, p = 0,532. Nhận xét: 1/. Tỷ lệ phản ứng ñộc gan và không bị phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) có huyết thanh dương tính với kháng thể VGSV B, C khác nhau không có ý nghĩa thống kê p > 0,05; 2/. 31,25% (10/32) bệnh nhân HIV(+) có huyết thanh dương tính với kháng thể viêm gan siêu vi B, C có trị số men gan ALT > 45U/L (p = 0,017). Khi so sánh với bệnh nhân lao/HIV(+) với số lượng men gan > 45U/L cho thấy tỷ lệ ñồng nhiễm VGSV B, C ở bệnh nhân lao/HIV(+) là 36,84% (14/38) so với 28,13% ở bệnh nhân nhiễm HIV ñơn thuần (có liên quan ñến ñộ tuổi p = 0,042 và theo số lượng TCD4/mm3 p = 0,015). Bảng 5: E. So sánh trung bình và ñộ lệch chuẩn số lượng Bilirubine ở bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan và không bị phản ứng ñộc gan. Bilirubine (Umol/L) Không phản ứng ñộc gan (n = 59) Có phản ứng ñộc gan (n = 20) p Toàn phần 11,17 ± 7,71 14,34 ± 9,57 0,1218 Trực tiếp 2,82 ± 2,02 3,72 ± 2,98 0,1336 Gián tiếp 6,65 ± 5,11 8,96 ± 6,06 0,0999 Bảng 6: F. Đặc ñiểm lâm sàng của phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) khi ñiều trị với thuốc kháng lao. Lao/HIV(+) Bệnh nhân Lâm sàng Phản ứng ñộc gan (+) (n = 59*) Phản ứng ñộc gan (-) (n = 20*) p Buồn nôn và nôn 11 (18,64%) 15 (75%) 0,000 Sốt kéo dài > 38oC 4 (6,78%) 14 (70%) 0,000 Sẩn ngứa 25 (42,37%) 7 (35%) 0,379 Vàng da vàng mắt 0 (0%) 0 (5%) 0,253 206 Nhận xét: Sốt, buồn nôn và nôn là các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân lao/HIV(+) khi ñiều trị với thuốc kháng lao (* Khảo sát trên bệnh nhân sống còn). Bảng 7: So sánh theo ñộ tuổi giữa 2 nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan và không phản ứng ñộc gan với trị số men gan ALT > 45U/L. Phản ứng ñộc gan (-) (n = 33) Phản ứng ñộc gan (+) (n = 5) Bệnh nhân Độ tuổi Nam Nữ Nam Nữ P ≤ 25 2 0 0 0 26 – 35 17 2 2 2 36 – 45 9 2 0 0 46 – 55 1 0 0 0 ≥ 56 0 0 1 0 Pearson Chi 2 = 9,0819 p = 0,059 Fisher’s exact p = 0,160 Tổng cộng 29 4 3 2 38 Nhận xét: Ở bệnh nhân lao/HIV(+) với trị số men gan ALT > 45U/L sự phân bố tần suất theo ñộ tuổi giữa 2 nhóm có phản ứng ñộc gan và không có phản ứng ñộc gan khác nhau không có ý nghĩa thống kê p > 0,05. Nghiên cứu cũng ghi nhận tại thời ñiểm chẩn ñoán và sau 2 tháng ñiều trị, sự khác biệt giữa các nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) có trị số men gan ≤ 45U/L và > 45U/L (phân bố theo ñộ tuổi) không có ý nghĩa thống kê (trước ñiều trị lao p = 0,312 (p = 0,533 (nam); p = 1,000 (nữ)) và sau ñiều trị lao p = 0,606 (p = 0,533 (nam); p = 1,000 (nữ)). Bảng 8: So sánh theo cân nặng giữa 2 nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) không bị phản ứng ñộc gan và không phản ứng ñộc gan với trị số men gan ALT > 45U/L. Phản ứng ñộc gan (-) (n = 33) Phản ứng ñộc gan (+) (n = 5) Bệnh nhân Độ tuổi Nam Nữ Nam Nữ P ≤ 35kg 0 0 0 0 > 35kg 29 4 3 2 Tổng cộng 29 4 3 2 38 Nhận xét: Không ghi nhận ñược một trường hợp bệnh nhân nào có cân nặng ≤35kg ñối với nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) có trị số men gan > 45U/L. Bảng 9: So sánh theo số lượng TCD4/mm3 giữa 2 nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) phản ứng ñộc gan và không bị phản ứng ñộc gan với trị số men gan > 45U/L. Phản ứng ñộc gan (-) (n = 33) Phản ứng ñộc gan (+) (n = 5) Bệnh nhân TCD4/mm3 Nam Nữ Nam Nữ P < 50 22 2 1 1 50 – 100 3 0 2 1 > 100 4 2 0 0 p = 0,053 Tổng cộng 29 4 3 2 38 Pearson chi 2 = 8,7161 p = 0,013; Fisher’s exact = 0,053. Nhận xét: Ở cả 2 nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) có phản ứng ñộc gan và không có phản ứng ñộc gan với trị số men gan > 45U/L thường có tình trạng miễn dịch suy giảm nặng, nghiên cứu cho thấy giữa phản ứng ñộc gan và tình trạng miễn dịch có mối tương quan yếu p = 0,053. Chúng tôi ñang ghi 207 nhận sự khác biệt giữa các nhóm có bệnh nhân lao/HIV(+) có trị số men gan ≤ 45U/L và > 45U/L là không có ý nghĩa thống kê dù có phản ứng ñộc gan (so sánh trước ñiều trị lao p = 0,304 (p = 0,200 (nam); p = 1,000 (nữ)) và sau 2 tháng ñiều trị p = 0,773 (p = 0,327 (nam), p = 0,250 (nữ)) hay không có phản ứng ñộc gan (p = 0,150). Tình trạng miễn dịch sau 2 tháng ñiều trị lao ñược thay ñổi tích cực có lợi cho bệnh nhân và có ý nghĩa thống kê – Pearson chi 2 = 7,3333; p = 0,026. Fisher’s exact p = 0,048. Chúng tôi cũng ghi nhận ở bệnh nhân có huyết thanh dương tính với kháng thể viêm gan B, C có số lượng TCD4 < 50 thường có triệu chứng ñộc gan. BÀN LUẬN Do có nhiều phác ñồ ñiều trị lao, với các quần thể nghiên cứu khác nhau với những ñịnh nghĩa phản ứng ñộc gan khác nhau và các theo dõi báo cáo khác nhau nên khó có kết luận chính xác liên quan ñến phác ñồ. Tuy nhiên nguy cơ ñộc gan do thuốc lao qua các nghiên cứu là từ 5% ñến rất cao là 33%. Trong các phác ñồ ñiều trị lao với nhiều thuốc trong ñó RIF (rifampicine), ở người lớn ta ghi nhận có sự gia tăng tần suất ñộc gan từ 1,6 ñến 2,55% và ở trẻ em là từ 1,0% ñến 6,9%. Vai trò của PZA (pyrazinamide) trong phản ứng ñộc gan không rõ ràng lắm! Có vài nghiên cứu cho thấy PZA không ảnh hưởng ñến ñộc gan ngược lại các nghiên cứu khác lại cho thấy PZA là yếu tố nguy cơ gia tăng tần suất và ñộ nặng của ñộc gan(13,7,16,17,20). Một số người có thể không có triệu chứng trong khi có một số người khác lại có triệu chứng ñộc gan với các nồng ñộ men gan khác nhau. Các triệu chứng thực thể thường xảy ra rất sớm khi ñộc gan nặng và kéo dài từ nhiều ngày ñến nhiều tuần lễ; 50 – 70% bệnh nhân bị ñộc gan nặng có triệu chứng nôn ói và ñau bụng trong khi ñó sốt chỉ xảy ra ở 10% và nổi mẩn là 5%, vàng da, nước tiểu ñen, phân màu ñất sét là các triệu chứng muộn của tình trạng lâm sàng nặng. Rối loạn ñông máu, thiếu albumine trong máu và ñường huyết thấp là những trường hợp rối loạn chức năng gan nặng ñe doạ mạng sống bệnh nhân. Phản ứng ñộc gan do isoniazide (INH) thường phục hồi sau vài tuần. Phục hồi hoàn toàn xảy ra trong hầu hết các trường hợp sau khi ngừng INH(13). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận các triệu chứng sốt kéo dài > 38oC và buồn nôn – nôn là các triệu chứng gặp ở bệnh nhân lao/HIV(+) ñang khi ñiều trị với thuốc lao (< 0,05) Bảng 1. Thời gian ñộc gan thường xảy ra trong nhiều tuần ñến nhiều tháng trong khi phản ứng quá mẫn thường xảy ra trong nhiều ngày ñến nhiều tuần sau khi ñiều trị. Không giống như phản ứng quá mẫn cổ ñiển. Khi cho thuốc INH trở lại thì không luôn luôn bị tái ñộc gan trở lại. Trong một nghiên cứu của USPHS (Y Tế Công Cộng Hoa Kỳ), 60% các trường hợp ñộc gan xảy ra trong 3 tháng ñầu ñiều trị và 80% xảy ra trong 6 tháng ñầu. Một hồi cứu về tử suất cho thấy trong thời gian trung vị từ lúc bắt ñầu ñiều trị ñến lúc triệu chứng ñộc gan là 16 tuần(6,13). Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 22% (22/100) có các triệu chứng liên quan ñến việc dùng thuốc lao ở giai ñoạn ñiều trị tấn công với 4 thứ thuốc (INH, PZA, RIF và EMB); Có 2 trường hợp tử vong có triệu chứng ñộc gan do thuốc (buồn nôn và nôn). Trung bình và ñộ lệch chuẩn TCD4, AST và ALT ở bệnh nhân lao/HIV(+) tử vong và sống còn khác nhau có ý nghĩa thống kê p < 0,05 (Mục A, B). Tuổi: Đa số các ñộc gan do INH có liên quan ñến tuổi. Một số nghiên cứu ở Seattle về gia tăng men gan có triệu chứng theo lứa tuổi cho thấy là 0% ở nhóm tuổi dưới 14 tuổi và 0,28% ở lứa tuổi trên 65 tuổi có gia tăng. Nghiên cứu ở San Diego cho thấy nguy cơ ñộc gan có liên quan ñến tuổi là 15% ở nhóm 35 tuổi và nhóm già hơn(10). Một nghiên cứu của Tennessee cho thấy AST tăng trên 5 lần thông số trên của trị số bình thường là 0,44% ở nhóm dưới 35 tuổi và 2,08% ở nhóm trên 49 tuổi(6) và sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt của tần suất ñộc gan do thuốc qua các nghiên cứu trên có thể là do sự khác biệt trong ñịnh nghĩa ñộc gan, sự khác biệt trong lựa chọn bệnh nhân và chưa loại trừ các yếu tố gây nhiễu của ñộc gan. Mức ñộ nặng của ñộc gan do INH cũng ñược ghi nhận là có gia tăng liên quan với tuổi và tử vong cao ở nhóm trên 50 tuổi. Không có trường hợp ñộc gan nào ≤ 25 tuổi. Nhiều nghiên cứu gợi ý lớn tuổi là yếu tố nguy cơ ñộc gan do thuốc nhưng khác biệt không ý nghĩa thống kê. Một nghiên cứu ghi nhận tần suất ñộc gan là từ 2 ñến 8% khi tuổi gia tăng, với trung bình là 5%. Một nghiên cứu khác cho thấy ñộc gan vào khoảng 22% 33% ở bệnh nhân trên 35 tuổi so với 8% 7% ở nhóm dưới 35 tuổi(3,13). 208 Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận sự khác biệt về tần suất ñộc gan không có liên quan ñến tuổi (Bảng 2). Không có trường hợp ñộc gan nào ≤ 25 tuổi. Giới tính: Hiện nay chưa có bằng chứng hiển nhiên về ñộc gan liên quan ñến giới tính. Sản phụ ở quý 3 của thai kỳ và ở 3 tháng ñầu của thời kỳ sau khi sanh có thể có nguy cơ cao phát triển ñộc gan. Trong nghiên cứu của USPHS cũng không ghi nhận sự khác biệt về tần suất ñộc gan do INH giữa nam và nữ. Nghiên cứu của hạt Seattle King cũng không ghi nhận sự khác biệt của tần suất ñộc gan do INH ở nam so với nữ mặc dù là tần suất này thấp ở cả 2 giới. Nghiên cứu của Memphis và San Diago cũng không ghi nhận có mối liên quan giữa giới tính và ñộc gan(6,13). Nghiên cứu của chúng tôi cũng có ghi nhận tương tự (Bảng 2, 3 và 4). Phụ nữ có nguy cơ ñộc gan cao nhưng cũng không ghi nhận có ý nghĩa thống kê. Có 2 nghiên cứu khác không phủ nhận sự khác biệt(13,14). Tử vong: Một số nghiên cứu hồi cứu với phương pháp giới hạn cho thấy khi có xuất hiện phản ứng ñộc gan do INH ở phụ nữ thì tình trạng có thể bị nặng nề hơn. Một nghiên cứu của USPHS cho thấy có 8 tử vong trên 13.838 bệnh nhân có ñiều trị (tỷ lệ 0,57%). Trong 8 người có 5 người là phụ nữ gốc Phi, 7 trong 8 tử vong xảy ra tại Baltimore Maryland. Đa số những người tử vong ñó ñều có các yếu tố nguy cơ của phản ứng ñộc gan bao gồm nghiện rượu nặng hoặc có dùng các thuốc gây ñộc cho gan. Một yếu tố nguy cơ khác là xơ gan. Trong nghiên cứu của Hiệp Hội Chống Lao và Bệnh Phổi Thế Giới cho thấy tử vong là 0,14 trên 1.000 bệnh nhân có ñiều trị. Một nghiên cứu khác về tử vong nghi do phản ứng ñộc gan do INH từ 1970 ñến 1992 cho thấy tử vong lúc bắt ñầu ñiều trị là 0,042 cho 1.000 người ñiều trị và trên 0,07 trên 1000 người khi ñã hoàn thành ñiều trị. Trong 62 người tử vong nghi ngờ có thể bị ñộc gan do INH thì 50 (81%) người là phụ nữ và 49 (79%) là người Hispanic. Mặc dù ña số người tử vong là trên 35 tuổi nhưng có 31% tuổi trẻ hơn. Tuy nhiên tử vong có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Một số liệu khác cũng cho thấy phụ nữ có nguy cơ tử vong do ñộc gan do INH cao hơn(3,4, 13, 14, 17). Nghiên cứu của chúng tôi có 2 trường hợp tử vong (ñều là nữ) lúc ñiều trị lao có triệu chứng ñộc gan (nôn và buồn nôn) với các trị số men gan ALT tại thời ñiểm chẩn ñoán lao lần lượt là 52,3U/L và 61,1U/L lớn hơn trị số ALT bình thường (45U/L). Nhưng sự gia tăng men gan trong 2 trường hợp này là không ñáng kể, thấp hơn các phân ñộ theo chẩn ñoán ñộc gan của Tổ Chức Y Tế Thế Giới, 2 bệnh nhân trên ngoài triệu chứng nôn và buồn nôn xen kẽ và không liên tục không có các triệu chứng khác của phản ứng ñộc gan do thuốc lao, bilirubine toàn phần, gián tiếp và trực tiếp trong giới hạn bình thường, không có chỉ ñịnh ngưng dùng thuốc lao. Bệnh nhân ñã tử vong do suy kiệt, với tình trạng miễn dịch suy giảm nặng TCD4 = 28/mm3 và 80/mm3, có tổn thương lao 2 phổi rộng và tiêu chảy kéo dài (Mục B). Nhiễm HIV: Phản ứng ñộc gan do INH ở bệnh nhân HIV(+) là không khác biệt so với HIV(-) mặc dù chưa có nghiên cứu ñể so sánh(4,13). Đề tài nghiên cứu này nhằm khảo sát mối liên quan giữa phản ứng ñộc gan và số lượng men gan ALT ở những bệnh nhân lao/HIV(+), và so sánh các trị số men gan giữa bệnh nhân nhiễm HIV(+) mắc lao và nhiễm HIV(+) ñơn thuần. Chúng tôi ghi nhận ở bệnh nhân lao/HIV(+) sống còn bị phản ứng ñộc gan có 10% có trị số men gan ALT cao gấp 2 – 3 lần và 5% cao gấp 4 – 5 lần (Mục B). So sánh trung bình và ñộ lệch chuẩn TCD4/mm3, AST và ALT giữa bệnh nhân lao/HIV(+) và HIV(+) ñơn thuần tại thời ñiểm chẩn ñoán khác nhau không có ý nghĩa thống kê p > 0,05 (Mục A). Các giá trị này khác nhau có ý nghĩa thống kê khi so sánh giữa bệnh nhân lao/HIV(+) tử vong và sống còn p < 0,05; So sánh trước và sau 2 tháng ñiều trị ở bệnh nhân lao/HIV(+) sống còn chỉ có số lượng TCD4 khác nhau có ý nghĩa thống kê p = 0,000, còn các trị số men gan AST và ALT thì khác nhau không có ý nghĩa thống kê p > 0,05 tương tự khi so sánh giữa 2 nhóm có phản ứng ñộc gan và không bị phản ứng ñộc gan (Mục A và B). Chúng tôi ghi nhận tần suất ñộc gan không có liên quan ñến tuổi tác, cân nặng và có mối tương quan yếu p = 0,053 với tình trạng miễn dịch của bệnh nhân (Bảng 2, 3, 4). Bilirubine toàn phần, gián tiếp và trực tiếp ở bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan và không bị phản ứng ñộc gan khác nhau không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Mục E. Viêm gan siêu vi B: Chỉ có ít nghiên cứu ñộc gan do INH ở bệnh nhân có viêm gan siêu vi B ñiều 209 trị lao sơ nhiễm. Trong một nghiên cứu nhỏ tại Philadelphia với ñối tượng bệnh nhân Đông Nam Á. Tần suất ñộc gan do INH không phân biệt ñược ở những người có mang siêu vi B và không mang siêu vi B. Một nghiên cứu thứ 2 tại Iowa và Illinois ở ñối tượng bệnh nhân di dân từ Việt Nam ñược ñiều trị lao sơ nhiễm với INH cho thấy sự khác biệt giữa những người có viêm gan siêu vi mà trong máu có kháng nguyên “e” (HBeAg(+)) so với người không có kháng nguyên “e” (HBeAg(-)), mà HBeAg là một dấu ấn sinh học của sự sinh sản ñang hoạt ñộng của siêu vi B và có viêm gan; 3 trong số 21 (14%) người có HBeAg(+) có trị số men gan cao gấp 5 lần giới hạn trên của trị số bình thường khi ñiều trị với INH, trong khi ñó 121 bệnh nhân HBeAg(-) ghi nhận trị số men gan không tăng. Mặc dù cần có nhiều thông tin hơn, nhưng các nghiên cứu trên ñã cho thấy nhưng không rõ ràng là viêm gan có thể là một yếu tố nguy cơ gia tăng tần suất ñộc gan do INH(13, 9, 11). Nhiều nghiên cứu tại Châu Á liên quan ñến ñiều trị bệnh lao ở bệnh nhân có nhiễm siêu vi B ñã ñược tiến hành. Tại Đài Loan 42 bệnh nhân trong tổng số 1783 (2,4%) ñược ñiều trị lao với INH, RIF và EMB ghi nhận bị viêm gan có triệu chứng; 15 bệnh nhân có HBsAg(+) (kháng nguyên bề mặt viêm gan B) và 7 trong số 15 bệnh nhân ñó ñã tử vong do suy gan; 27 bệnh nhân còn lại có triệu chứng viêm gan nhưng HBsAg(-) thì 1 bệnh nhân chết do suy gan. Độ nặng của ñộc gan hình như gia tăng ở bệnh nhân có mang siêu vi B. Cũng tại Đài Loan, bệnh nhân lao có HBsAg(+) mà ñiều trị lao với INH, RIF PZA và EMB thì tỷ lệ ñộc gan là 29%, giống như ở bệnh nhân HBsAg(-) (26%). Một nghiên cứu tại Hồng Kông có loại ra những bệnh nhân nghiện rượu và bệnh lý gan không do siêu vi cho thấy 16% bệnh nhân lao có HBsAg(+) bị viêm gan có triệu chứng so với 4,7% bệnh nhân HBsAg(-). Bệnh nhân có HBsAg(+) có tổn thương gan nặng hơn và thường phải ngưng ñiều trị 4,7% so với 2,5%(13, 11, 18, 19). Một nghiên cứu hồi cứu khác tại Seoul Hàn Quốc, 110 bệnh nhân có HBsAg(+) và có trị số men gan lúc ñầu bình thường, người ta ghi nhận trị số men gan gia tăng ít nhất trên 5 lần giới hạn trên của trị số bình thường so với nhóm chứng 8% so với 2% (p = 0,05). Tuy nhiên INH và RIF ñược cho ñiều trị trở lại ở 5 bệnh nhân trên 9 bệnh nhân có HBsAg(+). Tóm lại do các mô thức nghiên cứu không ñồng nhất và không loại trừ các yếu tố gây nhiễu nên khó có các kết luận mạnh mẽ về mối liên quan giữa những người có mang siêu vi B với suất ñộ tổn thương gan ở bệnh nhân ñiều trị với thuốc kháng lao. Có 2 trong 4 nghiên cứu ghi nhận có mối liên quan ñó và có 1 nghiên cứu không ghi nhận ñược mối liên quan này(13, 9, 11, 18, 19). Viêm gan siêu vi C: Có 2 nghiên cứu không ghi nhận ñược nguy cơ ñộc gan do INH với viêm gan siêu vi C. Một nghiên cứu ñoàn hệ tại Baltimore Maryland với 146 người nghiện chích ma tuý có IDR(+) mà trong ñó 95% bị nhiễm siêu vi viêm gan C và ñược ñiều trị lao sơ nhiễm với INH, lúc bắt ñầu trị các thông số về các men gan cao không quá 3 lần giới hạn trên của trị số bình thường và trong ñó 25% bị nhiễm HIV(+) và ñược làm xét nghiệm máu hàng tháng ñã cho thấy có 32 bệnh nhân (22%) có các trị số men gan tăng cao trên 5 lần giới hạn trên của trị số bình thường. Các kết quả xét nghiệm máu không bình thường có liên quan ñến việc uống rượu nhưng không liên quan với sắc tộc, tuổi tác, viêm gan siêu vi B mạn tính hoặc nhiễm HIV(+). Cả tần suất viêm gan cũng như tần suất phải ngưng trị với INH ñều nằm trong giới hạn bình thường của một quần thể sống trong vùng có lưu hành ñộ nhiễm HCV thấp (10 tới 22% và 0,1 – 10%). Một nghiên cứu thứ 2 tại Tây Ban Nha cho thấy chỉ những người uống rượu nhiều và những người có nồng ñộ men gan cơ bản cao là có liên quan ñến ñộc gan do INH. Qua phân tích ñơn biến của nghiên cứu cho thấy sự hiện diện của kháng thể HCV là có liên quan ñến phản ứng ñộc gan(3,5,13). 30% những người nhiễm viêm gan siêu vi C bị phản ứng ñộc gan do thuốc lao so với 11% không bị nhiễm siêu vi C. Đồng nhiễm HIV HCV có nguy cơ bị phản ứng cao hơn gấp 14 lần(5,13). Các yếu tố khác làm gia tăng tần suất và ñộ nặng của phản ứng ñộc gan: Khi sử dụng cùng lúc với các thuốc như Rifampicine, khi bị suy dinh dưỡng, khi ñã bị phản ứng ñộc gan do INH lúc trước và tiếp tục sử dụng INH khi ñã có triệu chứng ñộc gan là có liên quan ñến phản ứng ñộc gan do thuốc INH(7). Nhiều nghiên cứu cho thấy uống rượu là một yếu tố tiên lượng ñộc gan do thuốc lao trong khi 2 nghiên cứu khác không ghi nhận sự khác biệt(13). Mục C và D cho thấy tỷ lệ phản ứng ñộc gan và không bị phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) có huyết thanh dương tính với kháng thể VGSV B, C khác nhau không có ý nghĩa thống 210 kê p = 0,796; 31,25% (10/32) bệnh nhân nhiễm HIV(+) có huyết thanh dương tính với kháng thể VGSV B, C có trị số men gan ALT > 45U/L (p = 0,017) và có liên quan ñến tình trạng miễn dịch (p = 0,025) khi so sánh với bệnh nhân nhiễm HIV(+) mắc lao với trị số men gan > 45U/L chúng tôi ghi nhận tỷ lệ ñồng nhiễm VGSV B, C ở bệnh nhân lao/HIV(+) là 96,84% nhiều hơn so với 28,13% bệnh nhân nhiễm HIV(+) ñơn thuần (có liên quan ñến ñộ tuổi p = 0,042 và theo tình trạng miễn dịch p = 0,015). KẾT LUẬN Tỷ lệ bị phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) là 20%, 75% bị phản ứng ñộc gan có trị số men gan ALT < 45 U/L. Sốt, nôn và buồn nôn là các triệu chứng thường gặp khi ñiều trị lao và tỷ lệ tử vong tăng khi TCD4 45U/L. Tần suất ñộc gan không liên quan ñến tuổi tác, giới tính, cân nặng và tình trạng huyết thanh dương tính với kháng thể VGSV B, C nhưng có tương quan ñến tình trạng miễn dịch của bệnh nhân (p = 0,053). Tuy nhiên ở bệnh nhân lao/HIV(+) có HBsAg(+) và anti HCV(+) và số lượng TCD4 < 50/mm3 dễ bị phản ứng ñộc gan. Tỷ lệ ñồng nhiễm VGSV B,C và có trị số men gan ALT > 45U/L thường gặp ở bệnh nhân lao/HIV(+) hơn so với bệnh nhân nhiễm HIV(+) ñơn thuần. Các xét nghiệm chức năng gan bình thường hay bất thường cũng không thể loại trừ một tình trạng tổn thương gan nặng, khi xét nghiệm chức năng gan bất thường có thể là dấu chỉ ñiểm ñầu tiên của tổn thương gan xuất hiện cần theo dõi chặt chẽ nên tiến hành các xét nghiệm chẩn ñoán ñặc hiệu tiếp theo. Trên hết, cần tuyên truyền giáo dục tốt ñối với bệnh nhân và người chăm sóc cách sử dụng các ñặc ñiểm lâm sàng và thông số sinh hoá ñể theo dõi phát hiện phản ứng ñộc gan. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 American Gastroenterologic Association Clinical Practive Committee. 2002 AGA technical review on the evalution of liver chemistry tests. Gastroenterology 123, pp. 1367 1384. 2 American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention, Infectious Diseases Society of America. 2003 treatment of tuberculosis. MMWR Morbid Mortal Wkly Rep 52, pp. 1 – 88. 3 Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. 2000 Diagnosis and monitoring of hepatic injury: I, II. Clin Chem 46, pp. 2027 – 2068. 4 Dworkin MS. Adams MR, Cohn DL, Davidson A, Buskin S, Horwitch C, Morse A, Sackoff J, Thompson M, Wotring L, et al. 2005 Factors that complicate the treatment of tuberculosis in HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 39, pp. 464 – 470. 5 Fernandez – Villar A, Sopena B, Vazquez R, Ulloa F, Fluiters E, Mosteiro M, Martinez – Vazquez C, Pineiro L. 2003 Isoniazid hepatotoxicity among drug users: the role of hepatitis C. Clin Infect Dis 36, pp. 293 – 298. 6 Fountain FF, Tolley E, Chrisman CR, Self TH. 2005 Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment of latent tuberculosis infection: a 7-year evaluation from a public health tuberculosis clinic. Chest 128, pp. 116 – 123. 7 Larrey D. 2002 Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 22, pp. 145 – 155. 8 Lê Văn Nhi (2003). Nghiên cứu dịch tễ và các hình thái lâm sàng lao/HIV (+) tại TP. HCM. Luận án Tiến sĩ Y Học 2003. 9 Lee BH, Koh WJ, Choi MS, Suh GY, Chung MP, Kim H, Kwon OJ. 2005 Inactive hepatitis B surface antigen carrier state and hepatotoxicity during antituberculosis chemotherapy. Chest 127, pp. 1304 – 1311. 10 LoBue PA, Moser KS. 2005 Isoniazid-and rifampin-resistant tuberculosis in San Diego County, California, United States, 1993 – 2002. Int J Tuberc Lung Dis 9, pp. 501 – 506. 11 Patel PA, Voigt MD. 2002 Prevalence and interaction of hepatitis B and latent tuberculosis in Vietnamese immigrants to the United States. Am J Gastroenterol 97, pp. 1198 – 1203. 12 Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, Vianello L, Zanuso F, 211 Mozzi F, Milani S, et al. 2002 Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 137, pp. 1 – 10. 13 Saukkonen JJ, Cohn DL, Jasmer RM, Schenker S, Jereb JA, Nolan CM, Peloquin CA, Gordin FM, Nunes D, Strader DB, VenKataramanan JBR, and Sterling TR (2006). An official ATS Statement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy (American Thoracic Society Documents). Am J Respir Crit care Med Vol 174, pp. 935 – 952. 14 Shakya R, Rao BS. Shrestha B. 2004 Incidence of hepatotoxicity due to antitubercular medicines and assessment of risk factors. Ann Pharmacother 38, pp. 1074 – 1979. 15 Sharma SK, Balamurugan A, Saha PK, Oandey RM, Mehra NK, 2002 Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment. Am J Respir Crit Care Med 166, pp. 916 – 919. 16 Teleman MD, Chee CB, Earnest A, Wang YT. 2002 Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore. Int J Tuberc Lung Dis 6, pp. 699 – 705. 17 Williams GM, Iatropoulos MJ. 2002 Alteration of liver cell function and proliferation: differentiation between adaptation and toxicity. Toxicol Pathol 30, pp. 41- 53. 18 Wong WM, Wu PC, Yuen MF, Cheng C, Yew W, Wong P, Tam C, Leung C, Lai C. 2000 Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection. Hepatology 31, pp. 201 – 206. 19 Wu JC, Lee SD, Yeh PF, Chan C, Wang Y, Huang Y, Tsai Y, Lee P, Ting L, Lo K. 1990 Isoniazid-rifampin-induced hepatitis in hepatitis B carriers. Gastroenteroloty 98, pp. 502 – 504. 20 Yee D, Valiquette C, Pelletier M, Parisien I, Rocher I, Menzies D. 2003 Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 167, pp. 1472 – 1477.