Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ - Ngô Thị Thuận

Tạp chí Hóa học, 54(5): 529-539, 2016 DOI: 10.15625/0866-7144.2016-00360 529 Bài Tổng quan: Phản ứng Michael chọn lọc lập thể của các enolat và ứng dụng trong tổng hợp hữu cơ† Ngô Thị Thuận1*, Đặng Thanh Tuấn2 1Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội 2Khoa Hóa học hữu cơ, Viện Khoa học Hóa học Kỹ thuật † Trong sự tưởng nhớ đến GS. TS. Từ Vọng Nghi Đến Tòa soạn 30-5-2016; Chấp nhận đăng 25-10-2016 Abstract Michael reaction of enolates is one of the most important C-C bond forming reactions in organic synthesis. Recent developments of chiral catalyst systems (metal catalysts and organocatalysts) allowed Michael reaction of enolates to be carried out under mild conditions giving desired addition products in high yield and enantioselectivity. In this review, several important aspects related to stereoselectivity and enantioselectivity are discussed in details. In addition, some practical applications of tandem Michael and asymmetric Michael reactions in the total synthesis of bioactive natural products, and pharmaceuticals were demonstrated. Keywords. Asymmetric Michael reaction, tandem Michael reaction, conjugate addition, diastereoselectivity, enantioselectivity, stereoselectivity, enolates chemistry. 1. GIỚI THIỆU Phản ứng Michael (hay phản ứng cộng Michael) là phản ứng cộng của một nucleophil với một hợp chất cacbonyl không bão hoà ở vị trí α,β. Phản ứng này thuộc nhóm các phản ứng cộng liên hợp. Kể từ khi Michael khám phá ra phản ứng này năm 1887 [1], phản ứng Michael đã trở thành một trong những phản ứng quan trọng trong việc tạo các liên kết C-C và đã được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp Hữu cơ cũng như trong công nghiệp Dược phẩm [2]. Trong mô hình phản ứng Michael tổng quát được trình bày bên dưới, enolat 1 phản ứng với một hợp chất cacbonyl 2 (este, andehit, amit, xeton hoặc các nhóm hút điện tử khác như nitro, cyano, sulfonyl,) mang lại sản phẩm cộng liên hợp 3. Nhóm hút điện tử (EWG) đóng vai trò hoạt hoá nối đôi C=C tạo điều kiện cho nucleophil dễ dàng tấn công [3]. Khi nhóm thế EWG là nhóm cacbonyl, sẽ có thể có sự cạnh tranh giữa phản ứng cộng liên hợp (cộng 1,4) và phản ứng aldol (cộng 1,2). Nếu phản ứng của enolat 4 với 5 xảy ra theo con đường a sẽ mang lại sản phẩm aldol 8. Phản ứng aldol dễ xảy ra khi nhóm cacbonyl của 5 là các andehit (và có thể là xeton). Phản ứng cộng liên hợp (con đường a) xảy ra khi nhóm cacbonyl là các nhóm ít hoạt động hơn như este hoặc amit mang lại sản phẩm 7. Mặt khác nếu sử dụng các nucleophil hoạt tính mạnh sẽ ưu tiên xảy ra phản ứng cộng 1,2 và ngược lại, các nuclephil hoạt tính trung bình và yếu sẽ tham gia phản ứng cộng 1,4 [3, 4]. Phản ứng cộng liên hợp được xem là kiểm soát về mặt nhiệt động và phản ứng cộng trực tiếp aldol được xem như là kiểm soát về mặt động học [3]. Chiều hướng tăng hoạt tính đối với cộng liên hợp và giảm hoạt tính của nhóm cacbonyl với các nucleophil TCHH, 54(5) 2016 Ngô Thị Thuận và cộng sự 530 2. HÓA HỌC LẬP THỂ TRONG PHẢN ỨNG MICHAEL CỦA CÁC ENOLAT Một số nghiên cứu về hoá học lập thể của phản ứng Michael chỉ ra rằng có một sự phụ thuộc về sự chọn lọc lập thể của sản phẩm với cấu hình (E)- và (Z)-enolat. Theo đó (Z)-enolat 8 tham gia phản ứng Michael mang lại sản phẩm anti-9 và (E)-enolat 10 mang lại sản phẩm syn-11[4]. Một ví dụ rất rõ nét để minh chứng cho nhận xét này là phản ứng của (E)-13 với 12 mang lại chọn lọc syn-14 với tỉ lệ syn:anti khá cao (dr = 95:5). Trong khi đó phản ứng của (Z)-15 với 12 mang lại chọn lọc anti-14 với tỉ lệ anti:syn (dr = 87:13) [5]. 3. MỘT SỐ CHẤT XÚC TÁC CƠ BẢN CHO PHẢN ỨNG MICHAEL CỦA CÁC ENOLAT Hình bên dưới là một số ví dụ về phản ứng Michael. Phản ứng (1) có thể xảy ra chỉ cần sử dụng một lượng xúc tác bazơ t-BuOK (10 mol%) thực hiện trong dung môi t-BuOH. Phản ứng xảy ra như sau: xeton 16 được chuyển hoá một phần thành enolat bởi một lượng nhỏ bazơ t-BuOK (10 mol%) và enolat này tham gia phản ứng với 17 mang lại trung gian enolat 18. 18 nhanh chóng phản ứng với dung môi t-BuOH chuyển hoá thành sản phẩm 19 và tái hình thành một lượng xúc tác t-BuOK, và lượng xúc tác t-BuOK này tiếp tục tham gia vào việc chuyển hoá 16 thành enolat, cứ như vậy phản ứng tiếp tục xảy ra [6]. Phản ứng (2) của enolat với các hợp chất nitroalken xảy ra rất dễ dàng vì nhóm nitro là nhóm hút điện tử mạnh và phản ứng này không có sự cạnh tranh với phản ứng cộng 1,2 vì enolat không tham gia phản ứng với nhóm nitro [109]. Khi có hai nhóm hút điện tử hoạt hoá liên kết đôi (phản ứng 3), phản ứng xảy ra nhanh hơn rất nhiều và thường mang lại hiệu suất rất cao[6]. Phản ứng cộng liên hợp của các hợp chất dixeton có thể xảy ra khi sử dụng xúc tác axit. Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau: trong sự có mặt của xúc tác axit, 20 được chuyển hoá thành dạng enol 22, trong khi đó nhóm C=O của 21 được hoạt hoá bởi axit chuyển thành dạng 23. Enol 22 dễ dàng tham gia phản ứng cộng 1,4 với 23 mang lại enol 24, và 24 nhanh chóng tautome hoá thành dạng keto 25 bền vững hơn [3]. Một phương pháp hiệu quả khác để thực hiện phản ứng cộng liên hợp bằng cách chuyển hoá các xeton hoặc andehit thành dạng enamin (có tính nucleophil nhẹ). Các enamin này dễ dàng tham gia phản ứng cộng 1,4. Khi xử lý xiclohexanon với piperidin 27 mang lại enamin 28, điểm đặc biệt là 28 (là một nuclephil) có thể tham gia phản ứng cộng liên hợp với axit 29 mang lại iminium 30. Khi kết thúc phản ứng, hỗn hợp phản ứng được xử lý với dung dịch axit mang lại sản phẩm cộng liên hợp 31 với hiệu suất 68 % và giải phóng piperidin. Tương tự như vậy, nếu xử lý xiclohexanon 26 với TCHH, 54(5) 2016 Bài tổng quan: Phản ứng michael chọn lọc... 531 morpholin 32 mang lại enamin và 33 phản ứng tiếp tục với 34 mang lại 35 với hiệu suất 75 % [3]. Phản ứng cộng liên hợp của các enolat trung tính như silyl enol ete 36 trong sự có mặt của chất xúc tác axit Lewis (LA) gọi là phản ứng Mukaiyama- Michael [3-6]. Các nghiên cứu về hoá học lập thể của Heathcock và cộng sự đề nghị rằng phản ứng Mukaiyama-Michael xảy ra qua trạng thái chuyển tiếp mở 38 mang lại sản phẩm chọn lọc anti và không phụ thuộc vào hình thể (E) hay (Z) của enolat [4, 7]. Silyl enol ete 36 phản ứng với 37 trong sự có mặt của xúc tác axit Lewis (LA) mang lại sản phẩm anti-40. Phản ứng được đề nghị qua trạng thái chuyển tiếp mở 38. Một số chất xúc tác Lewis axit (LA) hay được sử dụng trong phản ứng này là TiCl4, Sn(OTf)4, Mg(ClO4)2, Zn(OTf)2 Yb(OTf)3,[4]. Dưới đây là một số ví dụ về phản ứng Mukaiyama-Michael trong sự có mặt của chất xúc tác axit Lewis (LA) [4]. 4. PHẢN ỨNG MICHAEL TANDEM Phản ứng Michael tandem là một trong những công cụ hiệu quả trong việc tổng hợp các phân tử phức tạp bằng cách rút ngắn các thao tác thực hiện phản ứng. Về bản chất phản ứng tandem là phản ứng hai hoặc nhiều bước tiếp nối nhau. Khi enolat 41 phản ứng với 42 sẽ mang lại enolat mới là 43. Nếu sau khi phản ứng Michael kết thúc, chúng ta thêm một tác nhân electrophil nào đó vào bình phản ứng, phản ứng thứ cấp giữa enolat mới hình thành 43 với electrophil này sẽ xảy ra [4, 6, 8]. Chú ý rằng dung môi sử dụng trong phản ứng Michael tandem phải là dung môi phi proton (ví dụ THF, EtOEt), vì nếu sử dụng dung môi chứa proton như EtOH, enolat 43 sẽ lấy proton của EtOH và phản ứng sẽ kết thúc ở bước này. Như trình bày trong hình vẽ bên dưới, nếu thêm một tác nhân electrophil như alkyl halogenua, andehit sẽ xảy ra các phản ứng thứ cấp như alkyl hoá, aldol mang lại sản phẩm 44 và 45 tương ứng. Đặc biệt, nếu thêm một hợp chất cacbonyl không bão hoà ở vị trí α,β- vào hỗn hợp sau phản ứng, phản ứng thứ cấp sẽ là phản ứng Michael, và sản phẩm sẽ là 46. Nếu thêm một axit clorua (hoặc este) vào thì phản ứng axyl hoá sẽ xảy ra, chúng ta sẽ nhận được sản phẩm axyl hoá là 47. Một ứng dụng thành công của phản ứng Michael tandem trong việc tổng hợp khung cấu trúc 53 của hợp chất thiên nhiên Halichlorine [9]. Phản ứng Michael của enolat 48 với 49 mang lại enolat trung gian 50. Dẫn xuất iot 51 được thêm vào hỗn hợp sau phản ứng và phản ứng alkyl hóa thứ cấp xảy ra mang lại 52 với hiệu suất 68 %. Từ 52 sau một số bước biến đổi sẽ thu được 53 là khung cơ sở của Halichlorine. TCHH, 54(5) 2016 Ngô Thị Thuận và cộng sự 532 Tương tự như vậy sản phẩm của phản ứng tandem Michael-Aldol ba cấu tử giữa 54, 55 và benzandehit là 56 mang lại sản phẩm 57 với hiệu suất 72 % [8]. Sản phẩm của phản ứng cộng Michael giữa xeton 58 với este 59 mang lại hợp chất vòng 61 với hiệu suất 66 %. Phản ứng qua trung gian là 60, trong sự có mặt của lượng dư bazơ mạnh như NaH, phản ứng axyl hoá nội phân tử đóng vòng dễ dàng xảy ra mang lại sản phẩm mong đợi 61 [4]. Phản ứng tandem nội phân tử Michel-Michael là một công cụ đặc biệt hữu ích trong việc tổng hợp các hợp chất thiên nhiên có cấu trúc phức tạp. Ihara và cộng sự đã sử dụng 62 cho phản ứng tandem, phản ứng Michael thứ nhất xảy ra qua trung gian là enolat 63, và trung tâm nucleophil mới hình thành lại tiếp tục thực hiện phản ứng Michael thứ cấp nội phân tử mang lại khung cấu trúc 65 của hợp chất thiên nhiên longiborneol với hiệu suất 93 % [10]. 5. PHẢN ỨNG MICHAEL BẤT ĐỐI XỨNG 5.1. Phản ứng Michael bất đối sử dụng nhóm chiral phụ trợ Tương tự như phản ứng alkyl hoá và aldol bất đối, phản ứng Michael bất đối có thể sử dụng các nhóm chiral phụ trợ. Ví dụ điển hình nhất là sử dụng các hợp chất chiral amin như (S)-67, (R)-67. D´Angelo và cộng sự thực hiện phản ứng xeton 66 với (S)-67 với xúc tác p-TsOH mang lại chiral enamin 68, enamin này do được gắn với một trung tâm chiral, nhóm phenyl cồng kềnh chặn hướng tấn công phía dưới của enamin nên phản ứng cộng Michael với 69 ưu tiên mang lại sản phẩm 70 với hiệu suất 88 % và dư lượng đối quang lên đến 91 % [11]. Tương tự như vậy, khi xử lý xeton 71 với (R)- 67 sẽ mang lại chiral enamin 72 và bước tiếp theo là phản ứng Michael với 73 mang lại 74. Đây là một trung gian quan trọng trong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên (+)-Valencenol với cả ba trung tâm lập thể trong phân tử đều được kiểm soát [12]. Hệ chiral oxazolidinon được phát triển bởi nhóm Evans được xem như hệ chiral phụ trợ đa năng nhất [4-8]. Phản ứng cộng liên hợp của titanium enolat 77 với acrylonitril 78 mang lại sản phẩm cộng liên hợp 79 với hiệu suất 70 % và độ chọn lọc lập thể rất cao của sản phẩm 79 với dr > 100:1 [13]. TCHH, 54(5) 2016 Bài tổng quan: Phản ứng michael chọn lọc... 533 Mulzer và cộng sự đã sử dụng thành công phương pháp này trong tổng hợp hợp thuốc kháng viêm (R)-(-)-Rolipram ® xuất phát từ hợp chất được gắn nhóm phụ trợ chiral 80. Phản ứng Michael bất đối với 81 mang lại trung gian quan trọng 82 với độ chọn lọc lập thể (dư lượng đồng phân) diastereome (de) 88 % [14]. Một trong những hệ chiral phụ trợ quan trọng trong phản ứng Michael bất đối phải kể đến SAMP và RAMP hydrazon được phát minh bởi Enders và cộng sự [4-6]. Tuy các chiral phụ trợ SAMP, RAMP hydrazon không thực sự hiệu quả trong phản ứng aldol bất đối, nhưng các tác nhân phụ trợ chiral này đã được sử dụng khá phổ biến trong phản ứng Michael bất đối [8]. Phản ứng Michael của enolat của hydrazon 84 phản ứng với 85 mang lại sản phẩm 86 với hiệu suất từ 52-82% và dư lượng đồng phân diastereome (de) từ 92-96% [15]. Nhóm Enders đã sử dụng thành công phản ứng cộng liên hợp của SAMP-hydrazon 87 với 88 mang lại sản phẩm trung gian quan trọng 89 trong quy trình tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên Neonepentalacton[15]. Một ví dụ khá thú vị khác là phản ứng tandem Michael-alkyl hoá bất đối của enolat đi từ hydrazon 90 với 91 mang lại sản phẩm trung gian 92. Nhóm chiral phụ trợ được loại bỏ khi xử lý với ozon mang lại 93, đây là một mảnh quan trọng trong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên pinnaic axit của Uemura [16]. 5.2. Phản ứng Michael bất đối sử dụng các xúc tác chiral Từ những năm 70 của thế kỉ trước, Wynberg và cộng sự [17] đã công bố những nghiên cứu tiên phong về phản ứng Michael bất đối sử dụng xúc tác cinchona ankaloit tự nhiên. Phản ứng của Indanon 94 với 95 có sự tham gia của một lượng rất nhỏ xúc tác quinin 96 (1 mol%) đã mang lại sản phẩm 97 với hiệu suất rất cao 99 % và dư lượng đối quang là 76 % [18]. Đây có thể được xem như những nghiên cứu khởi đầu của các phản ứng xúc tác hữu cơ. Năm 1986 các nghiên cứu viên của Công ty Dược phẩm Merck lần đầu tiên đã sử dụng thành công xúc tác chuyển pha 100 trong phản ứng Michael bất đối của 98 với 99 mang lại trung gian quan trọng 101 (với hiệu suất 95 % và dư lượng đối quang 80 % ee) trong quy trình tổng hợp hợp chất thuốc 102 [19]. Phản ứng được thực hiện trong dung môi hai pha (toluen và dung dịch 50 % NaOH). TCHH, 54(5) 2016 Ngô Thị Thuận và cộng sự 534 Shibasaki sử dụng thành công chất xúc tác 104 (là phức phối trí chứa 2 tâm kim loại được tổng hợp đơn giản từ LiAlH4 và (R)-BINOL 103) trong các phản ứng Michael bất đối [20]. Đây là xúc tác lưỡng chức, trong vòng xúc tác có tham gia của cả hai chức năng xúc tác axit Lewis và bazơ Bronsted. Điểm đặc biệt là chỉ cần sử dụng một lượng rất nhỏ (0,3 mol %) của xúc tác lưỡng chức 104 trong phản ứng Michael bất đối của 105 với 10 có thể mang lại sản phẩm 107 với hiệu suất 95 % và độ chọn lọc đối quang gần như tuyệt đối (99 % ee). Phản ứng tổng hợp indol của Fisher xuất phát từ 107 mang lại 108. Đây là một trung gian quan trọng trong tổng hợp toàn phần hợp chất thiên nhiên có hoạt tính sinh học Tubifolidine [21]. Một hệ xúc tác phức đáng chú ý khác là hệ xúc tác 111 là phức chất của đồng với ligand là chiral bis- oxazolin được phát triển bởi nhóm của Evans [22]. Phức Cu 111 xúc tác hiệu quả cho phản ứng Mukaiyama-Michael bất đối của 109 với hợp chất dicacbonyl 120. Qua các kết quả thực nghiệm, Evans và cộng sự đã đề nghị vai trò của nguyên tử đồng trong phức 111 là hoạt hoá đồng thời cả hai nhóm cacbonyl của 114 [23]. Hai nhóm chiral t-butyl sẽ che chắn hiệu quả mặt bên trên và nucleophil sẽ ưu tiên tấn công từ mặt phía dưới mang lại sản phẩm 113 với hiệu suất là 92 % và dư lượng đối quang là 99 %. Năm 2002, Sodeoka và cộng sự [24] đã phát triển phản ứng Michael bất đối của các hợp chất 1,3- dicacbonyl 114 với các hợp chất enone 115 sử dụng chất xúc tác chiral Pd 116. Mô hình hoạt hoá 117 của xúc tác chiral Pd với 114 đuợc đề nghị như hình vẽ bên dưới. Phức chiral Pd lưỡng chức (chứa cả hai loại tâm axit và bazơ Bronsted) cho phép hoạt hoá hợp chất cacbonyl để mang lại enolate Pd chiral. Đồng thời, tâm axit của chất xúc tác hoạt hoá enone. Một loạt các các sản phẩm cộng Michael khác được tác giả nghiên cứu chi tiết với hiệu suất và độ chọn lọc lập thể rất cao. Gần đây trong xu hướng phát triển của hóa học xanh, việc nghiên cứu các quy trình phản ứng đem lại hiệu quả cao mà có thể giảm thiểu các tác nhân kim loại có thể gây ô nhiễm môi trường [25]. Do vậy các chất xúc tác hữu cơ dường như là lĩnh vực thu hút sự tập trung của nhiều nhóm nghiên cứu trên toàn thế giới. Các chất xúc tác chiral 121 và 128 là các dẫn xuất đi từ prolin đã được sử dụng thành công trong phản ứng Michael bất đối có thể mang lại hiệu suất tương đối cao và dư lượng đối quang lên đến 99 % [26]. Sự chọn lọc lập thể cao sản phẩm 122 và 125 được tin là do tính chất án ngữ không gian lập thể của các chất xúc tác chiral. Phản ứng được đề nghị qua mô hình trạng thái chuyển tiếp hoạt hoá enamin 130, trong đó hai nhóm R1 và R2 được sắp xếp ở vị trí xa nhau (ít bị ảnh hưởng bởi án ngữ không gian nhất). TCHH, 54(5) 2016 Bài tổng quan: Phản ứng michael chọn lọc... 535 Chất xúc tác 124 được sử dụng hiệu quả trong phản ứng của 131 với nitroolefin 132 mang lại 133 với hiệu suất 72 % và dư lượng đối quang là 86 %, 427 là một trung gian quan trọng trong quy trình tổng hợp thuốc chống trầm cảm Paroxetine® [27]. Năm 2005, Takemoto và cộng sự đã phát triển hệ xúc tác hữu cơ chiral thiure 134 lưỡng chức đáng chú ý cho phản ứng Michael bất đối của các hợp chất 1,3-dicacbonyl 135 và nitro olefin 136 [28]. Trong nghiên cứu của mình, các tác giả đã đề nghị mô hình hoạt hoá 137, trong đó vai trò lưỡng chức của chất xúc tác 134 với nhóm amin hoạt hoá hợp chất dicacbonyl 135 và nhóm thioure hoạt hoạt hoá nhóm nitro của olefin 136. Trong sự có mặt của chất xúc tác 134, một loạt các sản phẩm cộng Michael được tổng hợp với độ chọn lọc lập thể lên đến 99 % ee. Chất xúc tác chiral thiure 134 của Takemoto đã được Barbas và Fan sử dụng thành công trong tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên quan trọng như (+)-Physostigmine [29] và (-)-Lycoramine [30]. Năm 2004, List và cộng sự [31] 146 sử dụng xúc tác 148 của nhóm MacMillan. Đây là phản ứng có thể kiểm soát rất tốt cả hai trung tâm lập thể của sản phẩm vòng 5 cạnh 147 với hiệu suất từ 85-99 % và dư lượng đối quang (ee) từ 80-97 %. Gaunt và cộng sự đã phát triển các nghiên cứu thú vị sử dụng các hợp chất chiral cinchona alkaloid biến tính trong các phản ứng tandem Michael lưỡng phân tử-alkyl hóa nội phân tử. Phản ứng Michael của dẫn xuất α-bromoxeton 148 với 149 trong sự có mặt của chất xúc tác 150 mang lại là các hợp chất xiclopropan 151 với hiệu suất và dư lượng đối quang rất cao [32]. Một số nghiên cứu về cơ chế phản ứng cũng đã được nhóm Gaunt thực hiện. Đầu tiên xúc tác chiral cinchona alkaloid 150 phản ứng với 148 tạo muối ammoni 152. Hiệu ứng giảm pKa của muối TCHH, 54(5) 2016 Ngô Thị Thuận và cộng sự 536 đã ảnh hưởng đến việc deproton hóa với một bazo yếu như Cs2CO3 để tạo ylide 153. Ylide 153 mới tạo thành này sẽ tham gia phản ứng cộng liên hợp với 149 và alkyl hóa đóng vòng tạo vòng cyclopropan 151. Vì hợp chất trung gian 154 gắn với một chiral amin, nên sản phẩm của phản ứng đóng vòng nội phân tử ưu tiên tạo thành một diasterome duy nhất với độ chọn lọc lập thể rất cao. Năm 2006, Gaunt và cộng sự đã tiêp tục phát triển các nghiên cứu sử dụng các hợp chất chiral cinchona alkaloid biến tính trong phản ứng tandem Michael nội phân tử-alkyl hóa nội phân tử [33]. Phản ứng Michael của dẫn xuất α-cloroxeton 155 trong sự có mặt của chất xúc tác chiral 156 mang lại các hợp chất lưỡng vòng 151 với hiệu suất và dư lượng đối quang rất cao. Hiển nhiên khi sử dụng chất xúc tác đối quang 158, sản phẩm 159 của phản ứng là đối quang của 157. Enders và cộng sự [34] đã công bố phản ứng Michael cascade (tandem) khá thú vị, sản phẩm sau phản ứng là các dẫn xuất thế của xiclohexen với 4 trung tâm lập thể của các nhóm thế được kiểm soát. Đây là phản ứng bất đối ba cấu tử xảy ra theo trình tự Michael (1)→Michael (2)→aldol nội phân tử. Chất xúc tác (S)-124 là xúc tác hữu hiệu cho phản ứng này, phản ứng là sự kết hợp của cả hai kiểu hoạt hóa iminium và enamin trong vòng xúc tác. Đầu tiên là sự hoạt hóa kiểu enamin của andehit 160, phản ứng bất đối của enamin này với nitroalken 161 sẽ mang lại trung gian 162. Vì nitroalken 161 có hoạt tính electrophil cao hơn so với andehit 163 nên phản ứng ưu tiên xảy ra với andehit 161 trước. Phản ứng thủy phân sau đó sẽ giải phóng xúc tác (S)-124, và chất xúc này sẽ kết hợp với andehit không bão hòa (ở vị trí α,β) 163 tạo thành ion iminium. Iminium ion này sẽ phản ứng cộng liên hợp bất đối với trung gian 162. Sự hoạt hóa enamin (trung gian 164) và phản ứng aldol bất đối xảy ra tiếp sau đó qua trung gian iminium 165. Phản ứng thủy phân của trung gian 165 này mang lại sản phẩm 166 và hoàn nguyên chất xúc tác (S)-124 để tiếp tục tham gia vào vòng xúc tác mới. Phản ứng được thực hiện với khá đa dạng cơ chất mang lại sản phẩm 166 với hiệu suất trung bình nhưng dư lượng đối quang (ee) đều trên 99 %. Hiển nhiên khi sử dụng xúc tác (R)-124 sản phẩm nhận được sẽ là 167, đây là đồng phân đối quang của sản phẩm 166. TCHH, 54(5) 2016 Bài tổng quan: Phản ứng michael chọn lọc... 537 R 1 R 2 R 3 Hiệu suất (%) Tỉ lệ diastereome ee (%) Me Ph Ph 40 7,8:2,1 99 Me o-ClPh Ph 51 8,4:1,6 99 Me Ph H 50 8,6:1,4 99 Bn Ph Ph 38 8,9:1,1 99 Et Ph Ph 58 8,0:2,0 99 Năm 2009, Hayashi và cộng sự đã sử dụng một chiến thuật tương tự trong tổng hợp chọn lọc lập thể nhanh thuốc trị cúm gia cầm Tamilflu dựa trên chuỗi các phản ứng Micheal tandem bất đối [35]. Trong sự có mặt của chất xúc tác 170, sản phẩm cộng Micheal của 168 với 169 mang lại trung gian 171, trung gian này tiếp tục phản ứng Micheal thứ 2 với 172 mang lại hợp chất trung gian 173. Hợp chất vòng 175 được tạo thành với hiệu suất 54 % với dư lượng đối quang 96 % (ee) dựa trên phản ứng thia-Micheal của 173 với 174. (-)-Oseltamilvir (Tamilflu) với ba trung tâm lập thể được tạo thành với hiệu suất 85 % từ 175. Cho đến nay, đây là con đường ngắn nhất trong tổng hợp thuốc Tamilflu được công bố. Một ví dụ thú vị khác trong tổng hợp toàn phần chọn lọc lập thể hợp chất thiên nhiên có cấu trúc khá phức tạp Biyouyanagin A của nhóm Nicolaou dựa trên phản ứng tandem Micheal-ngưng tụ aldol [36]. Phản ứng Michael bất đối sử dụng xúc tác 121 của andehit 176 với 177 mang lại sản phẩm trung gian 178. Phản ứng ngưng tụ aldol nội phân tử của 178 trong môi trường kiềm mạng lại sản phẩm 179 với hiệu suất 68 % (86 % ee). Hợp chất trung gian 179 được cho phản ứng với tác nhân Grignard MeMgI trong sự có mặt của chất xúc tác CuI mang lại 180. Biyouyanagin A được tổng hợp toàn phần với hiệu suất 46% dựa trên phản ứng đóng vòng quang hoá giữa 180 và mảnh 181. 6. KẾT LUẬN Bài tổng quan này giới thiệu một số phát triển và các ứng dụng tổng hợp gần đây của phản ứng Michael của các hợp chất enolat. Một số vấn đề quan trọng liên quan đến hóa học lập thể của sản phẩm cộng Michael được thảo luận chi tiết. Các chất xúc tác hữu cơ chiral thường được sử dụng rộng rãi như những chất xúc tác hiệu quả cho phản ứng Michael bất đối. Phản ứng Michael của các enolat có khả năng ứng dụng rất lớn trong tổng hợp toàn phần các hợp chất thiên nhiên và các dược phẩm bởi giá thành của các tác nhân enolat khá rẻ và dễ dàng điều chế trong phòng thí nghiệm cũng như quy mô công nghiệp. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. A. Michael. Ueber die Addition von Natriumacetessig- und Natriummalonsäureäthern zu den Aethern ungesättigter Säuren, J. Prak. Chem., 35, 349-356 (1887). 2. Y. Zhang, W. Wang. Recent advances in organocatalytic asymmetric Michael reactions, Catal. Sci. Technol., 2, 42-53 (2012). TCHH, 54(5) 2016 Ngô Thị Thuận và cộng sự 538 3. J. Clayden, N. Greeves, S. Warren, P. Wothers. Organic Chemistry, Oxford University Press, pp. 749 (2007). 4. F. A. Carey, R. J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, Part B: Reaction and Synthesis, 5 th Ed., Springer, p.p. 190 (2007). 5. S. Warren, P. Wyatt. Organic Synthesis, Wiley, p.p.140 (2007). 6. B. M. Smith, J. March. Advanced Organic Chemistry, Wiley, 5 th Ed., pp. 1108 (2001). 7. C. H. Heathcock, M. H. Norman, D. E. Uehling. Acyclic stereoselection. 29. Stereoselection in the Michael addition reaction. 1. The Mukaiyama- Michael reaction, J. Am. Chem. Soc., 107, 2797- 2799 (1985). 8. N. T. Bình, Đ. T. Tuấn. Tổng hợp Hữu cơ, Nxb. Khoa học và Kỹ thuật Hà Nội, tập 1, pp. 78 (2012). 9. A. L. De Sousa, R. A. Pilli. A concise route to the azaspirodecane moiety of halichlorine and structurally related alkaloids. Org. Lett., 7, 1617- 1620 (2005). 10. K. Takasu, S. Mizutani, M. Noguchi, K. Makita, M. Ihara. Total Synthesis of (±)-Culmorin and (±)- Longiborneol: An Efficient Construction of Tricyco[6.3.0.03,8]undecan-10-one by Intramolecular Double Michael Addition, J. Org. Chem., 65, 4112-4118 (2000). 11. M. Pfau, G. Revial, A. Guingant, J. D´Angelo. Enantioselective synthesis of quaternary carbon centers through Michael-type alkylation of chiral imines, J. Am. Chem. Soc., 107, 273-279 (1985). 12. G. Revial, I. Jabin, M. Redolfi, M. Pfau. Enantioselective imine Michael reaction for the preparation of the (8′R,8a′S)-8,8a′-dimethyl- 1′,3′,4′,7′,8′,8a′-hexahydrospiro[1,3-dioxolane- 2,2′(6′H)naphthalen]-6′-one building block. A formal synthesis of (+)-valencenol, Tetrahedron: Asymm., 12, 1683-1671 (2001). 13. D. Evans, J. R. Gage, J. L. Leighton. Total synthesis of (+)-calyculin A, J. Am. Chem. Soc., 114, 9434 (1992). 14. R. Zuhse, R. Schmiechen, J. Mulzer. Enantioselective Synthesis of the Antidepressant Rolipram by Michael Addition to a Nitroolefin, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 31, 870-873 (1992). 15. D. Enders, A. Kaiser. A Short Asymmetric Synthesis of (-)-Neonepetalactone, Heterocyles, 46, 631-636 (1997). 16. H. Arimoto, S. Asano, D. Uemura. Synthesis of pinnaic acid; Asymmetric construction of spirocyclic core, Tetrahedron Lett., 40, 3583-3587 (1999). 17. H.Wynberg, R. Helder. Asymmetric induction in the alkaloid-catalysed Michael reaction, Tetrahedron Lett., 16, 4057-4060 (1975). 18. K. Hermann, H. Wynberg. Asymmetric induction in the Michael reaction, J. Org. Chem., 44, 2238-2243 (1979). 19. R. S. E. Conn, A. V. Lovell, S.Karady, L. M. Weinstock. Chiral Michael addition: methyl vinyl ketone addition catalyzed by Cinchona alkaloid derivatives, J. Org. Chem., 51, 4710-4717 (1986). 20. M. Shibasaki, H. Sasai, T. Arai. Asymmetric Catalysis with Heterobimetallic Compounds, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 1236-1241 (1997). 21. S.Shimizu, K.Ohori, T. Arai, H. Sasai, M. Shibasaki. A Catalytic Asymmetric Synthesis of Tubifolidine, J. Org. Chem., 63, 7547-7552 (1998). 22. D. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, J. S. Tedrow. C2-Symmetric Cu(II) Complexes as Chiral Lewis Acids. Catalytic Enantioselective Michael Addition of Silylketene Acetals to Alkylidene Malonates, J. Am. Chem. Soc., 121, 1994-1998 (1999). 23. D. Evans, T. Rovis, M. C. Kozlowski, N. Downey, J. S. Tedrow. Enantioselective Lewis Acid Catalyzed Michael Reactions of Alkylidene Malonates. Catalysis by C2-Symmetric Bis(oxazoline) Copper(II) Complexes in the Synthesis of Chiral, Differentiated Glutarate Esters, J. Am. Chem. Soc., 122, 9134-9138 (2000). 24. Y. Hamashima, D. Hotta, M. Sodeoka. Direct Generation of Nucleophilic Chiral Palladium Enolate from 1,3-Dicarbonyl Compounds: Catalytic Enantioselective Michael Reaction with Enones, J. Am. Chem. Soc., 124, 11240-11241 (2002). 25. P. T. S. Nam. Hóa học xanh trong tổng hợp hữu cơ, Nxb. ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh, tập 1, p.p. 15 (2008). 26. S. Brandau, A. Landa, J. Franzen, M. Marigo, K. A. Jörgensen. Organocatalytic Conjugate Addition of Malonates to α,β-Unsaturated Aldehydes: Asymmetric Formal Synthesis of (−)-Paroxetine, Chiral Lactams, and Lactones, Angew. Chem. Int. Ed., 45, 4305-4309 (2006). 27. M. J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A. McNally, N. T. Vo. Enantioselective organocatalysis, Drug Dis. Today., 12, 8-28 (2007). 28. Y. Takemoto, et al. Enantio- and Diastereoselective Michael Reaction of 1,3-Dicarbonyl Compounds to Nitroolefins Catalyzed by a Bifunctional Thiourea, J. Am. Chem. Soc., 127, 119-125 (2005). 29. T. Bui, S. Syed, C. F. Barbas. Thiourea-Catalyzed Highly Enantio- and Diastereoselective Additions of Oxindoles to Nitroolefins: Application to the Formal Synthesis of (+)-Physostigmine, J. Am. Chem. Soc., 131, 8758-8765 (2009). 30. C. A. Fan et al. Asymmetric Synthesis of Bioactive Hydrodibenzofuran Alkaloids: (−)-Lycoramine, (−)- Galanthamine, and (+)-Lunarine, Angew. Chem. Int. Ed., 50, 8161-8165 (2011). 31. M. T. H. Fonseca, B. List. Catalytic Asymmetric TCHH, 54(5) 2016 Bài tổng quan: Phản ứng michael chọn lọc... 539 Intramolecular Michael Reaction of Aldehydes, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 3958-3961 (2004). 32. M. J. Gaunt et al. Enantioselective Organocatalytic Cyclopropanation via Ammonium Ylides, Angew. Chem. Int. Ed., 43, 4741-4744 (2004). 33. M. J. Gaunt et al. Enantioselective Catalytic Intramolecular Cyclopropanation using Modified Cinchona Alkaloid Organocatalysts, Angew. Chem., Int. Ed., 45, 6024-6028 (2006). 34. D. Enders, M. R. M. Hüttl, C. Grondal, G. Raabe. Control of four stereocentres in a triple cascade organocatalytic reaction, Nature, 441, 861-863 (2006). 35. H. Ishikawa, T. Suzuki, Y. Hayashi. High-yielding synthesis of the anti-influenza neuramidase inhibitor (-)-oseltamivir by three “one-pot” operations, Angew. Chem. Int. Ed., 48, 1304-1307 (2009). 36. K. C. Nicolaou, D. Sarlah, D. M. Shaw. Total Synthesis of Biyouuyanagin A, Angew. Chem. Int. Ed., 46, 4708-4711 (2007). Liên hệ: Ngô Thị Thuận Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Số 19, Lê Thánh Tông, Hà Nội, Việt Nam E-mail: ntthuan.dhth@gmail.com; Điện thoại: 359717172. 540