Phối hợp chẹn beta và chẹn Calci trong điều trị tăng huyết áp

Phối hợp chẹn beta và chẹn calci trong điều trị tăng huyết áp TS. BS. Phan Đình Phong, FACC., FAsCC. Viện Tim mạch Việt Nam – Đại học Y Hà Nội VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Xơ vữa động mạch Bệnh mạch vành Nhồi máu cơ tim Giãn tâm thất Suy tim Tái cấu trúc bệnh lý Tổn thương nội mạc mạch máu Tổn thương cơ quan đích Thần kinh giao cảmYếu tố nguy cơ Tăng huyết áp RL lipid máu Đái tháo đường TỬ VONG Vai trò của hệ thần kinh giao cảm trong chuỗi bệnh lý tim mạch VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 A-II Tác động qua lại giữa hệ RAAS và hệ thần kinh giao cảm  Angiotensin-II – Kích thích TKGC – Tăng tiết NE  Hệ TKGC thận – Tiết renin: b1 – Co mạch: a1 – Na/H20 hấp thu: a1 – Tái cấu trúc mạch: a1 renin TK giao cảm NE VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Chẹn beta giao cảm trong lịch sử ra đời các thuốc điều trị tim mạch Direct vasodilators a-blockers Peripheral sympatholytics Ganglion blockers Veratrum alkaloids Central a2 agonists Calcium antagonists- non DHPs b-blockers Thiazides diuretics Calcium antagonists- DHPs ARBs 1940’s 1950 1957 1960’s 1970’s 1980’s 1990’s 2002 ACE inhibitors Sir James Black, phát minh ra thuốc chẹn beta năm 1962. Giải Nobel y học 1988 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 3 thế hệ thuốc chẹn beta giao cảm 1. Thế hệ 1: Chẹn beta giao cảm không chọn lọc (chẹn cả beta 1 và beta 2): Propranolol 2. Thế hệ 2: Chẹn beta giao cảm chọn lọc (chủ yếu trên beta 1): Atenolol, Metoprolol, Bisoprolol 3. Thế hệ 3: Chẹn beta giao cảm có tác dụng giãn mạch  Carvedilol, labetalol: ức chế alpha  Nebivolol: tăng tổng hợp NO. Opie LH. Drug for the Heart. Elsevier Saunders 2008, 7th ed p.6 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–1263 Thuốc chẹn beta có lợi ích trong toàn bộ chuỗi tiến triển bệnh lý tim mạch Thuốc chẹn bêta VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Vasomotor center Afterload Volume Kidneys Preload Renin Ang II Aldosterone BP= CO x TPVR b1 b2 a1 b1 Resistance arterioles Capacitance venules TPVR Ang I Cardiac Output Heart a2 VSMCs Thuốc chẹn bêta có khả năng hạ áp tốt VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 Huyết áp Tần số tim Deary; Brown et al J. Hypert. 2002 Khả năng hạ huyết áp và tần số tim của Bisoprolol so với các thuốc hạ áp khác VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Atenolol Bisoprolol Night time Atenolol Bisoprolol Night time 0 -5 -10 -15 -20 10am 10am Dose time Dose time Time of Day (hours) Time of Day (hours) 4pm 4pm10pm 10pm4am 4am10am 10am xx x Thay đổi về huyết áp tâm thu (mmHg) (mmHg) Bisoprolol (10-20mg/ngày) kiểm soát huyết áp 24 giờ tốt hơn Atenolol (50-100mg/ngày) x = p<0.05 xx = p<0.01 Neutel et al Thay đổi về huyết áp tâm trương VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Not at Goal Blood Pressure (<140/90 mmHg) (<130/80 mmHg for those with diabetes or chronic kidney disease) Lựa chọn thuốc khởi đầu Drug(s) for the compelling indications Other antihypertensive drugs (diuretics, ACEI, ARB, BB, CCB) as needed. With Compelling Indications Điều chỉnh lối sống Stage 2 Hypertension (SBP >160 or DBP >100 mmHg) 2-drug combination for most (usually thiazide-type diuretic and ACEI, or ARB, or BB, or CCB) Stage 1 Hypertension (SBP 140–159 or DBP 90–99 mmHg) Thiazide-type diuretics for most. May consider ACEI, ARB, BB, CCB, or combination. Without Compelling Indications Not at Goal Blood Pressure Optimize dosages or add additional drugs until goal blood pressure is achieved. Consider consultation with hypertension specialist. Chobanian et al., JAMA 2003; 289:2560–72, Chẹn bêta đã có chỗ đứng “vững chắc” cho đến JNC VII (2003) VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Khuyến cáo của NICE 2006 (Anh) không ủng hộ vai trò của chẹn beta như thuốc điều trị khởi đầu trong THA! “Beta-blockers are no longer preferred as a routine initial therapy for hypertension.” VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 2006 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Những kết quả gây thất vọng của chẹn beta chủ yếu liên quan đến Atenolol  Phân tích gộp của Messerli: chẹn ß kém hơn lợi tiểu trong dự phòng biến cố tim mạch ở 16164 bệnh nhân THA cao tuổi. JAMA 1998; 279:1903–1907.  LIFE: atenolol kém hơn losartan trong dự phòng tử vong, nhồi máu cơ tim và đột quỵ trên 9193 bệnh nhân THA kèm theo phì đại thất trái. Lancet 2002; 359:995–1003.  Phân tích gộp của Carlberg: atenolol không hiệu quả hơn giả dược trong dự phòng tử vong do mọi nguyên nhân ở bệnh nhân THA. Lancet 2004; 364:1684–1689.  ASCOT-BPLA: atenolol kết hợp với thuốc lợi tiểu kém hơn amlodipine kết hợp với perindopril trong dự phòng đột quỵ. Lancet 2005; 366:895–906. VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 ASCOT-BPLA: đột quỵ tử vong và không tử vong Number at risk Amlodipine-based regimen 9639 9483 9331 9156 8972 7863 (327 events) Atenolol-based regimen 9618 9461 9274 9059 8843 7720 (422 events) Proportion of events (%) 6 2 4 0 1 2 3 4 8 10 50 Time (years) 6 Atenolol-based regimen* Amlodipine-based regimen† HR = 0.77 (95% CI, 0.66–0.89) RRR = 23% P = 0.0003 Dahlöf B et al; ASCOT Investigators. Lancet. 2005;366:895-906. *Atenolol 50–100 mg ± bendroflumethiazide 1.25–2.5 mg/potassium prn †Amlodipine 5–10 mg ± perindopril 4–8 mg prn VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Khuyến cáo về THA của Hội Tim mạch châu Âu 2007 (ESC) vẫn coi chẹn bêta là một trong 5 nhóm thuốc điều trị khởi đầu VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Hướng dẫn điều trị Tăng Huyết Áp của Chương trình Giáo dục Tăng HA Canada 2012 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults © American College of Cardiology Foundation and American Heart Association, Inc. VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Xử trí THA trên BN có bệnh mạch vành ổn định •ACE indicates angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; BP, blood pressure; CCB, calcium channel blocker; GDMT, guideline-directed management and therapy; and SIHD, stable ischemic heart disease. Hypertension With SIHD Reduce BP to <130/80 mm Hg with GDMT beta blockers*, ACE inhibitor, or ARBs† (Class I) Add dihydropyridine CCBs if needed (Class I) Add dihydropyridine CCBs, thiazide-type diuretics, and/or MRAs as needed (Class I) Angina pectoris No BP goal not met Yes Colors correspond to Class of Recommendation in Table 1. *GDMT beta blockers for BP control or relief of angina include carvedilol, metoprolol tartrate, metoprolol succinate, nadolol, bisoprolol, propranolol, and timolol. Avoid beta blockers with intrinsic sympathomimetic activity. The beta blocker atenolol should not be used because it is less effective than placebo in reducing cardiovascular events. †If needed for BP control. VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Khuyến cáo mới nhất của ESC 8/2018 “Chẹn beta giao cảm vẫn là 1 trong 5 nhóm thuốc hạ huyết áp cơ bản” VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Khuyến cáo mới nhất của ESC 8/2018 Cân nhắc chẹn beta trong mọi giai đoạn điều trị THA, đặc biệt khi có những chỉ định bắt buộc như suy tim, sau NMCT, rung nhĩ, phụ nữ trẻ/phụ nữ có thai VNM/NONCMCGM/1018/0064Exp: 4/10/2020 Nhịp tim (lần/phút) 0 5 10 15 20 25 1.4 3.7 8.0 13.9 19.4 20.8 0.9 0.5 0.5 % b ệ n h n h â n <55 55- 60 60- 65 65- 70 70- 75 75- 80 100- 105 105- 110 >110 14.5 9.6 4.3 2.6 80- 85 85- 90 90- 95 95- 100 >30% Tần số tim ở bệnh nhân tăng huyết áp Phân bố nhịp tim trên 38.145 bệnh nhân tăng huyết áp Farinaro E et al, Nutr Metab Cardiovasc Dis 1999:9;196 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Tăng tần số tim là yếu tố tiên lượng độc lập gia tăng tỉ lệ tử vong trên bệnh nhân tăng huyết áp Gillman MW et al., Am Heart J 1993;125:1148-54 < 65 65-74 75-84 85+ Nhịp tim (nhịp/phút) < 65 65-74 75-84 85+ Nhịp tim (nhịp/phút) 60 50 40 30 20 10 0 CHD CVD Tất cả nguyên nhân Nữ 60 50 40 30 20 10 0 CHD CVD Tất cả nguyên nhân Nam Theo dõi 2 năm trên BN tăng huyết áp cho thấy tỉ lệ tử vong tăng ở BN có tần số tim cao hơn T ỉ lệ đ iề u c h ỉn h th e o tu ổ i / 1 ,0 0 0 T ỉ lệ đ iề u c h ỉn h th e o tu ổ i / 1 ,0 0 0 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Bisoprolol giúp ổn định nhịp tim và huyết áp trong điều trị dài hạn. Giesecke HG et al. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl 5): 175 Vào cuối năm 3: • 22.6% bn cần liều ≤ 5 mg • 63.7% bn cần liều 10 mg • 13,7% bn cần liều 20 mg VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Opie LH. Drug for the Heart. Elsevier Saunders 2008, 7th ed p.6 Tác dụng chống thiếu máu cục bộ và bảo vệ cơ tim của thuốc chẹn bêta giao cảm VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 CAST: Chẹn beta giao cảm cải thiện tiên lượng bệnh nhân sau NMCT nguy cơ cao VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 TIBBS- Bisprolol làm giảm số cơn thiếu máu cơ tim so với Nifedipine phóng thích chậm 40 mgMức ban đầu 10 mg 20 mg Mức ban đầu 20 mg Bisoprolol 1 lần/ngày (n =111) Nifedipine s.r. 2 lần/ngày (n = 112) 8 6 4 2 0 X ± SEM 10 Số cơn / 48 giờ P < 0,0001 Von Arnim Th et al. JACC 1995; 1: 231-238 8.1 ± 0.5 3.2 ± 0.4 2.6 ± 0.4 8.3 ± 0.5 6.1 ± 0.4 5.7 ± 0.5 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0 Ngày log-rank test p = 0.0197 Bisoprolol (n = 154) Nifedipine s.r. (n = 163) 50 100 150 200 250 300 350 400 Tỷ lệ BN sống không biến cố tim mạch % biến cố tim mạch nhóm bisoprolol:22,1% % biến cố tim mạch nhóm nifedipine s.r : 33,1% Bisoprolol giúp giảm tỷ lệ biến cố tim mạch nhiều hơn Nifedipine phóng thích chậm Von Arnim Th et al. JACC 1996; 1: 20–24 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Nghiên cứu INVEST: Lợi ích của điều trị giảm tần số tim ở bệnh nhân THA VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 LANCET 1999; 353: 9-13  Nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược trên 2647 bệnh nhân suy tim, EF < 35%, NYHA III-IV.  So sánh Bisoprolol với giả dược trên nền điều trị suy tim tối ưu tiêu chuẩn.  Thời gian dự kiến ban đầu: 11/1995-2000, tuy nhiên nghiên cứu đã ngưng trước thời hạn (5/1998) do thấy hiệu quả rõ ràng của bisoprolol. VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020  So với giả dược, bisoprolol giúp giảm 34% TV do mọi nguyên nhân sau thời gian điều trị 2 năm (p<0.0001). VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 “Chỗ đứng” của chẹn beta trong điều trị Tăng huyết áp hiện nay  Một số khuyến cáo như “JNC-8”, ACC 2017 không coi chẹn beta là lựa chọn đầu tiên trong điều trị mọi trường hợp THA tiên phát. Tuy nhiên ESC 2018 vẫn giữ chẹn beta là một trong 5 nhóm thuốc hạ huyết áp cơ bản.  Các trường hợp THA cần thiết phải có chẹn beta trong phác đồ điều trị (chiếm tỉ lệ không nhỏ):  Suy tim  Bệnh động mạch vành (sau NMCT, HCVC, đau thắt ngực)  Bệnh động mạch chủ (phình, tách thành)  Rối loạn nhịp nhanh: nhanh xoang, rung nhĩ, ngoại tâm thu  Phụ nữ có thai/dự định có thai VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Điều trị tăng huyết áp: phối hợp một thuốc chẹn beta với một thuốc chẹn calci VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 PHỐI HỢP THUỐC GIÚP KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP TỐT HƠN VIỆC TĂNG LIỀU MỘT THUỐC 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 T ă n g m ứ c đ ộ h ạ H A T T h Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor CCB All classes 1.04 (0.88-1.20) 0.19 (0.08-0.30) 1.00 (0.76-1.24) 0.23 (0.12-0.34) 1.16 (0.93-1.39) 0.20 (0.14-0.26) 0.89 (0.69-1.09) 0.37 (0.29-0.45) 1.01 (0.90-1.12) 0.22 (0.19-0.25) Thêm thuốc nhóm khác Tăng gấp đôi liều Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300. P<0.05 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Các khuyến cáo gần đây đều cho rằng cần phải phối hợp thuốc để kiểm soát HA trên đa số các bệnh nhân • Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số thuốc hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu – Khi HA > 20/10 mmHg mục tiêu, cần cân nhắc khởi đầu điều trị bằng kết hợp hai thuốc • Nên phối hợp thuốc ngay từ đầu ở các BN THA có nguy cơ tim mạch cao – Bao gồm: BN THA mức độ nhiều (> 160/90 mmHg) hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ hoặc đã có tổn thương cận lâm sàng cơ quan đích hoặc đái tháo đường hoặc suy thận hoặc đã có bệnh tim mạch... Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3–107. • Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số thuốc hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu – Nên kết hợp thuốc UCMC/UCTT Angiotensin với thuốc chẹn kênh calci hoặc lợi tiểu thiazid • Cần phối hợp hai hoặc ba thuốc hạ huyết áp nhằm đạt được huyết áp mục tiêu – Thuốc lợi tiểu liều thấp trong phối hợp thuốc J N C V II E S H /E S C N IC E The Japanese Society of Hypertension Committee for Guidelines for the Management of Hypertension 2009 J S H VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Beta blockers + Calcium channel Blockers: Dual therapy targeting Triple pathways 1. Tác động trên hệ thần kinh giao cảm: Giảm hoạt tính TK giao cảm và giảm tần số tim. 2. Tác động trên hệ RAA: Giảm nồng độ renin trong huyết tương. 3. Giãn mạch: Thông qua ức chế calci VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 V N M /N O N C M C G M /0 5 1 8 /0 0 1 5 b VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Mukete meta-analysis (2015)1: 251,853 bn trong 17 nghiên cứu RCT từ 1999 - 2014 Risk ratios for stroke comparing treatment with calcium channel blockers versus other antihypertensive agents(ACE) inhibitors Chẹn calci vẫn là một trong những nhóm thuốc giảm đột quỵ tốt 39 1. Mukete B et al. Long-Term Anti-Hypertensive Therapy and Stroke Prevention: A Meta-Analysis Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15:243-257. V N M /N O N C M C G M /0 5 1 8 /0 0 1 5 b VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Amlodipine là thuốc chẹn calci có thời gian bán thải dài nhất Based on available online product information. T h ờ i g ia n b á n t h ả i (g iờ ) Lercani- dipine Nife- dipine Nimo- dipine Nisol- dipine Nicar- dipine Felo- dipine Laci- dipine Amlo- dipine VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Amlodipine (một CCB tác động kéo dài) được chứng minh hiệu quả qua nhiều nghiên cứu VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Amlodipine: bằng chứng trên bệnh nhân THA PREVENT1 825 BN CAD; đa trung tâm, ngẫu nhiên, và có nhóm chứng Tiêu chí chính: không có sự khác biệt về sự thay đổi ảnh chụp ĐMV trung bình 3 năm sv giả dược 35% ↓nhập viện do suy tim và đau thắt ngực 33% ↓ tái thông mạch CAMELOT2 1,991 BN CAD; mù đôi, ngẫu nhiên sv giả dược và enalapril 20 mg Tiêu chí chính: 30%↓biến cố tim mạch sv giả dược 41% ↓nhập viện do đau thắt ngực 27% ↓tái thông vành ASCOT-BPLA/CAFE3,4 19,257 BN THA; đa trung tâm, ngẫu nhiên, tiến cứu sv atenolol Tiêu chí chính: 10%↓ bệnh mạch vành tử vong và nhồi máu cơ tim không tử vong 16% ↓tổng biến cố tim mạch 30% ↓ĐTĐ mới mắc 27% ↓đột quỵ 11% ↓tử vong toàn bộ 4.3 mmHg ↓HA động mạch chủ trung tâm ALLHAT5 18,102 BN THA; đa trung tâm, ngẫu nhiên, tiến cứu sv lisinopril Tiêu chí chính: không có sự khác biệt về tổng hợp bệnh mạch vành tử vong và nhồi máu cơ tim không tử vong sv lisinopril 6% ↓bệnh tim mạch 23% ↓đột quỵ 1. Pitt et al. Circulation. 2000;102:1503–1510; 2. Nissen et al. JAMA. 2004;292:2217–2226; 3. Dahlof et al. Lancet. 2005;366:895–906; 4. Williams et al. Circulation. 2006;113:1213 –1225; 5. Leenen et al. Hypertension.2006;48:374–384. V N M /N O N C M C G M /0 5 1 8 /0 0 1 5 b VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Bisoprolol + Amlodipine Các lợi ích bên ngoài tác dụng hạ huyết áp của kết hợp Amlodipine+bisoprolol VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 Trong điều trị tăng huyết áp hiện nay: thuốc chẹn beta được ưu tiên chỉ định cho những bệnh nhân có bệnh mạch vành, suy tim hoặc có các rối loạn nhịp nhanh. Phối hợp chẹn beta và chẹn calci đem lại những hiệp đồng tác dụng để kiểm soát tốt huyết áp: ức chế thần kinh giao cảm và hệ RAS, giãn mạch giảm sức cản ngoại biên. KẾT LUẬN VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020 VNM/NONCMCGM/1018/0064 Exp: 4/10/2020