Rối loạn chức năng gan do thuốc lao ở bệnh nhân lao/HIV(+)

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 239 RỐI LOẠN CHỨC NĂNG GAN DO THUỐC LAO Ở BỆNH NHÂN LAO/ HIV(+) Lê Văn Nhi* TÓM TẮT Mở ñầu: Tuổi cao, không nghề nghiệp, học vấn thấp, có tiền căn dị ứng nghiện rượu, có trọng lượng cơ thể, lượng albumin/máu và số lượng CD4/mm thấp. Và những bệnh nhân bị ñồng nhiễm virút viêm gan siêu vi B, C & HIV(+) có nguy cơ tăng phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao. Mục tiêu nghiên cứu: Xác ñịnh tỷ lệ phản ứng ñộc gan, ñặc ñiểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan do ñiều trị thuốc kháng lao ở bệnh nhân lao/HIV(+) Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang với 151 bệnh nhân lao/HIV(+) (78 bệnh nhân) và lao/HIV(-) (73 bệnh nhân) tại Bệnh viên Đa Khoa Tỉnh An Giang. Kết quả: Tỷ lệ phản ứng ñộc gan với thuốc kháng lao ở bệnh nhân lao/HIV(+) là 30,8% (24/78) với tỷ lệ nam: nữ là 5:1 và ở bệnh nhân lao/HIV(-) là 21,9% (16/73) với tỷ lệ nam: nữ là 2:1 (p 380C (67%) buồn nôn, nôn (67%) là các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (p = 0,000); 58,3% (14/24) lao ngoài phổi ở nhóm lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan so với lao/HIV(-) (p = 0,03); Các rối loạn chức năng gan và phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) thường xảy sau 2 tuần ñiều trị lao (p < 0,05). Tuổi > 35t, không nghề nghiệp, ñời sống bấp bênh, trình ñộ học vấn < cấp I, cư trú vùng biên giới, có tiền căn dị ứng, nghiện rượu mạn tính, cân nặng ≤ 35kg, HBsAg(+) và anti HCV(+), lượng albumin/máu ≤ 35g/l và tình trạng suy giảm miễn dịch nặng là các yếu tố nguy cơ bị phản ứng ñộc gan của bệnh nhân lao/HIV(+) ñiều trị lao tại Bệnh viên Đa khoa Tỉnh An Giang (OR > 1, p < 0,05) Kết luận: Tuổi, giới tính, không nghề nghiệp, tiền căn dị ứng, nghiện rượu, có cân nặng ≤ 35kg, HBsAg(+), và anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l là các yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) ñiều trị với thuốc kháng lao tại Bệnh viện Đa khoa - Tỉnh An Giang. ABSTRACT TUBERCULOSIS TREATMENT RELATED LIVER DYSFUNCTION IN TB/HIV(+) PATIENTS Le Van Nhi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 2 - 2010: 239 - 246 Setting: Tuberculosis (TB) patients with advanced age, jobless, low education with antecedent of allergy, alcohol abuse, low weight, low serum albumine, low TCD4 count and co-infected with HBV, HCV or HIV(+), are at high risk of drug induced liver injury (DILI) with anti – TB drugs. Objectives: To assess the incidence of drug induced liver in injury (DILI) and the clinical, paraclinical and risk factors of TB/HIV(+) patients under TB treatment. Methods: Cross-sectional study with 151 TB patients including 78 TB/HIV(+) and 73 TB/HIV(-) at the provincial polyclinic of An Giang. Results: Incidence of DILI among TB/HIV(+): 30,8% (24/78), sex ratio male/female 5:1 and incidence of DILI among TB/HIV(-): 21,9% (16/73), sex ratio: 2:1 (p 380C (67%) and nausea-vomissement (67%) are the frequent signs of DILI in TB/HIV(+) patient (p = 0,000); 58,3% (14/24) of extrapulmonary TB/HIV(+) patients have DILI (p = 0,03). In TB/HIV(+), abnormal liver function testing and DILI occurred after 2 weeks of TB treatment (p 35y.o, jobless (in precaire economic condition), living near the boundary with Cambodia, low level of primary school education with antecedent of allergic history, alcohol abuse, low weight < 35kg, co-infected with HBV or/and HCV, low serum albumine ≤ 35g/l and with severe immuno depression are the main risk factors for DILI in TB/HIV(+) patients when they are treated with anti TB drugs (OR > 1, p < 0,05) * Trường Đại học Y khoa Phạm Ngọc Thạch. Địa chỉ liên lạc: TS. Lê Văn Nhi; ĐT: 091 391 6589 Email: le_vannhi@yahoo.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 240 Conclusion: Age, sex, jobless, allergic history, alcohol abuse, low weight < 35g/l, co-infected with HBV or/and HCV, low serum albusmine ≤ 35g/l are the main risk factors for DILI in TB/HIV(+) patients under TB treatment at the provincial polyclinic of An Giang. Key words: DILI: Drug induced liver injury; TB: Tuberculosis; HIV: Human Immunodeficiency virus. MỞ ĐẦU Nhiều nghiên cứu cho thấy tăng men gan (AST, ALT) tạm thời khoảng 10% ñối với bệnh nhân khi sử dụng thuốc kháng lao và 1 – 2% bỏ trị do bị phản ứng gan trầm trọng dẫn tới viêm gan cấp(2). Mặc dầu phản ứng ñộc gan khó tiên ñoán nhưng chúng ta cũng có thể quan sát ñược nhóm nguy cơ cao có khả năng bị phản ứng ñộc gan trong suốt quá trình ñiều trị(1,6). Một số nghiên cứu trước ñây trên thế giới ñã gợi ý rằng các nhóm bệnh nhân: có ñộ tuổi cao; không nghề nghiệp; học vấn thấp; có tiền căn dị ứng; nghiện rượu; có trọng lượng cơ thể; albumin/máu và số lượng CD4 thấp, và những bệnh nhân bị ñồng nhiễm virút viêm gan siêu vi B, C & HIV(+) có nguy cơ tăng phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao(1). Nhiều nhận xét cho rằng bệnh AIDS có liên quan nhiều ñến sự phát triển phản ứng ñộc gan do thuốc(5). Hiện nay, tại Việt nam chưa có nghiên cứu một cách hệ thống các vấn ñề phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao ở bệnh nhân lao/HIV, do ñó chúng tôi khảo sát những yếu tố nguy cơ có khả năng gây phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao ở bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) tại khoa lao – “Life-Gap” Bệnh viện Đa Khoa - Tỉnh An Giang. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu cắt ngang với ñối tượng nghiên cứu là tất cả bệnh nhân lao/HIV(+) ñiều trị nội trú tại Khoa Lao – “Life-Gap” Bệnh viên Đa Khoa An Giang từ ngày 01/08/2007 ñến 01/09/2008. Với tiêu chuẩn chọn bệnh: Tất cả bệnh nhân lao mới ñiều trị nội trú tại Khoa Lao – “Lifegap” Bệnh viên Đa Khoa – Tỉnh An Giang trong thời gian trên. Và tiêu chuẩn loại trừ: Những bệnh nhân lao có tiền sử ñiều trị lao trước ñây, không ñồng ý xét nghiệm HIV, nhỏ hơn 18 tuổi, có tiền căn bệnh lý gan mật, những bệnh lý phối hợp (tiểu ñường, tim mạch, thận, dạ dày, hội chứng Cushing). Tiêu chuẩn chẩn ñoán HIV Các mẫu máu (Bảo ñảm thực hiện nguyên tắc an toàn sinh học trong khi lấy máu) lấy từ bệnh nhân ñược sàng lọc bằng kỹ thuật test nhanh HIV (Quick test) bước 2 lập lại với sinh phẩm Serodia-HIV và cuối cùng xác ñịnh bằng kỹ thuật Western-Blot (WB). Trước khi làm xét nghiệm có tư vấn và bệnh nhân tự nguyện làm xét nghiệm. Tiêu chuẩn chẩn ñoán lao: Tiêu chuẩn chẩn ñoán lao theo khuyến cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới và Chương Trình Chống Lao Quốc Gia: AFB(+) _ Có vi khuẩn kháng cồn toan trong ñàm qua soi kính hiển vi (sau khi nhuộm bằng kỹ thuật Ziehl Neelsen): • Lao phổi AFB(+): Có ít nhất 2 AFB(+) hoặc 1 AFB(+) và một phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển; • Lao phổi AFB(-): Có 6 mẫu ñàm AFB(-) khác nhau qua 2 lần khám cách nhau 2 tuần ñến 1 tháng và hai phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển (chụp cách nhau 1 tháng) và sau khi không ñáp ứng ñiều trị với kháng sinh phổ thông rộng hoặc xét nghiệm ñàm AFB(-) nhưng nuôi cấy ñàm dương tính; • Lao ngoài phổi: Dựa vào các dữ kiện lâm sàng với sự hỗ trợ của X.quang, PCR hoặc cấy bệnh phẩm hoặc mô học, tế bào học của sinh thiết và của chọc hút bệnh phẩm xác ñịnh là lao. Đếm số lượng tế bào CD4, thực hiện cho tất cả bệnh nhân lao/HIV(+) trước và sau ñiều trị lao (bình thường số lượng CD4 vào khoảng 400 – 1600 tế bào/mm3 (trung bình > 500)). - Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu ñược thực hiện ñầy ñủ các xét nghiệm và ñược thăm khám lâm sàng trước khi dùng thuốc kháng lao bao gồm công thức máu toàn phần, và albumin. Xét nghiệm chức năng gan AST (bình thường < 35U/L), ALT (< 45U/L), bilirubin toàn phần (< 17Umol/L); trực tiếp (< 4,3Umol/L); gián tiếp (< 12,7Umol/L), và xét nghiệm serodia ñối với viêm gan B (HbsAg) và kháng thể viêm gan C (anti HCV) và tất cả những xét nghiệm chức năng gan ñược làm trước khi dùng thuốc kháng lao và làm lại ở tuần 1, 2, 4, 6, sau khi dùng thuốc kháng lao. - Chẩn ñoán bị phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao: Nếu như không có nguyên nhân nào khác làm tăng men gan thì theo dõi một trong những xét nghiệm chức năng gan: các chỉ số tăng gấp 2 lần giá trị trên và có các triệu chứng: Buồn nôn, nôn, suy nhược, vàng da, vàng mắt, ñau vùng gan, rung gan(+). Chẩn ñoán phản ứng ñộc gan theo Tổ Chức Y Tế Thế Giới (TC YTTG): Phản ứng ñộc gan chia thành 4 mức ñộ dựa trên ALT và Bilirubin toàn phần. - Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu ñược ñiều trị lao với phác ñồ hoá ngắn ngày có kiểm soát trực tiếp (DOTS) với các thuốc kháng lao hàng thứ nhất: isoniazide, pyrazinamide, rifampicin và ethambutol. Phân tích xử lý số liệu bằng phần mềm thống kê SPSS phiên bản 12.0. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 241 KẾT QUẢ Qua nghiên cứu 151 bệnh nhân lao mới ñiều trị nội trú tại khoa lao “Life Gap” Bệnh viên Đa Khoa - Tỉnh An Giang từ ngày 01/08/2007 ñến ngày 01/09/2008 chúng tôi ghi nhận có 78 bệnh nhân lao/HIV(+) và 73 bệnh nhân lao/HIV(-). Trong ñó có 24/78 (30,8%) bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan với thuốc kháng lao và 16/73 (21,9%) bệnh nhân lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan trong quá trình ñiều trị lao. Không bệnh nhân nào bị phản ứng ñộc gan mà phải ngưng ñiều trị thuốc kháng lao hoặc trầm trọng cần nhập viện ñể ñiều trị chuyên khoa. Bảng 1: Tỷ lệ phản ứng ñộc gan của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) Bệnh nhân Độc gan lao/HIV(-) (n = 73) lao/HIV(+) (n = 78) OR CI 95% p Có 16 (21,9%) 24 (30,8%) Không 57 (78,1%) 54 (69,2%) 1,6 0,7 – 3,2 0,147 Nhận xét: So sánh tỷ lệ phản ứng ñộc gan ở 2 nhóm lao/HIV(+) và lao/HIV(-) khác nhau không có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. Tỷ lệ phản ứng ñộc gan thường gặp ở nam nhiều hơn nữ, tỷ lệ nam: nữ là 5:1 (lao/HIV(+)) và 2:1 (lao/HIV(-)) p < 0,05. Bảng 2: Triệu chứng lâm sàng ở bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan Bệnh nhân Lâm sàng lao/HIV(-) (n = 16) lao/HIV(+) (n = 24) p Sốt > 380C 7 (43,8%) 16 (66,7%) 0,15 Vàng da, vàng mắt 5 (31,3%) 8 (33,3%) 0,89 Sẩn ngứa 5 (31,3%) 9 (37,5%) 0,68 Buồn nôn, nôn 12 (75%) 16 (66,7%) 0,57 Nhận xét: Triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) có phản ứng ñộc gan khác nhau không có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. Và các triệu chứng lâm sàng trên xảy ra ở nhóm bị phản ứng ñộc gan nhiều hơn so với nhóm không bị phản ứng ñộc gan p = 0,000 (lao/HIV(-)) và p = 0,000 (lao/HIV(+)). Bảng 3: Các thể lao của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan. Bệnh nhân Thể lao lao/HIV(-) (n = 16) lao/HIV(+) (n = 24) p Lao phổi AFB(+) 10 (62,5%) 10 (41,7%) 0,19 Lao phổi AFB(-) 6 (37,5%) 14 (58,3%) 0,2 Lao ngoài phổi 4 (25%) 14 (58,3%) 0,03 Lao phối hợp 10 (62,5%) 17 (70,8%) 0,6 Nhận xét: Lao ngoài phổi ở nhóm lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan hơn so với nhóm lao/HIV(-), p = 0,03 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 242 Bảng 4: So sánh 3 dòng huyết cầu của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan Bệnh nhân Dòng huyết cầu lao/HIV(-) (n = 16) lao/HIV(+) (n = 24) p Hồng cầu lắng (ESR) 77,12 ± 33,86 77,79 ± 30,90 0,674 Hồng cầu 3,42 ± 0,58 3,63 ± 0,64 0,363 Bạch cầu 10,54 ± 2,69 9,7 ± 3,05 0,567 Tiểu cầu 303 ± 73,51 337 ± 66,27 0,742 Nhận xét: Các dòng huyết cầu ở bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) khác nhau không có ý nghĩa thống kê, p > 0,05. Bảng 5: So sánh thời gian xảy ra phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) phản ứng ñộc gan. Bệnh nhân Thời gian lao/HIV(-) (n = 16) lao/HIV(+) (n = 24) p Sau 1 tuần 1 (6,3%) 1 (4,2%) 0,7 Sau 2 tuần 1 (6,3%) 8 (33,3%) 0,04 Sau 4 tuần 7 (43,8%) 8 (33,3%) 0,5 Sau 6 tuần 7 (43,8%) 7 (29,2%) 0,3 Nhận xét: Sau 2 tuần ñiều trị, tỷ lệ bị phản ứng ñộc gan ở nhóm lao/HIV(+) nhiều hơn so với nhóm lao/HIV(-), p < 0,05. Bảng 6: So sánh các yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) Nhóm nguy cơ OR (95% CI) p Lao/HIV(+) 1,5 (0,76 – 3,2) > 0,05 Biểu đồ 1: Theo dõi biến thiên của men gan AST ở bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng độc gan (Trước điều trị lao và sau 1, 2, 4, 6 tuần điều trị lao) Nhận xét: Xét nghiệm men gan AST ở bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng độc gan tăng hơn nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) bị phản ứng độc gan ở tuần thứ 2, 4 (p < 0,05) và không khác biệt ở tuần thứ 6 (p > 0,05). Biểu đồ 2: Theo dõi biến thiên của men gan ALT ở bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng độc gan (Trước điều trị lao và sau 1, 2, 4, 6 tuần điều trị lao) Nhận xét: Xét nghiệm men gan ALT ở bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng và nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) bị phản ứng độc gan đều tăng trong suốt 6 tuần theo dõi, có sự khác biệt giữa 2 nhóm ở tuần thứ 4 (p = 0,02). Biểu đồ 3: Theo dõi biến thiên của Bilirubin toàn phần ở bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) bị phản ứng độc gan. Nhận xét: Bilirubin toàn phần ở bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) bị phản ứng độc gan đều tăng trong suốt 6 tuần theo dõi, sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê p > 0,05. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 243 Nhóm nguy cơ OR (95% CI) p Giới tính 4,4 (1,9 – 10,2) < 0,05 Độ tuổi 2,2 (1,1 – 4,8) < 0,05 Không nghề nghiệp 4,9 (1,7 – 14,1) < 0,05 Học vấn cấp I 2,9 (1,3 – 6,1) < 0,05 Cư trú vùng biên giới 2,4 (1,1 – 5,5) < 0,05 Tiền căn dị ứng 5,1 (1,6 – 15,4) < 0,05 Nghiện rượu 4,8 (1,8 – 9,4) < 0,05 Cân nặng 3,4 (1,6 – 7,3) < 0,05 HBsAg(+) 6,7 (3,1 – 15,1) < 0,05 Anti HCV(+) 3,8 (1,7 – 8,4) < 0,05 Albumin/máu 3,2 (1,5 – 7,1) < 0,05 Nhận xét: Tuổi, giới, không nghề nghiệp, học vấn cấp I, cư trú vùng biên giới, tiền căn dị ứng, nghiện rượu, cân nặng ≤ 35kg, tình trạng HBsAg(+); anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l là các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan (OR > 1, p < 0,05). Bảng 7: Mối liên quan giữa CD4/mm3 và HBsAg(+); Anti HCV(+) của bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan Lao/HIV(+) phản ứng ñộc gan (n = 24) CD4/mm3 HbsAg, Anti HCV < 200/mm3 200 – 499/mm3 > 500/mm3 p HBsAg(+) 10 (38,4%) 2 (66,7%) 0 (0,0%) 0,015 Anti HCV(+) 9 (34,6%) 1 (33,3%) 0 (0,0%) 0,006 Nhiễm cả 2 7 (26,9%) 0 (0,0%) 0 (0,0%) 0,007 Nhận xét: Tỷ lệ CD4/mm3 giảm nhiều ở những bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan có nhiễm HBsAg(+) và Anti HCV, p < 0,05 BÀN LUẬN Giới tính Valiquette C và cộng sự khảo sát tỷ lệ phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao hàng thứ nhất xảy ra nhiều ở nữ giới (OR = 2,9; 95% CI: 1,3 – 6,3)(19). Tương tự nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tỷ lệ phản ứng ñộc gan ở nam nhiều hơn nữ (p < 0,03) (Bảng 1) Độ tuổi Nghiên cứu ở New Delhi, Ấn Độ ñánh giá những tác nhân nguy cơ phát triển ñộc gan do thuốc kháng lao ở bệnh nhân lớn tuổi (OR = 1,2); Khalid và cộng sự cho thấy tuổi từ 13 – 40 (14,4%), tuổi từ 41 – 73 (25,8%) thường bị phản ứng ñộc gan(9). Tuy nhiên cũng có những nghiên cứu cho rằng tuổi không phải là nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở những bệnh nhân dùng thuốc kháng lao(4,13). Ozick L.A. và cs ñánh giá tỷ lệ phản ứng ñộc gan do isoniazid và rifampin và tuổi trung bình bị phản ứng ñộc gan là 38,8 (22 – 58 tuổi). Yee D. và cs cho thấy rifampin liên quan phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân > 60 tuổi (OR = 3,9; 95% CI: 1,2 – 14,9) và pyrazinamid liên quan phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân > 60 tuổi (OR = 2,6; 95% CI: 1,01 – 6,6) (19). So sánh ñộ tuổi của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan, ở các ñộ tuổi 0,05, nhưng ở 2 ñộ tuổi 46 – 55t và 56 – 65t tỷ lệ bị phản ứng ñộc gan ở nhóm lao/HIV(-) cao hơn nhóm lao/HIV(+) (p < 0,05). Và là yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở cả 2 nhóm lao/HIV(+) và lao/HIV(-) (Bảng 6). Nghề nghiệp Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tỷ lệ không nghề nghiệp của bệnh nhân lao/HIV(+), bị phản ứng ñộc gan xảy ra nhiều hơn ở nhóm lao/HIV(-) sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p = 0,01 và là yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan OR = 4,9 (1,7 – 14,1), ñời sống bấp bênh, không nghề nghiệp, vô gia cư, thái ñộ “bất cần” do ñó ít quan tâm ñến chính bản thân là các lý giải cho các nguyên nhân. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 244 Trình ñộ học vấn Không có sự khác biệt về trình ñộ học vấn giữa bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan, p > 0,05. Nhưng trình ñộ học vấn cấp I là yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở cả 2 nhóm lao/HIV(+) và lao/HIV(-) (Bảng 6). Nơi cư ngụ Nghiên cứu của Pelletier M. và cs cho thấy phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao liên quan ñến nơi cư trú và nguồn gốc dân tộc (19). Ở nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm cư trú vùng biên giới có phản ứng ñộc gan xảy ra nhiều hơn với p = 0,03. Do ñịa lý tỉnh An Giang giáp ranh biên giới Campuchia với 2 cửa khẩu là nơi tập trung buôn bán ñông ñúc, trên 80% bị lây truyền HIV qua ñường tình dục, khó kiểm soát ñược hành vi nguy cơ, tỷ lệ ñồng nhiễm lao và HIV rất cao(12). Tuy nhiên chúng tôi ghi nhận không có sự khác biệt về nơi cư ngụ giữa 2 nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) lao/HIV(+) và nhóm bệnh nhân cư trú sát vùng biên giới với Campuchia là yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở cả 2 nhóm lao/HIV(+) và lao/HIV(-) (Bảng 6). Tiền căn dị ứng Tiền căn dị ứng giữa 2 nhóm bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan khác nhau không có ý nghĩa thống kê p > 0,05 nhưng là yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở cả 2 nhóm OR = 5,1 (Bảng 6). Nghiện rượu Nghiên cứu của trường Đại Học Y Khoa Ấn Độ ñánh giá những tác nhân nguy cơ phát triển ñộc gan do thuốc kháng lao ở bệnh nhân nghiện rượu, nguy cơ (OR) tăng gấp 3 lần(7), nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở bệnh nhân lao/HIV(-) tăng gấp 5 lần, bệnh nhân lao/HIV(+) tăng gấp 11 lần (p = 0,03). Khi so sánh tình trạng nghiện rượu của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (Bảng 6). Cân nặng Bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) có cân nặng ≤ 35kg có tỷ lệ phản ứng ñộc gan tăng cao OR = 3,4 (1,6 – 7,3). Bảng 6. Lâm sàng Sốt > 380C, buồn nôn và nôn, sẩn ngứa, vàng da vàng mắt là các triệu chứng thường gặp ở bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan, tuy nhiên sự khác biệt giữa 2 nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Bảng 2. Thể lao So sánh thể lao của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan cho thấy thể lao ngoài phổi ở nhóm lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan nhiều hơn so với nhóm lao/HIV(-) (p = 0,03). Bảng 3. Cận lâm sàng 3 dòng huyết cầu: Rất nhiều y văn ghi nhận là có sự xáo trộn về huyết cầu ở những bệnh nhân bị bệnh lý gan(3). Và nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận không có sự khác biệt về 3 dòng huyết cầu khi so sánh giữa 2 nhóm lao/HIV (+) và lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan. p > 0,05. Bảng 4. Xét nghiệm sinh hoá Các nghiên cứu của Hong Kong và Dossing và cs cho thấy men gan tăng ñều 10 – 20% trên bệnh nhân lao/HIV khi dùng thuốc kháng lao và nhiễm HIV là nguyên nhân ñược biết làm tăng men gan(4,8). Và nghiên cứu của Pedral và cs ñã cho thấy bệnh nhân AIDS phát triển phản ứng ñộc gan sau khi dùng thuốc kháng lao nhiều hơn bất kỳ nguyên nhân nào khác(11). Trong một nghiên cứu ở Mỹ, Ozick L.A. và cs theo dõi 8 tuần, ít nhất là 2 tuần, phản ứng ñộc gan do isonazid và rifampin trên bệnh nhân lao/HIV(+), kết quả AST và/hoặc ALT tăng > 200 IU/L, xảy ra 9/70 (11,9%) nhiều hơn với bất kỳ nguyên nhân nào khác (p < 0,01). Sự gia tăng men gan, alkaline phosphatase, bilirubin sau khi dùng thuốc kháng lao ở bệnh nhân lao/HIV ñã ñược chứng minh nhiều trong các y văn(4,8,12,13). Nghiên Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 245 cứu chúng tôi ghi nhận bilirubin ở nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) cao hơn so với lao/HIV(-) nhưng không có ý nghĩa thống kê. So sánh các xét nghiệm sinh hoá của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan thì tỷ lệ các men gan AST, ALT ở nhóm lao/HIV(+) tăng nhiều hơn nhóm lao/HIV(-) (p < 0,05, p = 0,02) và bilirubin khác nhau không có ý nghĩa thống kê. Biểu ñồ 1, 2 và 3. Xét nghiệm huyết thanh ñối với viêm gan siêu vi B và C: Pan L, và cs, bệnh viện Tang Du thành phố Shaanxi Trung Quốc, quan sát ảnh hưởng thuốc kháng lao ñối với chức năng gan ở bệnh nhân ñồng nhiễm viêm gan siêu vi B (HBV), theo dõi trong 2 tháng ñiều trị lao ghi nhận tỷ lệ phản ứng ñộc gan là 59% so với 24% ở bệnh nhân không nhiễm viêm gan siêu vi B (p < 0,01)(10). Trong nghiên cứu, chúng tôi ghi nhận ở bệnh nhân lao/HIV(+) có HBsAg(+) bị phản ứng ñộc gan nhiều hơn so với bệnh nhân lao/HIV(+) mà HBsAg(-) với OR = 4,8, CI: 1,2 – 19,2, p = 0,025 cũng như tỷ lệ phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) có anti HCV(+) tăng cao so với nhóm anti HCV(-), p = 0,000. Ungo J.R. và cs trường Đại Học Y Khoa Miami ñánh giá vai trò HCV và HIV ñến sự phát triển phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao; ở những bệnh nhân ñồng nhiễm HCV và HIV thì nguy cơ ñộc gan liên quan ñến thuốc kháng lao tăng gấp 14,4 lần khi theo dõi trong 6 tháng ñiều trị lao (p < 0,02)(17). Trong nghiên cứu của chúng tôi ở bệnh nhân lao/HIV(+) có anti HCV(+) theo dõi phản ứng ñộc gan 6 tuần sau khi dùng thuốc kháng lao thì nguy cơ ñộc gan tăng gấp 13 lần (OR = 13, CI 95%: 4,8 – 44,4). So sánh các xét nghiệm huyết thanh ñối với viêm gan siêu vi B và C ở bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan thì tỉ lệ HBsAg(+) bị phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) nhiều hơn bệnh nhân lao/HIV(+) HBsAg(-) với OR = 4,8, CI: 1,2 – 19,2, p = 0,025 và bệnh nhân lao/HIV(+) có anti HCV(+) bị phản ứng ñộc gan nhiều hơn so với bệnh nhân lao/HIV(+) mà anti HCV(-) OR = 4,1, CI: 1,0 – 15,0, p = 0,039. Một số nghiên cứu khác cho rằng không có sự liên quan giữa anti HCV(+) và HBsAg(+) và sự tiến triển phản ứng gây ñộc gan(10,14,16); Phần hạn chế của nghiên cứu có thể là do cỡ mẫu nhỏ. Một nghiên cứu từ ngày 01 tháng 01 năm 1992 ñến 31 tháng 12 năm 2004 tại 6 bệnh viện ở Pháp ñánh giá tỷ lệ nguy cơ phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao trên bệnh nhân lao/HIV(+) ở 2 tháng ñầu ñiều trị ghi nhận nhóm có CD4 < 100/mm3 bị phản ứng ñộc gan nhiều (p = 0,022) với thời gian trung bình bị phản ứng ñộc gan là 14 ngày(9). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận thời gian thường xảy ra phản ứng ñộc gan ở cả 2 nhóm lao/HIV(+) và lao/HIV(-) là 2 tuần (Bảng 5). Yee D. và cs cho thấy tình trạng suy giảm miễn dịch liên quan phản ứng ñộc gan do thuốc kháng lao hàng thứ nhất (OR = 3,8; 95%; CI: 1,05 – 13,4)(19). Nghiên cứu chúng tôi khảo sát mối liên quan giữa CD4/mm3 và tuổi của bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan thì ghi nhận không có sự liên quan giữa CD4/mm3 và tuổi của bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (F = 0,313, p = 0,866), tương tự khảo sát mối liên quan giữa CD4/mm3 với cân nặng của bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan cũng không thấy sự liên quan giữa CD4/mm3 với cân nặng của bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan (F = 0,689, p = 0,513) và khảo sát mối liên quan giữa CD4/mm3 và HBsAg(+), Anti HCV(+) ở bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan cho thấy CD4/mm3 giảm nhiều ở bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan ñồng nhiễm HBsAg(+) hoặc anti HCV hoặc ñồng nhiễm cùng lúc B và C (p = 0,015, p = 0,006, p = 0,007). (Bảng 7). Nhiều nghiên cứu ñã từng ghi nhận tỷ lệ phản ứng ñộc gan có liên quan ñến tình trạng miễn dịch khi CD4 càng thấp khả năng bị phản ứng ñộc gan cao(15). Do CD4/mm3 giảm thì khả năng nhiễm trùng cơ hội cao sẽ phải sử dụng nhiều loại thuốc khác nhau có thể ảnh hưởng ñến ñộc gan ngay khi dùng thuốc kháng lao(12,15,18). Albumin/máu Một số nghiên cứu cho thấy Albumin/máu không có liên quan ñến nguy cơ phản ứng ñộc gan(3). Ở Ấn Độ, Sharma và cs ñánh giá những tác nhân nguy cơ phát triển ñộc gan do thuốc kháng lao ở những bệnh nhân lao có albumin/máu ≤ 35g/l (OR = 2,3), ở Karachi nghiên cứu ñánh giá những bệnh nhân bị ñộc gan do thuốc kháng lao với albumin/máu ≤ 35g/l là 27% so với albumin/máu > 35g/l là 4,5%(9). Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận albumin/máu của bệnh nhân lao/HIV(-) và lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan khác nhau không có ý nghĩa thống kê, nhưng albumin ≤ 35g/l là yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở cả 2 nhóm lao/HIV(+) và lao/HIV(-) OR = 3,2 (1,5 – 7,1). Bảng 6. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 2 * 2010 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Công Nghệ Kỹ Thuật Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch Năm 2010 246 Những yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-): Chúng tôi ghi nhận tuổi, giới, không nghề nghiệp, học vấn cấp I, cư trú vùng biên giới, tiền căn dị ứng, nghiện rượu, cân nặng ≤ 35kg, tình trạng HBsAg(+); anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l là các yếu tố nguy cơ của bệnh nhân lao/HIV(+) và lao/HIV(-) bị phản ứng ñộc gan (OR > 1, p < 0,05). KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 73 bệnh nhân lao/HIV(-) có 16 bệnh nhân bị phản ứng ñộc gan và 24 bệnh nhân bị phản ứng ñộc gan trong số 78 bệnh nhân lao/HIV(+) sau khi dùng thuốc kháng lao, nghiên cứu cho thấy: 1. Tỷ lệ phản ứng ñộc gan ở bệnh nhân HIV(+) là 30,8% và ở bệnh nhân HIV(-) là 21,9%, phản ứng ñộc xảy ra ở nam nhiều hơn nữ; ở bệnh nhân lao/HIV(-), tỷ lệ nam: nữ là 2:1, ở bệnh nhân lao/HIV(+), tỷ lệ nam: nữ là 5:1, tuổi càng cao càng dễ bị phản ứng ñộc gan; ở bệnh nhân lao/HIV(-) là > 45 – 65, ở bệnh nhân lao/HIV(+) là từ 35 – 45; không nghề nghiệp, bệnh nhân cư trú thuộc vùng biên giới, có tiền căn dị ứng, nghiện rượu có liên quan ñến phản ứng ñộc gan. 2. Bệnh nhân lao/HIV(+) bị phản ứng ñộc gan thường gặp ở thể lao ngoài phổi, có các giá trị ALT (U/L) và AST (U/L) và có tỷ lệ xét nghiệm huyết thanh viêm gan siêu vi B, C cao hơn so với bệnh nhân lao/HIV(-) (p < 0,05) và tình trạng rối loạn chức năng gan thường ñược ghi nhận từ 2 – 4 tuần ñiều trị với thuốc kháng lao. 3. Tuổi, giới, không nghề nghiệp, tiền căn dị ứng, nghiện rượu, có cân nặng ≤ 35kg, HBsAg(+); anti HCV(+), albumin/máu ≤ 35g/l là các yếu tố nguy cơ gây phản ứng ñộc gan của bệnh nhân lao/HIV(+) (OR > 1, p < 0,05). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. American Thoracic Society / Centers for Disease Control and Prevention / Infectious Society of America (2003). “Treatment of tuberculosis”. Am J Respir Crit Care Med; 167, pp. 603 – 662. 2. Chang K. C., Leung C. C., Yew W. W., and Tam C. M. (2007). “Standard anti-tuberculosis treatment and hepatotoxicity: do dosing schedules matter?” Eur. Respir. J., February 1st; 29(2), pp. 347 – 351. 3. Châu Hữu Hầu (2006), “Dịch tễ học HCV trong viêm gan virus C” Nhà xuất bản y học TP. Hồ Chí Minh, trang 104 – 120. 4. Dossing M., Wickle J. T., Askgaard D. S., et al (1996) “Liver injury during antituberculosis treatment: an 11- year study”. Tuber Lung Dis; 77, pp. 335 – 340. 5. Faustini A., Hall A. J., Perucci C. A., (2005). “Tuberculosis treatment outcomes in Europe: a systematic review”. Eur Respir J; 26, pp. 503 – 510. 6. Gardiner S. J., Begg E. J., (2006) Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice Pharmacol. Rev., September 1st, 2006; 58(3), pp. 521 – 590. 7. Hong Kong Chest Service / British Medical Research Council (1991). “Controlled trial of 2, 4, and 6 months of pyrazinamide in 6 – month, three-times-weekly regimens for smear-positive pulmonary tuberculosis, including an assessment of a combined preparation of isoniazid, rifampin and pyrazinamide: results at 30 months”. Am Rev Respir; 143, pp. 700 – 706. 8. Leung C. C., Law W. S., Chang K. C., Tam C. M., Yew W. W., Chan C. K., and Wong M. Y., (2003). “Initial Experience on Rifampin and Pyrazinamide vs Isoniazid in the Treatment of Latent Tuberculosis Infection Among Patients With Silicosis in Hong Kong”. Chest, December 1st; 124(6), pp. 2112 – 2118. 9. Pak J. et al (2007). “Hepatotoxicity with Antituberculosis Drugs: The risk factors” Med Sci January – March, Vol. 23 No. 1, pp. 33 – 38. 10. Pan L., Jia Z., Chen L., Fu E., Li G., (2005). “Effect of anti-tuberculosis therapy on liver function of pulmonary tuberculosis patients in fected with hepatitis B virus”. World J Gastroenterol 11, pp. 2518 – 2521. 11. Pedral – Sampaio D. B., Martins Netto E., Alcantara A. P., et al (1997). “Use of standard therapy for tuberculosis is associated with increased adverse reactions in patients with HIV”. Braz J Infect Dis; 1, pp. 123 – 130. 12. Phan Thanh Dũng (2009). Ảnh hưởng thuốc kháng lao trên chức năng gan ở bệnh nhân lao/HIV(+). Luận án chuyên khoa cấp II. 13. Schaberg T., Rebhan K., Lode H., (1996). “Risk factors for side-effects of isoniazid, rifampin and pyrazinamide in patients hospitalized for pulmonary tuberculosis”. Eur Respir J; 9, pp. 2026 – 2030. 14. Shakya R., Rao B. S., Shrestha b., (2006). “Evaluation of risk factors for antituberculosis drugs-induced hepatotoxicity in Nepalese population”. Kathmandu university journal of science, engineering and technology II, pp. 1 – 8. 15. Sharma S. K., Balamurugan A., Saha P. K., et al (2002). “Evaluation of clinical and immunogenetic risk factors for the development of hepatotoxicity during antituberculosis treatment”. Am J Respir Crit Care Med; 166, pp. 916 – 919. 16. Sturgill M. G., Lambert G. H., (1997). “Xenobiotic-induced hepatotoxicity; mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function.” Clin Chem 430, pp. 1512 – 1526. 17. Ungo J. R., Jones D., Ashkin D., et al (1998). “Antituberculosis drug-induced hepatotoxicity: the role of hepatitis C virus and the human immunodeficiency virus”. Am J Respir Crit Care Med; 157, pp. 1871 – 1876. 18. Wong W. M., Wu P. C.., Yuen M. F., et al (2000). “Antituberculosis drug-related liver dysfunction in chronic hepatitis B infection”. Hepatology; 31, pp. 201 – 206. 19. Yee D., Valiquette C., Pelletier M., Parisien I., Rocher I., Menzies D., (2003). “Incidence of serious side effects from first-line antituberculosis drugs among patients treated for active tuberculosis” Am J Respir Crit Care Med; 167, pp. 1472 – 1477.