Rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng (RA): Báo cáo một trường hợp điều trị bằng Decitabine

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 254 RỐI LOẠN SINH TỦY THỂ THIẾU MÁU DAI DẲNG (RA): BÁO CÁO MỘT TRƯỜNG HỢP ĐIỀU TRỊ BẰNG DECITABINE Nguyễn Trường Sơn*, Nguyễn Tự* TÓM TẮT Hội chứng rối loạn sinh tủy là một nhóm các rối loạn về máu đặc điểm bởi sự suy giảm tế bào máu (thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu) cùng với bất thường về biệt hóa tế bào. Trước đây tại Bệnh viện Chợ Rẫy, chỉ điều trị chủ yếu bằng truyền khối hồng cầu lắng, tiểu cầu và sử dụng thuốc kích thích tạo máu. Decitabine là một dạng pyrimidine nucleoside của cytidine có tác dụng ức chế mạnh DNA methylation giúp biết hóa tế bào và tỏ ra có hiệu quả ở bệnh nhân ở các thể khác nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy. Chúng tôi báo cáo một trường hợp rối loạn sinh tủy thể thiếu máu dai dẳng được điều trị bắng decitabine tại Khoa Huyết học lâm sàng Bệnh viện Chợ Rẫy. Từ khóa: Hội chứng rối loạn sinh tủy, thiếu máu dai dẳng. ABSTRACT MYELODYSPLASTIC SYNDROME, REPORT A CASE TREATMENT WITH DECITABINE Nguyen Truong Son, Nguyen Tu * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 254 - 258 Myelodysplastic syndrome is a group of blood disorders characterized by chronic cytopenias (anemia, neutropenias, thrombocytopenia) accompanied by abnormal cellular maturation. In Cho Ray Hospital, transfusion with packed red cell and platelet and the use of erythropoiesis – stimulating agent were the only therapy available. Decitabine is one of pyrimidine nucleoside analog of cytidine that strongly inhibits DNA methylation. This agent is capable of including cell differentiation and has been shown to be clinically effective in patients with various forms of MDS. We reported a case with refractory anemia was treatment with decitabine at clinical hematology ward of Cho Ray hospital. Key words: Myelodysplastic syndrome, refractory anemia (RA). ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome) là một nhóm rối loạn tế bào gốc đơn dòng không đồng nhất đặc trưng bởi sự tạo máu không hiệu quả kết hợp với những rối loạn về hình thái của một hoặc nhiều dòng tế bào và xu hướng chuyển thành bạch cầu cấp(5). Bệnh gặp chủ yếu ở người lớn tuổi, trung bình là 60 tuổi, theo thống kê ở Mỹ tỷ lệ mắc bệnh là 10-100/1 triệu dân. Ở Việt Nam chưa có thống kê đầy đủ nhưng theo tác giả Trần Thị Minh Hương thì hội chứng rối loạn sinh tủy chiếm tỷ lệ 4,5% trong các bệnh máu thường gặp của Viện Huyết học –Truyền Máu và Bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm 1997- 1999(3). Tại Bệnh viện Chợ Rẫy, thống kê trong năm 2010 hội chứng rối loạn sinh tủy chiếm tỷ lệ 2,1% các bệnh về máu điều trị tại khoa Huyết học lâm sàng. Bệnh biểu hiện bằng các triệu chứng như thiếu máu, nhiễm khuẩn, xuất huyết, do suy giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu, tiều cầu. Hầu hết tử vong do biến chứng của giảm tế bào máu hoặc chuyển thành bạch cầu cấp(5). *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BSCK I Nguyễn Tự ĐT: 0903634653 Email: nguyentubvcr@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 255 Chẩn đoán xác định dựa trên hình ảnh: Giảm tế bào máu, bất thường về hình thái phối hợp với xét nghiệm di truyền tế bào. Hình ảnh thường gặp trong tủy và máu là nguyên hồng cầu khổng lồ, bất đồng đều giữa nhân và nguyên sinh chất, bạch cầu đa nhân giảm hạt và giảm phân đoạn, bạch cầu dạng Pelger - Huet, mẫu tiểu cầu nhỏ, giảm phân thùy. Tủy đồ tăng sinh tế bào nhưng có từ 10-20% giảm sinh, blast trong tủy < 20%(6). Ngày nay, nhóm bệnh này đã được nghiên cứu khá rộng rãi từ cơ chế bệnh sinh đến biểu hiện lâm sàng, cân lâm sàng, chỉ số tiên lượng, phân chia nhóm nguy cơ và đã xây dựng được chiến lược điều trị tùy theo tuổi, nồng độ erythropoietine và nhóm nguy cơ. Việc điều trị còn gặp nhiều khó khăn nhưng các thử nghiệm lâm sàng bằng các thuốc mới đã cho kết quả rất khả quan tuy chỉ giúp kéo dài đời sống và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân(7). Tại Bệnh viện Chợ Rẫy điều trị hội chứng rối loạn sinh tủy ở nhóm nguy cơ thấp hoặc trung gian -1 cũng chỉ sử dụng các chế phẩm máu, kháng sinh chống nhiễm khuẩn, thuốc kích thích tạo máu, hóa trị liệu chỉ sử dụng cho nhóm nguy cơ trung gian -2 và nguy cơ cao bằng các thuốc cổ điển như Cytarabine Arabinoside và Daunorubicine vì vậy kết quả vẫn còn hạn chế. Các thuốc mới hiện nay thuộc nhóm ức chế DNA methyltransferase như Azacytidine, Decitabine hiện nay được sử dụng rộng rãi trên thế giới tỏ ra có hiệu quả ở nhóm bệnh lý này nhất là khi được chẩn đoán và điều trị sớm khi còn ở nhóm nguy cơ thấp. BỆNH ÁN LÂM SÀNG Bệnh nhân nữ sinh năm 1961, vào viện ngày 14/04/2011, lý do vào viện: chóng mặt. Bệnh sử Cách nhập viện 4 tuần bệnh nhân bị sốt ớn lạnh kèm đau đầu nhiều, có uống thuốc hạ sốt bằng paracetamol sau đó hết sốt nhưng xây xẩm chóng mặt ngày càng tăng dần kèm theo mỏi mệt, hồi hộp đánh trống ngực khi làm việc nhiều, bệnh nhân không điều trị gì, cách nhập viện 1 tuần người nhà thấy da xanh xao nên đi thử máu thì phát hiện thiếu máu nên xin khám và nhập viện. Tiền căn Mổ viêm ruột thừa năm 2009, không tiếp xúc với hóa chất, không uống thuốc bắc hoặc thuốc nam. Tình trạng lúc nhập viện Bệnh nhân than đau đầu và chóng mặt, nhiều nhất là khi thay đổi tư thế hoặc khi đi lại. Khám lâm sang Tổng trạng trung bình, không sốt, da xanh, niêm nhợt, kết mạc mắt vàng nhẹ, không xuất huyết tự phát nhưng có bầm máu chỗ tiêm chích, tim phổi bình thường, gan lách hạch không to. Xét nghiệm cận lâm sàng - Huyết đồ: Hb 70 g/l, Hct 21%, MCV 95 Fl, MCH 32 Pg, BC 4,2 G/l, bạch cầu đa nhân trung tính 42%, tiểu cầu 20 G/l. - Phết máu ngoại biên: Hồng cầu đẳng sắc, to nhỏ không đều, hình dạng bình thường, hiện diện hồng cầu nhân ở máu ngoại vi, bạch cầu đa nhân kích thước bình thường, bào tương giảm hạt azurophile, nhân có hình dạng bất thường, tiểu cầu to nhỏ không đều, hiện diện 1 số tiểu cầu khổng lồ. - Tủy đồ: Có trung bình tế bào. Dòng hồng cầu nhân tăng sinh, ưu thế giai đoạn đầu dòng, bất đồng đều giữa nhân và nguyên sinh chất, hiện diện nguyên hồng cầu khổng lồ nhiều nhân đang phân bào và có nhiều thùy. Dòng bạch cầu hạt giảm sinh, cấu trúc không bình thường, nguyên sinh chất giảm hạt, nhân nhiều thùy, nhân đang phân chia, leukoblast 3% tế bào tủy. Dòng mẫu tiểu cầu: Kích thước nhỏ ít phân thùy hoặc gia tăng phân thùy bất thường. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 256 - Nhuộm Perls: Dương tính < 15% hồng cầu nhân trong tủy. Chẩn đoán Rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome) thể thiếu máu dai dẳng (Refractory Anemia) theo phân loại của WHO. - Xét nghiệm dấu ấn tế bào: Blast đa dòng: 4,5%. Quần thể Myeloid: 65%, Erythroid: 10%, Mono 5,5%, Lymphô 14%. - Xét nghiệm Karyotype: Bình thường. - Xét nghiệm sinh hóa: Fe++/Serum: 41,23 mg% (12,5-25 mg%). Erythropoietin: 16,4, Vitamin B12, Ferritin: 1372 (6-180 mg%). Bilirubin TP: 3,90 mg% (TT: 1,10 mg%. GT: 2,8 mg%). Screening test: (-), LDH: 1474, Anti ds DNA (-), Hb niệu (-). Xếp loại nguy cơ Trung gian -1 (INT-1) theo IPSS (International Prognostic Scoring System). Với chẩn đoán và xếp loại nguy cơ như trên bệnh nhân được điều trị theo các bước: - Điều trị hỗ trợ: Truyền khối hồng cầu lắng (HCL) và khối tiểu cầu đậm đặc (TC), kiểm tra huyết đồ mỗi ngày nếu không cải thiện thì tiếp tục truyền bổ sung. Từ 14/4 đến 26/4 truyền tổng cộng 8 khối HCL và 21 khối TC. - Thuốc kích thích tăng trưởng: Erythropoietine 10.000 đơn vị mỗi 3 ngày. Ngày 18/4/2011 bệnh nhân sốt cao, lạnh run liên tục trong ngày, dùng thuốc hạ sốt và chống dị ứng vì nghi do phản ứng truyền máu nhưng vẫn không giảm sốt, xét nghiệm CRP và Procalcitonin tăng rất cao nên quyết định dùng kháng sinh phối hợp (imipenem và levofloxacin) sau 3 ngày bệnh nhân hết sốt và tiếp tục duy trì thêm 4 ngày thì chuyến sang uống. - Điều trị đặc hiệu: Ngày 27/4/2011 xét nghiệm huyết đồ vẫn không cải thiện (Hb 62g/l, BC 6,2G/l, TC 17G/l) nên quyết định dùng thuốc ức chế DNA methyltransferase (Decitabine) với liều 20mg/m2 da truyền qua bơm điện trong 1 giờ mỗi ngày trong 5 ngày liên tục kết hợp G- CSF tùy theo số lượng bạch cầu. Kết quả điều trị Chỉ số Trước điều trị Chu kỳ 1 Chu kỳ 2 Chu kỳ 3 Chu kỳ 4 Sau 2 tuần của CK 4 SLHC 1,94T/l 2,94 3,52 3,74 4,07 3,74 Hb 62g/l 97 124 126 128 119 BC 6,2 G/L 15,3 6,1 5,8 3,57 2,47 BCĐN 61% 82 77 72 41 24,2 TC 17G/L 76 450 337 365 381 Erythro- poietin ++ G-CSF + + Xét nghiệm huyết tủy đồ sau chu kỳ điều trị thứ 3. Huyết đồ: Hồng cầu đẳng sắc, đẳng bào, Hb 126g/L, HC 3,76 T/L, BC 6,78 G/L, N 67,8%, TC 243 G/L. Tủy đồ: Giàu tế bào, dòng hồng cầu nhân tăng sinh tốt, công thức bình thường. Dòng bạch cầu hạt bình thường về tỷ lệ các giai đoạn và hình thái tế bào. Dòng mẫu tiểu cầu bình thường. BÀN LUẬN Theo y văn đối với giai đoạn sớm của hội chứng rối loạn sinh tủy (chỉ số nguy cơ thấp) thì các thuốc kích thích tăng trưởng như erythropoietine và G-CSF không có tác dụng kéo dài và bền vững nên bệnh nhân cần phải truyền máu và tiểu cầu liên tục dẫn đến hậu quả là xuất hiện các biến chứng của truyền máu nhiều lần làm cho tình trạng bệnh lý xấu hơn(4). Hiện nay, hội chứng này chưa có phác đồ điều trị chuẩn mà dựa trên các chỉ số như tuổi, chỉ số nguy cơ, nồng độ erythropoietine trong máu và các biến đổi về di truyền mà có các chiến lược điều trị khác nhau(5). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 257 Decitabine (5-aza-z- deoxycytidine) là 1 dạng pyrimidine nucleotide của cytidin có tác dụng ức chế mạnh DNA methyltransferase giúp biệt hóa tế bào theo hướng bình thường, lâm sàng đã cho thấy có hiệu quả ở nhiều thể khác nhau của bệnh nhân rối loạn sinh tủy bao gồm cả những bệnh nhân tái phát hoặc đã điều trị trước đó nhưng không đáp ứng. Decitabine đã được cơ quan dược phẩm Hoa Kỳ chấp thuận cho sử dụng để điều trị tất cả các thể khác nhau và các nhóm tiên lượng khác nhau của hội chứng rối loạn sinh tủy(2). Có 2 phác đồ được đề xuất(7). Decitabine: 15mg/m2 da truyền tĩnh mạch trong 4 giờ x 3 lần mỗi ngày x 3 ngày mỗi 6 tuần x 4 chu kỳ. Decitabine: 20 mg/m2 da truyền tĩnh mạch trong 1 giờ mỗi ngày x 5 ngày mỗi 4 tuần x 4 chu kỳ. So sánh một số kết quả nghiên cứu của Decitabine(1). Nghiên cứu Số BN Phác đồ Decitabine Đáp ứng theo IWG 2000 criteria Số chu kỳ Thời gian đáp ứng ID03 95 5 ngày 34% CR 69% OR 7 Sau 3 chu kỳ ADOPT 99 5 ngày 17% CR 51% OR 5 Sau 2 chu kỳ D-007 89 3 ngày 9% CR 30% OR 3 Sau 2 chu kỳ EORTIC 06011 119 3 ngày 13% CR 34% OR 4 Sau 3-4 tháng Bệnh nhân của chúng tôi đã có 1 diễn biến khá nhanh với khởi phát bằng triệu chứng thiếu máu là chủ yếu và ngày càng nặng buộc phải truyền máu thường xuyên để duy trì khả năng chuyển tải oxy đồng thời tình trạng giảm tiểu cầu với mức độ nặng phải truyền tiểu cầu liên tục mỗi ngày để đề phòng nguy cơ xuất huyết não gây ảnh hưởng đến tính mạng, biến chứng nhiễm khuẩn cũng đã xảy ra mặc dù không rõ ổ nhiễm nhưng dựa trên các chỉ số CRP và procalcitonin tăng cao, chúng tôi đã sử dụng kháng sinh kịp thời tránh các biến chứng nặng hơn. Sử dụng yếu tố tăng trưởng đã và truyền máu không đem lại kết quả như mong đợi vì vậy chúng tôi đã quyết định sử dụng Decitabine là thuốc ức chế DNA methyltransferase theo như hướng dẫn điều trị của NCCN 2011 và chọn phác đồ 5 ngày vì để thuận tiện cho việc tiêm truyền và theo dõi cũng như theo khuyến cáo của các đồng nghiệp ở nước ngoài, những người đã có nhiều kinh nghiệm. Sau 4 đợt điều trị chúng tôi ghi nhận kết quả như sau: - Kể từ khi dùng thuốc Decitabine thì bệnh nhân không cần phải truyền máu, tiểu cầu và erythropoietine. - Thời gian đáp ứng là sau 2 chu kỳ theo tiêu chuẩn IWG 2000 với mức độ đáp ứng hoàn toàn (CR). - Các chỉ số hồng cầu và tiểu cầu luôn ổn định ở mức cao trong suốt 4 chu kỳ điều trị mà không cần dùng erythropoietine hoặc truyền khối hồng cầu, tiểu cầu. - Số lượng bạch cầu và bạch cầu đa nhân sau mỗi đợt điều trị thường suy giảm và hồi phục sau khi sử dụng G-CSF chỉ với 1 liều duy nhất. - Xét nghiệm tủy đồ sau chu kỳ 3 cho thấy trở lại trạng thái bình thường về số lượng và chất lượng, tỷ lệ blast là <1%. Như vậy đánh giá chung của bệnh nhân này là đã đáp ứng tốt với Decitabine, tuy chỉ với 1 trường hợp lần đầu tiên sử dụng nhưng đã hứa hẹn nhiều kết quả tốt hơn cho những bệnh nhân khác mà trong tương lai chúng tôi sẽ có dịp áp dụng so với các biện pháp điều trị đã thực hiện trước đây. KẾT LUẬN Với kết quả như trên, đánh giá chung của bệnh nhân này là đã đáp ứng tốt với Decitabine, tuy chỉ với 1 trường hợp lần đầu tiên sử dụng nhưng đã hứa hẹn nhiều kết quả tốt hơn cho những bệnh nhân khác mà trong tương lai chúng tôi sẽ có dịp áp dụng so với các biện pháp điều trị đã thực hiện trước đây. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 258 TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Blum W (2010) “How much? How frequent? How long? A clinical guide to New therapies in Myelodysplastic Syndromes”, Hematology 2010, American society of Hematology education program book. 2. Estey EH, Schrier SL (2011). Tretment of intermediate-1 or low risk myelodysplastic syndromes, March 23, 2011. 3. Nguyễn Ngọc Dũng, Trần Thị Mỹ Dung, Nguyễn Anh Trí (2010) “Nghiên cứu một số đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm huyết học của bệnh nhân hội chứng rối loạn sinh tủy thể RMCD tại Viện Huyết học Truyền máu Trung ương “Kỷ yếu công trình NCKH chuyên ngành HH-TM.Tap chi Y học Việt Nam, tập 373. Pp 24-30. 4. Schiffer CA (2006) “Clinical Issues in the Management of Patients with Myelodysplasia”, Hematology 2006, American society of hematology education program book, Pp 201-207. 5. Shenoy A, battiwalla M and Young NS (2010), Myelodysplastic Syndromes. In: Griffin Rodgeres, Neal Young. The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, second Edition. Pp 80-87. Lippincott Williams & Wilkins. Philadenphia. 6. Turgeon ML (2005). Myelodysplastic Syndromes.In: Clinical Hematology Theory and Proceduers, Fourth Edition.Pp 321-333. Lippncott Williams & Wilkins. Philadenphia. 7. White P and Walker PR (2007) In: Roland T.Skeel, Handbook of Cancer chemotherapy, Seventh Edition. Pp 523-531. Lippincott Williams & Wilkins. Philadenphia.