Số lượng men gan alt ở bệnh nhân lao/HIV(+)

194 SỐ LƯỢNG MEN GAN ALT Ở BỆNH NHÂN LAO/HIV(+) Lê Văn Nhi* TÓM TẮT Mở ñầu: Những bệnh nhân ñiều trị lao có trị số men gan nền cao thì thường có nguy cơ bị phản ứng ñộc gan và khi các trị số nền của men gan cao hơn mức bình thường là có nguy cơ bị gia tăng các trị số ñó trên 5 lần giới hạn trên của thông số bình thường chuẩn, ghi nhận tương tự ở những ñối tượng nghiện chích ma tuý bị nhiễm HIV(+) mắc lao. Mục tiêu nghiên cứu: Khảo sát trị số men gan nền (ALT) và mối liên quan giữa các số lượng men gan ñó với ñộ tuổi, giới tính, trọng lượng cơ thể và số lượng TCD4/mm3 ở bệnh nhân lao/HIV(+) và không lao/HIV(+). Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang với ñối tượng là những bệnh nhân nhiễm HIV(+) bị mắc lao (mới) và không mắc lao. Kết quả: Tỷ lệ có men gan > 45U/L giữa bệnh nhân lao/HIV(+) và nhiễm HIV(+) ñơn thuần không khác nhau (p > 0,05) tại thời ñiểm chẩn ñoán lao và sau 2 tháng ñiều trị lao.Bệnh nhân nữ nhiễm HIV(+) mắc lao, cân nặng ≤35kg và có tình trạng suy giảm miễn dịch nặng – TCD4 45U/L (p < 0,05) trong ñó 3% (1/26) trị số men gan ALT tăng gấp 2 3 lần và 11,54% (3/26) ALT tăng gấp 4 5 lần. Kết luận: Ở bệnh nhân lao/HIV(+), sau 2 tháng ñiều trị lao với phác ñồ 2HRZE/6HE, trên 70% vẫn có trị số men gan ALT trong giới hạn bình thường ALT ≤45U/L. Tình trạng nhẹ cần ≤ 35kg và suy giảm miễn dịch nặng ở bệnh nhân nữ lao/HIV(+) có tỷ lệ men gan ALT > 45U/L gia tăng. Từ khóa: ALT = alanine aminotransferase; AST = Aspartate aminotransferase; TB = Tuberculosis; HIV = Human Immunodeficiency virus. ABSTRACT THE LEVEL OF SERUM TRANSAMINASE ALT IN TUBERCULOSIS/HIV PATIENTS. Le Van Nhi * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 Supplement of No 2 -- 2010: 194 - 200 Introduction: Patients under TB treatment having then basic level of serum transaminase ALT high, in general, have a risk of DILI (drug induced liver injury) and when these levels are higher than the nomal in the beginning of TB treatment, they can be increased 5 times from the normal limits – The same remarks have been observed in IDU with TB/HIV(+). Objectives of study: To evaluate and compare the level of serum transaminase ALT between TB/HIV(+) patients and HIV(+) without TB patients and the relationship of these level of ALT with age, sex weight and TCD4 in these 2 groups of patients. Methods and material of study: Cross_sectional study in HIV(+) with and without new tuberculosis. Results: At the time of TB diagnosis and after 2 months of TB treatment there is no statistically difference in the level of serum transaminase ALT > 45 U/L in the TB/HIV(+) patients and the HIV(+) without TB. In the group of female TB/HIV(+) patients having a weight < 35kg with severe immunodepression TCD4 < 50/mm3, 40% having the level of serum transaminase ALT > 45U/L (p < 0,05) and among them 3% (1/26) this level increase 2 – 3 times higher and 11,54% (3/20) the ALT increase 4 5N. Conclusion: In TB/HIV(+) patients after 2 months of TB treatment with the regimen 2HRZE/6HE; > 70% of these patients still have a normal serum level of ALT ≤ 45U/L. In female TB/HIV(+) patient with a weight < 35kg and with severe immunodepression this level of ALT increase > 45U/L. Key words: ALT = alanine aminotransferase; AST = Aspartate aminotransferase; TB = Tuberculosis; HIV = Human Immunodeficiency virus. Trường Đại học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Địa chỉ liên lạc: TS. Lê Văn Nhi ĐT: 0913916589. Email: Le_vannhi@yahoo.com 195 MỞ ĐẦU Sự gia tăng trong huyết thanh của ALT (trước kia có tên là SGPT: Serum glutamate pyruvate transaminase) là ñặc hiệu hơn của tổn thương tế bào gan so với sự gia tăng AST (Trước kia gọi là SGOT: Serum glutamic oxaloacetic transaminase) khi có tổn thương ở cơ, tim hoặc thận(4,5) các nồng ñộ của men gan trong huyết thanh ñược ño bằng các trắc nghiệm ñánh giá sự thay ñổi chức năng mà các trị số bình thường ñã ñược nghiên cứu ở các quần thể “khoẻ mạnh”. Biến thiên bình thường nằm trong khoảng 2 ñộ lệch chuẩn của số trung bình của phân bố với 2,5% người bình thường có trị số trên và dưới các giới hạn bình thường qua một lần xét nghiệm(1). Các quẩn thể nghiên cứu dùng ñể thiết lập các giá trị chuẩn trước ñó có thể bao gồm cả các ñối tượng có bệnh lý gan không phát hiện mà nếu loại trừ ra ñược thì có thể làm giảm thông số của giới hạn trên của trị số bình thường(19). Các kết quả xét nghiệm giữa các phòng xét nghiệm có thể có những khác biệt. Do ñó chuẩn nhất, nên so sánh với các bội số của thông số trên của trị số bình thường(4,5). Ở một cá thể, các men transaminase có thể biến ñổi ñến 45% trong cùng một ngày, với mức ñộ cao nhất vào lúc buổi trưa hoặc từ 10 – 30% trong các ngày kế tiếp. ALT và AST có thể gia tăng sau vận ñộng cơ thể mạnh, bị tán huyết hoặc bị tổn thương cơ. Một hồi cứu gần ñây dựa trên nghiên cứu với các tình nguyện viên khoẻ mạnh dùng giả dược (placebo) cho thấy ít nhất 20% có trị số ALT cao hơn mức trên của trị số bình thường và 7% có trị số ALT cao ít nhất gấp ñôi thông số trên của trị số bình thường(20). Nồng ñộ các men gan ñó có xu thế cao hơn ở ñàn ông và ở những người có chỉ số khối cơ thể (BMI) cao, và có xu thế thấp hơn ở trẻ em và người già. Viện Quốc Gia Sinh Hoá Lâm Sàng Hoa Kỳ khuyến cáo các phòng xét nghiệm thiết lập các thông số chuẩn theo giới tính ở người lớn và các thông số chuẩn cho trẻ em và người trên 60 tuổi(4, 5) . Men gan: Một nghiên cứu hồi cứu của Tennessee cho thấy những người có trị số nền của men gan cao hơn mức bình thường là có nguy cơ bị gia tăng các trị số ñó trên 5 lần giới hạn trên của trị số bình thường và một nghiên cứu ở các ñối tượng nghiện chích cũng có ghi nhận tương tự(6). Và 1 nghiên cứu ghi nhận có nguy cơ ñộc gan ở bệnh nhân có trị số men gan nền cao(21). Nghiên cứu thực hiện nhằm khảo sát trị số men gan nền và mối liên quan giữa các nồng ñộ men gan ñó với ñộ tuổi, giới tính, trọng lượng cơ thể và số lượng tế bào TCD4 ở bệnh nhân lao/HIV(+) và không lao/HIV(+). ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nghiên cứu cắt ngang với ñối tượng là những bệnh nhân nhiễm HIV(+) bị mắc lao (N1 = 100) và không mắc lao (N2 = 100). Và tất cả bệnh nhân nhiễm HIV(+) bị mắc lao là những bệnh nhân lao mới (bệnh nhân chưa bao giờ ñiều trị lao hoặc ñã dùng thuốc lao nhưng dưới 1 tháng). Thực hiện nghiên cứu từ sau luận án Tiến sĩ từ năm 2005 – 2008(13). - Các mẫu bệnh phẩm máu (ñảm bảo nguyên tắc an toàn sinh học trong khi lấy máu) không ghi họ tên, chỉ ñánh mã số vào nhãn dán trên ống nghiệm, tiến hành thử nghiệm theo thể thức vào dữ liệu giấu tên và ñồng thuận hợp tác phù hợp. - Thực hiện các xét nghiệm chẩn ñoán trong nghiên cứu. * Chẩn ñoán huyết thanh HIV(+) bằng thử nghiệm ELISA với 2 sinh phẩm Genelavia/mix và Serodia và Western Blot (WB). (Tham vấn tự nguyện làm xét nghiệm). * Tiêu chuẩn chẩn ñoán lao theo khuyến cáo của Tổ Chức Y Tế Thế Giới và Chương Trình Chống Lao Quốc Gia. AFB(+): Có vi khuẩn kháng cồn toan trong ñàm qua soi kính hiển vi (sau khi nhuộm bằng kỹ thuật Ziehl Neelsen): • Lao phổi AFB(+): Có ít nhất 2 AFB(+) hoặc 1 AFB(+) và một phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển; • Lao phổi AFB(-): Có 6 mẫu ñàm AFB(-) khác nhau qua 2 lần khám cách nhau 2 tuần ñến 1 tháng và hai phim X.quang phổi có tổn thương lao tiến triển (chụp cách nhau 1 tháng) và sau khi không ñáp ứng ñiều trị với kháng sinh phổ thông rộng hoặc xét nghiệm ñàm AFB(-) nhưng nuôi cấy ñàm dương tính. • Lao ngoài phổi: Dựa vào các dữ kiện lâm sàng với sự hỗ trợ của X.quang, PCR hoặc cấy bệnh phẩm hoặc mô học, tế bào học của sinh thiết và của chọc hút bệnh phẩm xác ñịnh là lao. 196 * Các kỹ thuật hỗ trợ ñể chẩn ñoán lao ở bệnh nhân lao/HIV(+). Nuôi cấy và ñịnh danh vi khuẩn lao trên môi trường Loewenstein Jensen (L.J). Chẩn ñoán xác ñịnh lao ở các mẫu bệnh phẩm bằng kỹ thuật PCR (Polymerase Chain Reaction). Sinh thiết hoặc chọc hút bằng kim nhỏ (FNA-Fine Needle Aspiration) ñể chẩn ñoán mô học và tế bào học. Giải phẫu bệnh lý (mô bệnh) ñể chẩn ñoán xác ñịnh các trường hợp lao ngoài phổi. X.quang phổi thẳng và nghiêng * Đếm số lượng tuyệt ñối TCD4/mm3 ở tất cả bệnh nhân lao/HIV(+) và không lao/HIV(+). * Huyết thanh chẩn ñoán tìm kháng thể viêm gan siêu vi B (HBsAg) và viêm gan siêu vi C (Anti HCV) với các sinh phẩm Serodia – VGSV. * Xét nghiệm chức năng gan AST (trị số bình thường < 35U/L), ALT (trị số bình thường < 45U/L), bilirubin toàn phần (< 17U mol/L): Trực tiếp (< 4,3U mol/L); gián tiếp (< 12,74U mol/L). * Tất cả bệnh nhân lao mới/HIV(+) ñược ñiều trị lao với phác ñồ hoá trị liệu lao ngắn ngày 2HRZE/6HE có kiểm soát trực tiếp (DOTS). * Số lượng tuyệt ñối TCD4/mm3, trọng lượng cơ thể và các xét nghiệm chức năng gan AST, ALT, ñược thực hiện tại thời ñiểm chẩn ñoán thu dung ñiều trị lao và sau 2 tháng ñiều trị lao. * Tính toán thống kê: Sử dụng phần mềm thống kê Epi-Info và Stata/Se phiên bản 10.0 ñể xử lý số liệu và tính toán thống kê với mức ý nghĩa p<0,05. KẾT QUẢ Qua khảo sát các số lượng men gan ALT của 100 bệnh nhân lao mới/HIV(+) và 100 bệnh nhân HIV(+) không mắc lao, chúng tôi ghi nhận, tại thời ñiểm chẩn ñoán thu dung ñiều trị lao ở bệnh nhân lao/HIV(+) có 9% (9/100) trong ñó có trị số men gan cao từ gấp 2 ñến 5 lần trị số bình thường trong ñó 4% (4/100) cao gấp 2 ñến 3 lần và 5% (5/100) cao gấp 4 ñến 5 lần. Tỷ lệ tương tự như ở bệnh nhân HIV(+) không mắc lao 9% (9/100) có trị số men gan cao từ gấp 2 ñến 5 lần trong ñó 3% (3/100) cao gấp 2 ñến 3 lần và 6% (6/100) cao gấp 4 ñến 5 lần so với trị số bình thường. Và sau 2 tháng ñiều trị lao, ở nhóm bệnh nhân lao/HIV(+) có 13,3% (12/90) có men gan ALT cao gấp từ 2 ñến 5 lần trị số bình thường, trong ñó cao gấp 2 ñến 3 lần là 5,6% (5/90) và cao gấp 4 ñến 5 lần là 7,8% (7/90). Ở bệnh nhân lao/HIV(+) 62% (62/100) có trị số men gan 45U/L, tương tự ở bệnh nhân nhiễm HIV(+), 68% (68/100) có trị số men gan < 45U/L và 32% có trị số men gan > 45U/L. Bảng 1: So sánh theo ñộ tuổi ở bệnh nhân lao/HIV(+) và HIV(+) với trị số men gan ALT > 45U/L tại thời ñiểm chẩn ñoán lao. Lao/HIV(+) (n = 38) HIV(+) (n = 32) Bệnh nhân Độ tuổi Nam Nữ Nam Nữ P ≤ 25 2 0 1 0 26 – 35 19 4 10 6 36 – 45 9 2 10 1 46 – 55 1 0 2 2 ≥ 56 1 0 0 0 0,455 0,610 (nam) 0,453 (nữ) Tổng cộng 32 6 23 9 70 Nhận xét: Tại thời ñiểm chẩn ñoán lao, tỷ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) có men gan ALT > 45U/L là 38% (38/100), ở bệnh nhân nhiễm HIV(+) không lao là 32% (32/100). So sánh tỷ lệ có trị số men gan ≤ 45U/L và > 45U/L tại thời ñiểm chẩn ñoán lao (phân bố theo ñộ tuổi và giới tính khác nhau không có ý nghĩa thống kê) ở bệnh nhân lao/HIV(+), p = 0,794 (p = 0,893 (nam); p = 1,000 (nữ)) và ở bệnh nhân không lao/HIV(+), p = 0,254 (p = 0,621 (nam); p = 6,102 (nữ)). Bảng 2: So sánh theo cân nặng giữa bệnh nhân lao/HIV(+) và HIV(+) (tại thời ñiểm chẩn ñoán lao) với trị số men gan ALT > 45U/L. 197 Lao/HIV(+) (n = 38) HIV(+) (n = 32) Bệnh nhân Cân nặng Nam Nữ Nam Nữ P ≤ 35kg 0 0 2 1 > 35kg 32 6 21 8 0,091 0,170 (nam) 1,000 (nữ) Tổng cộng 32 6 23 9 70 Nhận xét: So sánh tỷ lệ có trị số men gan ≤45U/L và > 45U/L tại thời ñiểm chẩn ñoán lao (sắp xếp theo cân nặng) khác nhau không có ý nghĩa thống kê; ở bệnh nhân lao/HIV(+), p = 0,294 (p = 0,545 (nữ) và không có trường hợp nào < 35kg (nam)) và ở bệnh nhân không lao/HIV(+), p = 1,000 (p = 0,159 (nam), p = 0,515 (nữ)). Bảng 3: So sánh theo số lượng TCD4/mm3 giữa bệnh nhân lao/HIV(+) và không lao/HIV(+) (tại thời ñiểm chẩn ñoán lao) với trị số men gan > 45U/L. Lao/HIV(+) (n = 38) HIV(+) (n = 32) Bệnh nhân TCD4/mm3 Nam Nữ Nam Nữ P < 50 23 3 14 4 50 – 100 5 1 4 1 > 100 4 2 5 4 0,511 0,608 (nam) 1,000 (nữ) Tổng cộng 32 6 23 9 70 Nhận xét: So sánh tỷ lệ có trị số men gan ≤ 45U/L và > 45U/L tại thời ñiểm chẩn ñoán lao (sắp xếp theo số lượng tuyệt ñối TCD4/mm3) khác nhau không có ý nghĩa thống kê; ở bệnh nhân lao/HIV(+) (p = 0,148, p = 0,092 (nam); p = 1,000 (nữ)) và ở bệnh nhân không lao/HIV(+) (p = 0,707, p = 0,632 (nam); p = 1,000 (nữ)). Bảng 4: Các trị số men gan và ñộ tuổi ở bệnh nhân lao/HIV(+) sau 2 tháng ñiều trị lao. Lao/HIV(+) (n = 64) HIV(+) (n = 26) Bệnh nhân Độ tuổi Nam Nữ Nam Nữ P ≤ 25 (n = 7) 4 2 0 1 26 – 35 (n = 51) 26 12 8 5 36 – 45 (n = 28) 15 2 7 4 46 – 55 (n = 3) 1 1 1 0 ≥ 56 (n = 1) 1 0 0 0 p = 0,613 Tổng cộng 47 17 16 10 90* Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) có trị số men gan ≤ 45U/L và > 45U/L (Phân bố theo ñộ tuổi – giới tính) sau 2 tháng ñiều trị lao khác nhau không có ý nghĩa thống kê p = 0,613 (p = 0,587 (nam); p = 0,329 (nữ)). * 10 bệnh nhân tử vong < 2 tháng. Bảng 5: Các trị số men gan và cân nặng ở bệnh nhân lao/HIV(+) sau 2 tháng ñiều trị lao. Lao/HIV(+) (n = 64) HIV(+) (n = 26) Bệnh nhân Cân nặng Nam Nữ Nam Nữ P ≤ 35kg (n = 4) 0 0 0 4 > 35kg (n = 86) 47 17 16 6 0,006 Tổng cộng 47 17 16 10 90 Nhận xét: Sau 2 tháng ñiều trị lao, 28,9% (26/90) bệnh nhân lao/HIV(+) có men gan ALT > 45U/L. Tỷ lệ bệnh nhân có trị số men gan ≤45U/L và > 45U/L (sắp xếp theo cân nặng) khác nhau có ý nghĩa thống kê p = 0,006, không có trường hợp nào < 35kg ở nam; tình trạng nhẹ cân (<35kg) ở nữ có số men gan ALT > 45U/L gia tăng, p = 0,012. Bảng 6: Các trị số men gan và số lượng TCD4/mm3 ở bệnh nhân lao/HIV(+) sau 2 tháng ñiều trị lao. 198 Lao/HIV(+) (n = 38) HIV(+) (n = 32) Bệnh nhân TCD4/mm3 Nam Nữ Nam Nữ P < 50 (n = 15) 8 0 3 4 50 – 100 (n = 18) 9 6 1 2 > 100 (n = 57) 30 11 12 4 0,182 Tổng cộng 47 17 16 10 90 Nhận xét: Tỷ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) có trị số men gan ≤45U/L và > 45U/L (sắp xếp theo số lượng TCD4/mm3) sau 2 tháng ñiều trị lao khác nhau không có ý nghĩa thống kê p = 0,182, (p = 0,622 (nam)); ở bệnh nhân nữ khi tình trạng miễn dịch suy giảm, tỷ lệ có men gan > 45U/L gia tăng p = 0,028. BÀN LUẬN Hệ thống tuần hoàn bụng chuyên chở các thuốc uống vào cơ thể ñi thẳng ñến gan, một hiện tượng gọi là “qua lần ñầu”, các men chuyển hoá chủ yếu là cytochrome P450 sẽ biến ñổi các thuốc, hoá chất ñó thông qua giai ñoạn 1 của oxy hoá, khử hoặc thủy phân. Giai ñoạn 2 bao gồm glucoronat – hoá (glucuronidation), sulfat – hoá (sulfation), acetyl – hoá và phối hợp glutathion tạo thành các chất ñể ñào thải ra ngoài. Ngoài ra còn những bước chuyển hoá khác như deacetyl – hoá và deaminidation, có nhiều thuốc ñược chuyển hoá bằng những con ñường khác và do ñó có thể lý giải những sự khác biệt của ñộc gan ở người này hoặc người khác. Giai ñoạn 3 của sự chuyển hoá qua gan, các protein trong tế bào chuyên chở (Cellular transporter proteins) sẽ ñưa các thành phẩm trên vào mật hoặc vào hệ thống tuần hoàn. Các chất chuyên chở và các hoạt ñộng của men ñều bị ảnh hưởng bởi các yếu tố nội sinh như nhịp sinh học trong ngày, các hormone cytokine, tình trạng bệnh, yếu tố di truyền, giới tính, sắc tộc, tuổi tác, tình trạng dinh dưỡng và bởi các yếu tố ngoại lai như thuốc và hoá chất(14). Mật là nơi ñể ñào thải các chất chuyển hoá của gan. Các chất ñưa vào mật qua tuần hoàn gan – ruột, ñược tái hấp thu trong ruột non và vào trở lại tuần hoàn cửa(8). Lợi ích của xét nghiệm theo dõi ALT và/hoặc bilirubine trong dự phòng hoặc làm giảm các tổn thương gan do thuốc chưa ñược chứng minh mạnh mẽ. Một báo cáo nhỏ gần ñây dựa trên một nghiên cứu không ngẫu nhiên ñã gợi ý việc theo dõi men gan có thể làm giảm ñộ nặng của phản ứng ñộc gan do pyrazinamide (PZA)(16). Những bất lợi của xét nghiệm theo dõi men gan là vấn ñề giá thành – hiệu quả khi phải xét nghiệm nhiều lần thường xuyên ñể phát hiện một số ít phản ứng phụ, khi mà các phản ứng ñó lại có thể xảy ra giữa các lần xét nghiệm, khi chưa rõ giá trị ngưỡng của men gan ñể ngưng dùng thuốc và khi không phân biệt ñược là khi nào thì gan còn ñáp ứng hoặc khi nào gan bị tổn thương nhiều. Thật ra giá thành khi cần phải xét nghiệm cùng lúc ALT và AST là không ñáng kể và rất hữu ích ñể phân biệt với tổn thương gan do rượu mà trong trường hợp này trị số AST ñặc biệt cao hơn ALT. Chẩn ñoán các tổn thương gan trùng lắp có thể là khó, khi chỉ có các thông số men gan bất thường lần ñầu. Nếu có các số liệu về xét nghiệm men gan trước ñó thì có thể xem xét trong trường hợp này. Đối với những người có tiền sử bệnh gan lúc trước thì theo dõi men gan cũng như sử dụng một phác ñồ ñiều trị lao ít ñộc cho gan là cần thiết ñể có thể phát hiện các tổn thương do thuốc ở giai ñoạn tiền lâm sàng hoặc có thể giải quyết các trường hợp còn chưa rõ. Các men gan gia tăng trong quá trình ñiều trị với thuốc kháng lao có thể là do ngẫu nhiên có sự xuất hiện viêm gan A, B hoặc C(11, 22). Các ñồng yếu tố nguy cơ khác: Trong nghiên cứu của USPHS, vấn ñề về uống rượu là nguy cơ làm tần suất các trường hợp nghi ñộc gan do INH tăng gấp ñôi và khi uống rượu hằng ngày thì tần suất ñó tăng gấp 4 lần và các men gan (Transaminase) gia tăng trong một số trường hợp do uống rượu Ethanol(2,3,10,23). Trong quá trình ñiều trị lao sơ nhiễm, các khuyến cáo nên ño men gan ALT ñối với người uống rượu mạn tính, uống những thuốc có tính ñộc gan, bị nhiễm siêu vi viêm gan hoặc có bệnh lý gan trước ñó, hoặc có các thông số ALT bất thường hoặc ñã bị ñộc gan do INH trước ñó, ñang có thai hoặc sau sanh 3 tháng. Và trong quá trình ñiều trị bệnh lao, ngoài các khuyến cáo như ở phần trên thì các bệnh nhân có nhiễm HIV cũng nên ño ALT. Ngoài ra một số chuyên gia cũng khuyến cáo nên xét nghiệm sinh hoá chức năng gan cho người trên 35 tuổi. Phải ngưng ñiều trị lao hoặc ñổi phác ñồ khác khi ALT gia tăng trên 3 lần trị số trên của trị số bình thường có kèm theo triệu chứng về gan 199 hoặc vàng da hoặc trên 5 lần trị số trên của trị số bình thường khi không có triệu chứng lâm sàng. Các nghiên cứu nhỏ gần ñây liên quan ñến ñiều trị lao sơ nhiễm bằng INH cho thấy có sự gia tăng ñáng kể men gan ở 1 4% bệnh nhân(16, 17) trong khi các nghiên cứu lớn gần ñây cho thấy các bệnh nhân có men gan tăng từ 0,1 ñến 0,56%(7, 9, 10, 15, 18). Các sự khác biệt về tần suất tăng men gan trên là do cỡ mẫu khác nhau, do các ñịnh nghĩa ñộc gan khác nhau, do chọn bệnh và do các yếu tố gây nhiễu của nguyên nhân ñộc gan. Phân tích trong từng nhóm nghiên cứu nhỏ ñể ñánh giá ai là người có nguy cơ cao ñộc gan do INH, cần ñược lý giải trong bối cảnh của các giới hạn và phương pháp của từng nghiên cứu. Gia tăng Alkaline kiềm và/hoặc bilirubine kèm theo gia tăng ít hoặc không gia tăng ALT nói lên tình trạng ứ mật (Cholestasis). Gia tăng nồng ñộ Alkaline kiềm là có thể do các xáo trộn ở xương, nhau thai hoặc ruột. Sự gia tăng nồng ñộ γ glutamyl transpeptidase trong huyết tương có liên quan ñến tổn thương gan rõ hơn sự gia tăng của phosphatase kiềm(12, 24) vàng da thường ñược phát hiện do thăm khám lâm sàng khi nồng ñộ bilirubine vượt quá 3,0mg/dl. Trong nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận tại thời ñiểm chẩn ñoán lao tỷ lệ bệnh nhân có trị số men gan > 45U/L (phân bố theo ñộ tuổi, cân nặng và số lượng TCD4/mm3) ở bệnh nhân lao/HIV(+) và nhiễm HIV(+) khác nhau không có ý nghĩa thống kê (Bảng 1, 2 và 3) Sau 2 tháng ñiều trị lao, tỷ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) có trị số men gan ≤45U/L và >45U/L khác nhau không có ý nghĩa thống kê và không có liên quan ñến ñộ tuổi p = 0,613 Bảng 4. Khi so sánh tần suất gia tăng men gan ALT > 45U/L ở nam và nữ cũng cho thấy sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê p = 0,587 (nam) và p = 0,329 (nữ) So sánh các trị số của men gan ALT theo cân nặng ở bệnh nhân lao/HIV(+) sau 2 tháng ñiều trị lao, nghiên cứu cho thấy sự khác nhau có ý nghĩa khống kê p = 0,006, không có trường hợp nào nhẹ cân 45U/L ở nữ cho thấy tình trạng nhẹ cân 45U/L gia tăng (40% 4/10) với mức ý nghĩa thống kê p = 0,012 (Bảng 5). Khảo sát theo tình trạng miễn dịch (sắp xếp theo số lượng TCD4/mm3) chúng tôi ghi nhận: sau 2 tháng ñiều trị lao tỷ lệ bệnh nhân lao/HIV(+) có trị số men gan ≤ 45U/L và > 45U/L (tính chung cả nam và nữ) khác nhau không có ý nghĩa thống kê p = 0,182 – Bảng 6. Sự gia tăng men gan ALT > 45U/L ở nam sau 2 tháng ñiều trị lao khác nhau không có ý nghĩa thống kê p = 0,622 nhưng ở bệnh nhân nữ, khi tình trạng miễn dịch càng suy giảm thì tỷ lệ có men gan > 45U/L gia tăng (40% 4/10) có ý nghĩa thống kê p = 0,028 (Bảng 6). KẾT LUẬN Ở bệnh nhân lao/HIV(+), sau 2 tháng ñiều trị lao với phác ñồ 2HRZE/6HE, trên 70% vẫn có trị số men gan ALT trong giới hạn bình thường ALT ≤45U/L. Tình trạng nhẹ cân ≤ 35kg và suy giảm miễn dịch nặng ở bệnh nhân nữ lao/HIV(+) có tỷ lệ men gan ALT > 45U/L gia tăng. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1 American Gastroenterologic Association Clinical Practive Committee. 2002 AGA technical review on the evalution of liver chemistry tests. Gastroenterology 123, pp. 1367 1384. 2 Berkowitz FE, Henderson SL, Fajman N, Schoen B, Naughton M. 1998 Acute liver failure caused by isoniazid in a child receiving carbamazepine. Int J Tuberc Lung Dis 2, pp. 603 606. 3 Crippin JS. 1993 Acetaminophen hepatotoxicity: potentiation by isoniazid. Am Gastroenterol 88, pp. 590 – 592. 4 Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. 2000 Diagnosis and monitoring of hepatic injury: I. Performance characteristics of laboratory tests. Clin Chem 46, pp. 2027 – 2049. 5 Dufour DR, Lott JA, Nolte FS, Gretch DR, Koff RS, Seeff LB. 2000 Diagnosis and monitoring of hepatic injury: II Recommendations for use of laboratory tests in screening, diagnosis, and monitoring. Clin Chem 46, pp. 2050 – 2068. 6 Fernandez – Villar A, Sopena B, Vazquez R, Ulloa F, Fluiters E, Mosteiro M, Martinez – Vazquez C, Pineiro L. 2003 Isoniazid hepatotoxicity among drug users: the role of hepatitis C. Clin Infect Dis 36, pp. 293 – 298. 7 Fountain FF, Tolley E, Chrisman CR, Self TH. 2005 Isoniazid hepatotoxicity associated with treatment of latent tuberculosis infection: a 7-year evaluation from a public health tuberculosis clinic. Chest 128, pp. 116 – 123. 8 Hilsden RJ, Shaffer E. 2000 Liver structure and function. In: Thomson A. Shaffer E, editors. First principles of gastroenterology: the basis of disease and an approach to management, 4th ed. Edmonton, AB, Canada: Astra; pp. 426 – 564. 9 International Union Against Tuberculosis Committee on Prophylaxis. 1982 Efficacy of various durations of isoniazid preventive therapy for tuberculosis: five years of follow-up in the IUAT trial. Bull World Health Organ 60, pp. 555 – 564. 200 10 Kopanoff DE, Snider D, Caras G. 1979 Isoniazid related hepatitis: a U.S. Public Health Service cooperative surveillance study. Am Rev Respir Dis 117, pp. 991 – 1001. 11 Kumar A, Misra PK, Mehotra R, Govil YC, Rana GS. 1991 Hepatotoxicity of rifampin and isoniazid: is it all drug-induced hepatitis? Am Rev Respir Dis 143, pp. 1350 – 1352. 12 Larrey D. 2002 Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver. Semin Liver Dis 22, pp. 145 – 155. 13 Lê Văn Nhi (2003). Nghiên cứu dịch tễ và các hình thái lâm sàng lao/HIV(+) tại TP. HCM. Luận án Tiến sĩ Y Học 2003. 14 Lee J, Boyer JL. 2000 Molecular alterations in hepatocyte transport. Semin Liver Dis 2000; 20, pp. 373 – 384. 15 LoBue PA, Moser KS. 2005 Isoniazid and rifampin-resistant tuberculosis in San Diego County, California, United States, 1993 – 2002. Int J Tuberc Lung Dis 9, pp. 501 – 506. 16 McNeill L, Allen M, Estrada C, Cook P. 2003 Pyrazinamide and rifampin vs isoniazid for the treatment of latent tuberculosis: improved completion rates but more hepatoxicity. Chest 123, pp. 102 – 106. 17 Millard PS, Wilcosky T, Reade-Christopher S, Weher D. 1996 Isoniazid related fatal hepatitis. West 164, pp. 486 – 491. 18 Nolan CM, Goldberg S, Buskin S. 1999 Hepatotoxicity associated with isoniazid preventive therapy: a 7-year survey from a public health tuberculosis clinc. JAMA 81, pp. 1014 – 1018. 19 Prati D, Taioli E, Zanella A, Della Torre E, Butelli S, Del Vecchio E, Vianello L, Zanuso F, Mozzi F, Milani S, et al. 2002 Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 137, pp. 1 – 10. 20 SauKKonen JJ., Cohn DL., Jasmer RM., Jereb SSJA., Nolan CM., Peloquin CA., Gordin FM., Nunes D et al. 2006. An official ATS Stratement: Hepatotoxicity of Antituberculosis Therapy. Am J Respir Crit Care Med, Vol 174. pp: 935 – 952. 21 Teleman MD, Chee CB, Earnest A, Wang YT. 2002 Hepatotoxicity of tuberculosis chemotherapy under general programme conditions in Singapore. Int Jtuberc Lung Dis 6, pp. 699 – 705. 22 Turktas H, Unsal M, Tulek N, Oruc O. 1994 Hepatotoxicity of antituberculosis therapy (rifampicin, isoniazid and pyrazinamide) or viral hepatitis. Tuber Lung Dis 75, pp. 58 – 60. 23 Vanhoof J, Landewe S, Van Wijngaerden E, Geusens P. 2003 High incidence of hepatotoxicity of isoniazid treament for tuberculosis chemoprophylaxis in patients with rheumatoid arthritis treated with methotrexate or sulfasalazine and anti-tumor necrosis factor inhibitors. Ann Rheum Dis 60, pp. 1241 – 1242. 24 Williams GM, Iatropoulos MJ. 2002 Alteration of liver cell function and proliferation: differentiation between adaptation and toxicity. Toxicol Pathol 30, pp. 41- 53.