So sánh các chỉ số Glycat hóa trong vấn đề đánh giá biến chứng thận trên bệnh nhân đái tháo đường

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Nội Tổng quát 179 SO SÁNH CÁC CHỈ SỐ GLYCAT HÓA TRONG VẤN ĐỀ ĐÁNH GIÁ BIẾN CHỨNG THẬN TRÊN BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG Lê Quốc Tuấn*, Nguyễn Thị Lệ*, Nguyễn Thị Hiệp** TÓM TẮT Mục tiêu: So sánh các chỉ số glycat hóa bao gồm: đường huyết đói, fructosamine, HbA1c, khoảng trống glycat hóa (GG) trong vấn đề đánh giá biến chứng thận trên bệnh nhân đái tháo đường. Phương pháp:Nghiên cứu cắt ngang phân tích. Kết quả: Qua khảo sát trên nhóm bệnh nhân đái tháo đường điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đại học Y Dược Tp.HCM, chúng tôi ghi nhận giá trị trung bình của các chỉ số glycat hóa như sau: đường huyết đói là 145,9 ± 56,8 mg/dl, HbA1c là 7,5 ± 0,9%, fructosamine là 275,8 ± 66,3 μmol/L, khoảng trống glycat hóa (GG) là 0,004 ± 0,714%, không có sự khác biệt có ý nghia giữa hai nhóm bệnh nhân nam và nữ. Khoảng trống glycat hóa có mối tương quan độc lập ở mức trung bình với đạm niệu (R = 0,561, P < 0,0001) và độ lọc cầu thận theo CKD- EPI (r = -0,491, P < 0,001). Kết luận: Khoảng trống glycat hóa có vai trò ưu thế hơn các chỉ số glycat hóa khác như đường huyết, HbA1c, fructosamine trong việc đánh giá các biến chứng thận ĐTĐ. Từ khóa:Đái tháo đường (ĐTĐ), fructosamine, HbA1c, khoảng trống glycat hóa (GG). ABSTRACT COMPARING THE GLYCATION MEASUREMENTS IN ASSESSMENT OF DIABETIC NEPHROPATHY Le Quoc Tuan, Nguyen Thi Le, Nguyen Thi Hiep * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - Supplement of No 1 - 2015: 179 - 185 Objective: To compare the glycation measurements, including: fasting glucose plasma, serum fructosamine, HbA1c, glycation gap (GG) for assessment of diabetic nephropathy. Method:Analysis cross-sectional study Results: The study recorded the average value of the different glycation measurements: fasting plasma glucose 145.9 ± 56.8 mg / dl, HbA1c 7.5 ± 0.9%, fructosamine 275.8 ± 66.3 μmol/L, glycation gap (GG) 0.004 ± 0.714%. There are not the significant differences between male and female patients. Glycation gap independently correlated with the level of proteinuria (r = 0.561, P < 0.0001) and glomerular filtration rate according to the CKD-EPI formula (r = -0.491, P < 0.001). Conclusion: Glycation gap is more useful than different glycation measurements such as fasting plasma glucose, HbA1c, fructosamine in the evaluation of diabetic nephropathy. Key words: diabetes mellitus, fructosamine, HbA1c, glycation gap (GG). ĐẶT VẤN ĐỀ Tỷ lệ đái tháo đường (ĐTĐ) đang ngày càng tăng nhanh trong dân số, ước đoán có thể lên đến 380 triệu người trên toàn thế giới vào năm 2025(1). Tại Việt Nam, theo điều tra quốc gia về tình hình bệnh ĐTĐ và yếu tố nguy cơ vào năm 2003 được tiến hành trên cả nước, kết quả ghi nhận tỷ lệ mắc bệnh ĐTĐ là 2,7%, trong đó vùng đô thị và khu công nghiệp có tỷ lệ mắc bệnh đến 4,4%(14). Theo đó, tỷ lệ các biến chứng * Bộ môn Sinh lý học ĐHYD TP.HCM ** Bộ môn Kỹ Thuật Y Sinh, ĐH Quốc Tế, ĐH Quốc Gia Tp. HCM Tác giả liên lạc: BS Lê Quốc Tuấn ĐT: 01696929792 Email: tuan_lqc@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 180 mạn tính gây nên bởi ĐTĐ cũng tăng lên đáng kể, trong đó bệnh thận ĐTĐ là biến chứng thường gặp và gây nhiều hậu quả nghiêm trọng cho bệnh nhân. Bệnh thận ĐTĐ ở bệnh nhân ĐTĐ típ 1 diễn ra theo 5 giai đoạn với biểu hiện tiểu đạm tăng dần, và độ lọc cầu thận giảm dần theo thời gian(13,3). Trên bệnh nhân ĐTĐ típ 2, quá trình bệnh có thể diễn ra nhanh hơn, đưa đến suy thận xuất hiện sớm hơn, khó dự đoán hơn bệnh nhân ĐTĐ típ 1(13,3). Khi suy thận mạn tiến triển đến giai đoạn cuối, bệnh nhân phải lựa chọn các phương pháp điều trị thay thế thận, đưa đến gánh nặng cả về kinh tế lẫn tinh thần trong vấn đề chăm sóc sức khỏe. Vì vậy, việc lựa chọn các phương pháp thăm dò chức năng giúp phát hiện sớm biến chứng thận sẽ hổ trợ tích cực cho quá trình điều trị, ngăn ngừa diễn tiến đến suy thận giai đoạn cuối. Chìa khóa trong sự tiến triển của các biến chứng thận ĐTĐ chính là tình trạng tăng đường huyết mạn tính, tác động thông qua nhiều con đường trung gian khác nhau tại các tế bào(3). Khi đường huyết tăng cao, quá trình biến đổi của các protein bởi glucose trong các tế bào biểu mô có chân và tế bào nội mô ở cầu thận diễn ra mạnh mẽ, sinh ra một lượng lớn các sản phẩm glycat hóa cuối cùng (AGEs)(5). Khi các AGEs gắn lên thụ thể của nó, quá trình kích hoạt tổng hợp các protein gây viêm, các cytokines, các yếu tố tăng trưởng bắt đầu xảy ra, làm biến đổi các lớp của màng lọc cầu thận, gây dãn rộng các lỗ lọc, đưa đến tình trạng tiểu đạm ngày càng tăng dần(5). Mỗi chỉ số glycat hóa đều có những ưu điểm và yếu điểm riêng trong việc đánh giá biến chứng thận ĐTĐ. Đường huyết đói cho biết sự thay đổi ngắn hạn, giúp đánh giá các biến chứng cấp tính của ĐTĐ như nhiễm toan ceton hay tăng áp lực thẩm thấu rất hiệu quả, nhưng lại kém chính xác khi sử dụng để đánh giá các biến chứng mạn tính như bệnh thận ĐTĐ(13,3). HbA1c là phân tử hemoglobin trong hồng cầu kết hợp một cách bền vững với glucose.HbA1c phụ thuộc vào mức đường huyết, đường huyết trong máu càng cao thì lượng HbA1c trong hồng cầu càng tăng. HbA1c tồn tại song song với đời sống của hồng cầu, do đó ưu điểm của HbA1c là giúp đánh giá mức đường huyết trung bình trong khoảng thời gian từ 2-3 tháng liên tục(6). Tương tự như HbA1c, fructosamine được tạo thành từ các phân tử protein trong huyết tương bị gắn kết bởi glucose, trong đó thành phần chủ yếu là albumin. Fructosamine giúp đánh giá đường huyết trung bình trong thời gian ngắn hơn HbA1c, khoảng 2-3 tuần(4). Như vậy, fructosamine thể hiện cho sự tạo thành các sản phẩm glycat hóa cuối cùng (AGEs) từ các protein trong huyết tương, trong khi đó HbA1c thể hiện sự tạo thành các sản phẩm glycat hóa cuối cùng từ các protein trong tế bào(16). Giữa hai thành phần glycat hóa nội bào và ngoại bào này luôn có sự chênh lệch(7). Các bằng chứng thực nghiệm cho thấy biến chứng mạch máu nhỏ phụ thuộc nhiều hơn vào sự tạo thành các sản phẩm glycat hóa nội bào. Vì vậy, các nghiên cứu gần đây như khảo sát của các tác giả Emmanuel cosson(4) và Ananth U. Nayak(13, 14) đều tập trung vào đánh giá khoảng trống glycat hóa (GG). Khoảng trống GG được định nghĩa là hiệu số giữa HbA1c thực tế và HbA1c lý thuyết. HbA1c lý thuyết được tính dựa trên phương trình hồi quy tương quan giữa nồng độ fructosamine và HbA1c trong nhóm nghiên cứu(4,13,14): HbA1c dự đoán = a x Fructosamine + b GG = HbA1c thực tế - HbA1c dự đoán Khoảng trống GG càng lớn chứng tỏ lượng protein nội bào bị glycat hóa càng nhiều so với lượng protein ngoại bào, khi đó các biến chứng mạch máu nhỏ càng diễn ra sớm hơn(7,11). Chính vì vậy, trên lý thuyết, tính toán được sự chênh lệch giữa hai thành phần glycat hóa nội bào và ngoại bào, hay khoảng trống glycat hóa, sẽ hứa hẹn mang đến nhiều lợi ích trong vấn đề tiên lượng các bệnh nhân ĐTĐ. Qua đó, chúng ta thấy nếu chỉ đơn thuần dựa vào một chỉ số glycat hóa để đánh giá biến chứng thận ĐTĐ có thể dẫn đến bỏ sót chẩn đoán ở giai đoạn sớm và nhìn nhận vấn đề một cách không toàn diện. Do vậy, chúng tôi tiến Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Nội Tổng quát 181 hành nghiên cứu với mục tiêu khảo sát và so sánh vai trò của các chỉ số glycat hóa bao gồm: đường huyết đói, fructosamine, HbA1c, khoảng trống glycat hóa (GG) trong việc đánh giá bệnh thận ĐTĐ. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán đái tháo đường tại phòng khám Thận – BV Đại học Y Dược TP.HCM từ tháng 05/2014 đến 09/2014. Tiêu chuẩn chọn vào Bệnh nhân được chẩn đoán ĐTĐ theo tiêu chí của Hiệp hội ĐTĐ Hoa Kỳ (ADA) 2013: HbA1C ≥ 6,5 % Đường huyết đói ≥ 126 mg/dL (7,8mmol/L). Đường huyết 2 giờ sau nghiệm pháp dung nạp glucose ≥ 200 mg/dL (11,1mmol/L). Đường huyết bất kỳ ≥ 200 mg/dL (11,1mmol/L) kết hợp với triệu chứng điển hình của tăng đường huyết (tiểu nhiều, khát nhiều, gầy nhiều). Trong trường hợp bệnh cảnh không cấp tính hoặc không có mất bù chuyển hóa, cần lặp lại các tiêu chí (1),(2), (3) vào một ngày khác để xác định chẩn đoán. Tiêu chuẩn loại trừ (1) Đang có bệnh hemoglobin đã được chẩn đoán, thiếu máu (Hb < 11,8 g/dL). (2) Đang có tình trạng giảm protid máu (< 6,6 g/dL) hoặc giảm albumin máu (< 3,4 g/dL) (3) BN không đồng ý tham gia nghiên cứu. Thiết kế nghiên cứu Cắt ngang phân tích. Kỹ thuật chọn mẫu Liên tục không xác suất. Phương pháp thu thập số liệu Bệnh nhân được lấy máu tĩnh mạch để đo đường huyết đói (sau nhịn ăn 8 giờ), fructosamine, HbA1c, và creatinine huyết thanh. Đường huyết được định lượng theo phương pháp hexokinase bằng máy Cobas 6000 của hãng Roche Diagnostic. Fructosamine được định lượng theo phương pháp đo quang bằng máy Cobas 8000 của hãng Roche Diagnostic. HbA1c được định lượng theo phương pháp sắc ký lỏng cao áp HPLC bằng máy D10 của hãng BioRad. Sử dụng phép toán thống kê trên dân số nghiên cứu để tính phương trình hồi quy tuyến tinh giữa fructosmine và HbA1c, từ đó xác định khoảng trống glycat hóa cho từng bệnh nhân bằng hiệu số giữa trị số HbA1c thực đo được và HbA1c ước tính theo fructosamine. Nồng độ creatinine huyết thanh được đo bằng phương pháp động học hai điểm bằng máy Cobas 6000 của hãng Roche Diagnostic. Độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR), đơn vị là ml/phút/1,73m2 da, được tính theo 2 công thức MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) và CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration Study) từ creatinine huyết thanh theo hướng dẫn của NKDEP (National Kidney Disease Education Program)(1). - Công thức MDRD eGFR (mL/ph/1,73m2 da) = 186 × (creatinine huyết thanh)-1.154 × (tuổi)-0.203 (Nhân với 0,742 nếu là nữ, nhân với 1,21 nếu là người da đen.) - Công thức CKD-EPI eGFR = 141 x min(Cr/κ, 1)α x max (Cr/κ, 1)- 1.209 x 0,993Tuổi (Trong đó, κ là 0,7 cho nữ và 0,9 cho nam, α là -0,329 cho nữ và -0,411cho nam, min là giá trị nhỏ hơn giữa Cr/κ và 1, and max là giá trị lớn hơn giữa Cr/κ or 1. Nhân với 1,018 nếu là nữ, nhân với 1,159 nếu là người da đen.) Bệnh nhân được lấy mẫu nước tiểu bất kỳ định lượng albumin và creatinine bằng máy Acon Mission U500, nhằm xác định mức vi đạm niệu bằng tỉ số ACR (albuimin-to- creatinine ratio), đơn vị là mg/g, phân thành 3 nhóm: không tiểu đạm (ACR < 300 mg/g), tiểu đạm vi thể (ACR 30-300 mg/g), và tiểu đạm đại thể (ACR > 300 mg/g) theo hướng dẫn của Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 182 Standards of Medical Care in Diabetes, ADA(13). Xử lý số liệu Phần mềm STATA 10.0 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Nghiên cứu của chúng tôi thực hiện tại phòng khám Thận – BV Đại học Y Dược TP.HCM từ tháng 05/2014 đến tháng 09/2014, số liệu ghi nhận trên 50 bệnh nhân được chẩn đoán và điều trị ĐTĐ. Tuổi và giới Về phân bố giới tính của nhóm nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ nam/nữ là 1:1. Thực hiện phép kiểm so sánh, chúng tôi không ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ mắc ĐTĐ ở 2 giới (P > 0,05). Tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 60,2 ± 11,1tuổi, đa số bệnh nhân trong độ tuổi > 40 (98,0%). Thời gian phát hiện ĐTĐ Trong nhóm nghiên cứu có 4 bệnh nhận lần đầu được chẩn đoán xác định ĐTĐ theo tiêu chí của ADA 2010, 46 bệnh nhân còn lại đã biết ĐTĐ từ trước. Chúng tôi tính được thời gian mắc ĐTĐ trung bình của nhóm nghiên cứu là 7,0 ± 6,2 năm, trong đó bệnh nhân có thời gian mắc bệnh lâu nhất là 22 năm (Bảng 1). Kết quả này có sự khác biệt với tác giả Dyck (8,1 ± 5,7)(6), C.Huang (9,85 ± 7,19)(8,15) và Nguyễn Thy Khuê (4,05 ± 5,33)(15). Sự khác biệt này có thể là do nghiên cứu của chúng tôi lấy mẫu trên nhóm đối tượng bệnh nhân ĐTĐ tại phòng khám thận, thường là những người đã xuất hiện biến chứng, bệnh lý ĐTĐ đã diễn tiến nhiều năm trước; trong khi đó nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thy Khuê chỉ lấy mẫu trên nhóm đối tượng khám ngoại trú tại phòng khám nội tiết nên thời gian diễn tiến của bệnh ĐTĐ chưa kéo dài. Bảng 1: Thời gian phát hiện ĐTĐ ở nhóm nghiên cứu Phát hiện ĐTĐ Số BN (n) Tỷ lệ (%) < 5 năm 22 44,0% 5 – 10 năm 9 18,0% ≥ 10 năm 19 38,0% Tổng cộng 50 100% Mức độ tiểu đạm Tỷ số Albumin/Creatinine niệu (ACR) trung bình của nhóm nghiên cứu là 711,9 ± 1241,0 mg/g, dao động từ 2,81 đến 4757,02 mg/g. Nghiên cứu của chúng tôi gồm 18 bệnh nhân có tiểu đạm vi thể (chiếm 36,0%) và tiểu đạm đại thể là 15 bệnh nhân (chiếm 30,0%). Số bệnh nhân có đạm niệu dương tính tập trung chủ yếu ở nhóm có thời gian bệnh trên 5 năm với 22/33 người (chiếm 66,7%), khác biệt có ý nghĩa so với nhóm có thời gian bệnh dưới 5 năm với 6/17 người (35,3% ), P < 0,05. Bảng 2 – Mức độ tiểu đạm ở nhóm nghiên cứu Đạm niệu Thời gian bị ĐTĐ Thời gian bị ĐTĐ trung bình P 10 năm Bình thường 11 4 2 4,1 ± 4,1 Vi thể 7 3 8 8,1 ± 7,4 < 0,05 Đại thể 4 2 9 9,0 ± 5,6 Tổng cộng 22 9 19 7,5 ± 5,8 Ngoài ra, chúng tôi còn ghi nhận sự tương quan thuận có ý nghĩa ở mức trung bình với R = 0,336 (P < 0,05) giữa thời gian mắc bệnh ĐTĐ và mức tiểu đạm. Kết quả này khá phù hợp với nghiên cứu của tác giả Diệp Thị Thanh Bình(5) về tần suất tiểu đạm vi thể trên bệnh nhân ĐTĐ (33,7%); và sự liên quan giữa thời gian mắc bệnh với mức tiểu đạm (R = 0,53 đối với ĐTĐ típ 1 và R = 0,04 đối với ĐTĐ típ 2). Khác biệt về hệ số R ở đây có thể giải thích là do trong dân số nghiên cứu của mình, chúng tôi không có sự phân biệt ĐTĐ típ 1 và típ 2 như tác giả Diệp Thị Thanh Bình(5). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Nội Tổng quát 183 Nồng độ Creatinine huyết thanh Nồng độ Creatinine huyết thanh trung bình của nhóm nghiên cứu: 1,73 ± 1,92 mg/dL, dao động từ 0,48 đến 13,20 mg/dL. Theo nghiên cứu của tác giả Jorien Willems và cộng sự, công thức CKD-EPI có ít sai lệch hơn công thức MDRD trong việc ước đoán độ lọc cầu thận trên các bệnh nhân có mức eGFR cao (> 60 ml/phút/1,73m2 da)(1). Đa số các bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều đang ở giai đoạn tăng lọc của bệnh thận ĐTĐ. Do đó, chúng tôi sử dụng công thức CKD-EPI để ước đoán độ lọc cầu thận cho các phép toán thống kê. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận độ lọc cầu thận ước đoán trung bình (eGFR) theo CKD-EPI ở nhóm nghiên cứu là 57,7 ± 29,3 mL/phút/1,73 m2 da, trong đó phần lớn bệnh nhân đã bắt đầu có biểu hiện suy giảm chức năng thận, với số bệnh nhân có eGFR dưới 60 mL/phút/1,73m2 da chiếm 52,0%. Bảng 3 – Độ lọc cầu thần ước đoán theo công thức CKD-EPI GFR (mL/phút) Số BN (n) Tỷ lệ (%) < 15 3 6,0% 15 – 30 5 10,0% 30 – 60 18 36,0% 60 – 90 15 30,0% > 90 9 18,0% Tổng cộng 50 100% Khi thực hiện phép kiểm Spearman, chúng tôi nhận thấy có mối liên quan nghịch có ý nghĩa ở mức trung bình giữa thời gian mắc bệnh ĐTĐ và GFR, với R = -0,395(P < 0,01). Khi so sánh GFR ở hai nhóm có và không có tiểu đạm, chúng tôi ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (P < 0,001) với GFR ở nhóm không có tiểu đạm là 76,8 ± 22,4 cao hơn hẳn so với nhóm có tiểu đạm là 47,9 ± 27,8 ml/phút/1,73 m2 da. Những kết quả trên hoàn toàn phù hợp với y văn về diễn tiến tự nhiên của tổn thương thận trên bệnh nhân ĐTĐ. Sự hiện diện của giai đoạn tiểu đạm vi thể, kéo dài khoảng 5 năm, là một điểm đánh dấu đã kết thúc giai đoạn tăng lọc ban đầu thường, tiếp đó là giai đoạn tiểu đạm đại thể; và luôn song hành với đó là sự giảm dần chức năng thận đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối(1,3,5,4). Đường huyết tĩnh mạch Đường huyết tĩnh mạch lúc đói (8 giờ sau ăn) trung bình của nhóm nghiên cứu là 145,9 ± 56,8mg/dL; trong đó có 38,0% bệnh nhân có đường huyết ở mức kiểm soát tốt (dưới 120 mg/dL), 20,0% ở mức chấp nhận được (120-140 mg/dL), 42,0% có đường huyết ở mức kiểm soát kém (trên 140 mg/dL). Mức HbA1c trung bình là 7,5 ± 0,9%, đa số bệnh nhân có giá trị HbA1c trên 7,5% (52,0%). Khoảng trống glycat hóa trung bình trong nhóm nghiên cứu là 0,004 ± 0,714%, với phương trình hồi quy tuyến tính giữa HbA1c và fructosamin ở nhóm nghiên cứu là: HbA1c (%) = 0,0083 x fructosamine (μmol/L) + 5,17 (r = 0,612; P < 0,0001). Bảng 4 – Giá trị trung bình của các chỉ số glycat hóa ở nhóm nghiên cứu Đặc điểm Trung bình Đường huyết đói (mg/dL) 145,9 ± 56,8 HbA1c thực (%) 7,5 ± 0,9 Fructosamin (µmol/L) 275,8 ± 66,3 HbA1c theo Fructosamin (%) 7,5 ± 0,6 GG (%) 0,004 ± 0,714 GG/HbA1c -0,009 ± 0,099 Chúng tôi ghi nhận khoảng trống GG và tỷ lệ GG/HbA1c khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm có và không có tiểu đạm đại thể (P < 0,0001), trong khi đường huyết đói và HbA1c lại không có sự khác biệt giữa 2 nhóm này (P > 0,05). Nghiên cứu của tác giả Emmanuel Cosson(4) cũng cho thấy kết quả tương tự về sự khác biệt của khoảng trống GG giữa 2 nhóm bệnh nhân có và không có tiểu đạm đại thể. Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm bệnh nhân ĐTĐ không có tiểu đạm đại thể có khoảng trống GG trung bình là giá trị âm (-0,262 ± 0,577), còn nhóm bệnh nhân ĐTĐ có tiểu đạm đại thể lại có khoảng trống GG trung bình là giá trị dương (0,627 ± 0,617).Điều này chứng tỏ các protein nội bào bị glycat hóa rất rõ trên các bệnh nhân ĐTĐ có mức đạm niệu cao, và ủng hộ cho lý thuyết màng lọc cầu thận bị phá hủy bởi các sản phẩm glycat hóa Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Chuyên Đề Nội Khoa 184 cuối cùng (AGEs). Khi khoảng trống GG càng dương cao thì sự tạo thành AGEs càng nhiều, lỗ lọc bị dãn rộng và mức đạm niệu trên bệnh nhân càng lớn(5,4). Bảng 5 – Giá trị của các chỉ số glycat hóa trong theo dõi mức độ đạm niệu ở nhóm nghiên cứu Biến số Tiểu đạm đại thể P Khôngn = 35 Cón = 15 Đường huyết đói (mg/dl) 141,6 ± 48,0 155.9 ± 74.3 > 0,05 HbA1c thực (%) 7,3 ± 0,9 7,8 ± 0,8 > 0,05 Fructosamine (µmol/L) 291,6 ± 65,0 239,1 ± 55,2 < 0,05 HbA1c theo Fructosamine (%) 7,6 ± 0,5 7,2 ± 0,5 < 0,05 GG (%) -0,262 ± 0,577 0,627 ± 0,617 < 0,0001 GG/HbA1c -0,044 ± 0,085 0,074 ± 0,081 < 0,0001 Để có sự so sánh rõ ràng hơn về giá trị của khoảng trống GG so với đường huyết đói, fructosamine, và HbA1c, chúng tôi thực hiện phép kiểm tính hệ số tương quan giữa các chỉ số đánh giá tình trạng glycat hóa với mức đạm niệu. Do biến số mức độ đạm niệu (dựa theo tỷ số ACR) có phân phối không bình thường nên chúng tôi tính hệ số Spearman (R) để thể hiện mối tương quan. Bảng 6 – Hệ số tương quan giữa các chỉ số glycat hóa và mức độ đạm niệu (tỷ số ACR) ở nhóm nghiên cứu Biến số R P Đường huyết đói (mg/dl) 0,03 > 0,05 HbA1c thực (%) 0,236 > 0,05 Fructosamine (µmol/L) - 0,346 < 0,05 HbA1c theo Fructosamine (%) -0,366 < 0,05 GG (%) 0,562 < 0,0001 GG/HbA1c 0,558 < 0,0001 Kết quả ghi nhận khoảng trống GG và tỷ lệ GG/HbA1c có sự tương quan thuận với đạm niệu ở mức độ trung bình (R = 0,562 và 0,558; P < 0,0001), so với đường huyết đói và HbA1c không thấy có sự tương quan này (R = 0,03 và R = 236; P > 0,05). Chúng tôi cũng ghi nhận sự khác biệt có ý nghĩa của fructosamine giữa 2 nhóm có và không có tiểu đạm đại thể (P < 0,05). Khi thực hiện phép tính hệ số Spearman, chúng tôi nhận thấy fructosamine có sự tương quan nghịch với đạm niệu (R = -0,346; P < 0,05). Tác giả Emmanuel Cosson cũng tìm thấy kết quả tương tự như trên(4). Fructosamine thể hiện tình trạng glycat hóa ở các protein ngoại bào, như vậy nếu các protein ngoại bào bị glycat hóa nhiều thì không làm ảnh hưởng hoặc thậm chí còn có thể làm giảm bớt lượng protein nội bào bị glycat hóa, từ đó dẫn đến giảm mức độ đạm niệu trên bệnh nhân. Điều này cần được kiểm chứng qua các nghiên cứu lớn hơn, và có thể mở ra tiềm năng mới cho việc điều trị các biến chứng mạn tính của bệnh ĐTĐ. Dựa trên chỉ số creatinine huyết thanh của bệnh nhân, chúng tôi tính độ lọc cầu thận ước đoán (eGFR). Do đa số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi đều có mức eGFR cao (> 60 ml/phút/1,73m2 da), vì vậy chúng tôi quyết định chọn công thức CKD-EPI để tính độ lọc cầu thận ước đoán. Độ lọc cầu thận eGFR có phân phối bình thường nên chúng tôi tính hệ số Pearson (r) để so sánh mức độ tương quan giữa các chỉ số đánh giá tình trạng glycat hóa với độ lọc cầu thận. Kết quả cho thấy đường huyết đói và fructosamin không có sự tương quan có ý nghĩa với độ lọc cầu thận (P > 0,05). Ngược lại, các biến số HbA1c, khoảng trống GG, và tỷ lệ GG/HbA1c có sự tương quan nghịch với độ lọc cầu thận ở mức độ trung bình, trong đó khoảng trống GG có hệ số Pearson cao nhất (r = -0,491; P < 0,001). Như vậy, rõ ràng các chỉ số glycat hóa nội bào như HbA1c và khoảng trống GG có ưu thế hơn các chỉ số glycat hóa khác trong việc đánh giá tốc độ suy giảm chức năng thận ở các bệnh nhân ĐTĐ. Bảng 7 – Hệ số tương quan giữa các chỉ số glycat hóa và độ lọc cầu thận ở nhóm nghiên cứu Biến số r P Đường huyết đói (mg/dl) -0,223 > 0,05 HbA1c thực (%) -0,371 < 0,01 Fructosamine (µmol/L) 0,028 > 0,05 HbA1c theo Fructosamine (%) 0,029 > 0,05 GG (%) -0,491 < 0,001 GG/HbA1c -0,474 < 0,001 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 1 * 2015 Nghiên cứu Y học Nội Tổng quát 185 Qua kết quả trên, chúng tôi nhận thấy khoảng trống GG có sự liên quan chặt chẽ với biến chứng thận trên bệnh nhân ĐTĐ, thể hiện qua cả mức độ tiểu đạm và độ lọc cầu thận ước đoán. Nếu chỉ đánh giá đơn thuần HbA1c hoặc fructosamine, chúng ta sẽ khó có thể nhận định được protein ngoại bào hay nội bào bị glycat hóa nhiều hơn. Đặc điểm này của khoảng trống GG cũng đã được chứng minh qua nghiên cứu của các tác giả Emmanuel Cosson(4) và Ananth U. Nayak(13,14). Khoảng trống GG có thể trở thành một phương tiện đơn giản và hữu ích trên lâm sàng trong việc tiên lượng lâu dài cho các bệnh nhân ĐTĐ nếu chúng ta có được những dữ liệu lớn hơn từ cộng đồng. Như vậy, vấn đề chẩn đoán và điều trị sớm bệnh thận ĐTĐ, ngăn ngừa diễn tiến đến suy thận giai đoạn cuối sẽ không còn là một bài toán khó. KẾT LUẬN Qua khảo sát khoảng trống glycat hóa trên 50 bệnh nhân đái tháo đường điều trị ngoại trú tại Bệnh viện Đại học Y Dược Tp.HCM, chúng tôi rút ra những kết luận sau: 1. Giá trị trung bình của các chỉ số glycat hóa: đường huyết đói là 145,9 ± 56,8 mg/dl, HbA1c là 7,5 ± 0,9%, fructosamine là 275,8 ± 66,3 μmol/L, khoảng trống glycat hóa (GG) là 0,004 ± 0,714%, không có sự khác biệt có ý nghia giữa hai nhóm bệnh nhân nam và nữ. 2. Ghi nhận mối tương quan độc lập ở mức trung bình giữa khoảng trống glycat hóa với mức độ tiểu đạm (R = 0,561, P < 0,0001) và độ lọc cầu thận theo CKD-EPI (r = -0,491, P < 0,001). 3. Khoảng trống glycat hóa có vai trò ưu thế hơn các chỉ số glycat hóa khác như đường huyết, HbA1c, fructosamine trong việc đánh giá các biến chứng thận ĐTĐ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. American Diabetes Association (2010), “Standards of Medical Care in Diabetes”, Diabetes Care Journals, 11-61. 2. Cohen RM, Holmes YR, Chenier TC, Joiner CH (2003), “Discordance between HbA1c and fructosamine: Evidence for a glycosylation gap and its relation to diabetic nephropathy”, Diabetes Care, 26(1), 163-167. 3. Conen D, Mora S, Buring JE, Glynn RJ (2007), “Blood pressure and risk of developing type 2 diabetes mellitus: the Women's Health Study”, Eur Heart Journal, 28 (23), 2937-2943. 4. Cosson E, Banu I, Cussac-Pillegand C, Chen Q, Chiheb S, Yaha Jaber, Nguyen MT, Charnaux N, Valensi P (2013), “Glycation gap is associated with macroproteinuria but not with other complications in patients with type 2 diabetes”, Diabetes Care, 36, 2070-2076. 5. Diệp Thanh Bình (2001), “Tầm soát Microalbumin niệu bằng Micral test trên bệnh nhân đái tháo đường”, Tạp chí Y học TPHCM, Tập 5(4),44-47. 6. Dyck PJ, Davies J, et al (1997), “Longitudinal assessment of diabetic polyneuropathy using a composite score in the Rochester Diabetic Neuropathy Study cohort”, Neurology, 229-239. 7. Hội Nội Tiết và Đái tháo đường Việt Nam (2009), “Khuyến cáo về bệnh Đái tháo đường”, Nhà xuất bản Y Học Hà Nội. 8. Huang CC, et al (2005), “Effect of glycemic control on electrophysiologic changes of diabetic neuropathy in type 2 diabetic patients”, Kaohsiung Journal of Medical Sciences, 15- 21. 9. Lê Quang Cường (1997), “Tốc độ dẫn truyền thần kinh ở người Việt Nam trưởng thành bị đái tháo đường”, Tạp chí Y học thực hành, 4, 9-11. 10. Mai Thế Trạch, Nguyễn Thy Khuê (2007), Nội tiết học đại cương. Nhà xuất bản Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 11. Mozaffarian D, Levantesi G, Silletta MG, Tavazzi L, Tognoni G, et al. (2007), “Incidence of new-onset diabetes and impaired fasting glucose in patients with recent myocardial infarction and the effect of clinical and lifestyle risk factors”, Lancet, 370 (9588), 667-675. 12. National Kidney Foundation (2002), “KDOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease evaluation, classification and stratification”, Guideline 11-Association of level of GFR with Neuropathy, Part.6, 180-185. 13. Nayak AU, Bassett P, Singh BM (2013), “Association of glycation gap with mortality and vascular complications in diabetes”, Diabetes Care, 39, 1-7. 14. Nayak AU, Holland MR, Macdonald DR, Nevill A, Singh BM (2011), “Evidence for consistency of the glycation gap in diabetes”, Diabetes Care, 34, 1712-1716. 15. Nguyễn Thy Khuê (1998), “Thông báo về kết quả nghiên cứu tiền cứu đái tháo đường típ 2 tại Anh”, Tạp chí Y học TPHCM, 2(3), 3-5. 16. Sacks DB, Nathan DM, Lachin JM (2011), Gaps in the glycation gap hypothesis, Clinical Chemistry, 57(2), 150-152. Ngày nhận bài báo: 20/10/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 27/10/2014 Ngày bài báo được đăng: 10/01/2015