So sánh hiệu quả ức chế của các dẫn xuất axit chlorokojic trên chủng phân lập của 3 dòng nấm trichophyton mentagrophytes, epidermophyton floccosum, microsporum gyseum bằng QSAR

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 345 SO SÁNH HIỆU QUẢ ỨC CHẾ CỦA CÁC DẪN XUẤT AXIT CHLOROKOJIC TRÊN CHỦNG PHÂN LẬP CỦA 3 DÒNG NẤM TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES, EPIDERMOPHYTON FLOCCOSUM, MICROSPORUM GYSEUM BẰNG QSAR Nguyễn Trương Công Minh*, Lê Xuân Trường*, Lê Thị Xuân Thảo* TÓM TẮT Mở đầu: Điều trị các ca bệnh có liên quan nấm da thường gặp những trở ngại lớn về tác dụng phụ, tỷ lệ tái nhiễm, điều trị kéo dài và hơn hết là tình trạng kháng thuốc do bệnh nhân lạm dụng thuốc. Việc so sánh hiệu quả ức chế trên 3 dòng nấm gây bệnh nấm da phổ biến gồm Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum và Microsporum Gyseum, của các hợp chất acid Chlorokojic có nguồn gốc tự nhiên sẽ đánh giá được khả năng kháng nấm của một trong những loại dược liệu mới đang được quan tâm nghiên cứu. Mục tiêu: So sánh hiệu quả ức chế của các hợp chất acid Chlorokojic bằng các mô hình biểu diễn sự liên hệ chặt chẽ giữa cấu trúc hóa học và hoạt tính kháng 3 chủng nấm Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum và Microsporum Gyseum . Phương pháp nghiên cứu: khảo sát cấu trúc của 30 dẫn xuất acid Chlorokojic kèm theo dữ liệu sẵn có về hoạt tính kháng nấm (MIC – Nồng độ ức chế tối thiểu (g/ml)). Sau đó thực hiện tính toán và xử lý dữ liệu thống kê bằng các phần mềm bao gồm: Hyperchem 8.0.10, PaDel-Descriptor 2.17 và MathLab R2012a. Kết quả: phương pháp FL và ANN 4-2-1 xác định được mối liên hệ chặt chẽ (R2 = 87,80%) giữa hoạt tính kháng nấm với 3 thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm ETA_Epsilon_2, MLogP và maxsCl tương ứng cho chủng nấm Trichophyton Mentagrophytes; 3 thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm SsCl, SC-5 và gmin tương ứng cho chủng nấm Epidermophyton Floccosum; 4 thông số cấu trúc ảnh hưởng gồm nH, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L và MLogP tương ứng cho chủng nấm Microsporum Gyseum. Kết luận: Hoạt tính kháng 3 chủng nấm của các hợp chất Acid Chlorokojic khảo sát có tương quan mật thiết với các thông số cấu trúc bao gồm ETA_Epsilon_2, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L, MLogP, maxsCl, SsCl, SC- 5, nH và gmin, được sàng lọc bằng phương pháp thống kê cổ điển. Kết hợp với mô phỏng ANN – FL cho thấy mô hình phi tuyến FL và ANN 4-2-1 giải thích được 87,80% các yếu tố cấu trúc giữ vai trò quan trọng quyết định đến hoạt tính kháng nấm của các hợp chất này. Từ khóa: Mạng nơron nhân tạo, logic mờ, hoạt tính kháng nấm, Axit Chlorokojic. ABSTRACT USING QSAR TO COMPARE INHIBITORY EFFECTIVENESS ON THREE ISOLATED STRAINS INCLUDING TRICHOPHYTON MENTAGROPHYTES, EPIDERMOPHYTON FLOCCOSUM AND MICROSPORUM GYSEUM OF ACID CHLOROKOJIC DERIVATIVES Nguyen Truong Cong Minh, Le Xuan Truong, Le Thi Xuan Thao * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 19 - Supplement of No 2 - 2015: 345 - 353 Background: Treating fungal skin diseases has been often associated with major obstacles for side effects, relapse rate, prolonged treatment and most of all, drug resistance due to drug abuse causing the fact that patients have economic loss and physical loss. However, comparing the inhibitory effect on the three isolated strains fungal * Bộ môn Hoá Sinh, Khoa Y, Đại học Y Dược TPHCM Tác giả liên lạc: ThS Nguyễn Trương Công Minh ĐT: 01269635368 Email: congminh.ngtruong@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 346 including Trichophyton Mentagrophytes, Epidermophyton Floccosum and Microsporum Gyseum of Acid Chlorokojic compounds synthesizing from some yeast strains in nature, will evaluate the antifungal ability of one of the new pharmaceuticals which are interested in research. Objects: Comparison of the inhibitory effect of Acid Chlorokojic compounds by setting the QSAR model showing the close relationship between chemical structure and activity against the three fungal strains through the combination of methodologies in classical statistics and data processing methods with modern artificial intelligence technology relating to Artificial Neural Networks – ANN and Fuzzy Logic – FL. Methods: structuring 30 Acid Chlorokojic derivatives, together with available data on the activity against the three isolated fungal strains (MIC – Minimum Inhibitory Concentration g/ml). The next step is the calculation and processing statistical data by the software include: Hyperchem 8.0.10, PaDel-Descriptor 2.17 and Matlab R2012a. Results: FL and ANN 4-2-1 determined close relationship (R2 = 87.80%) between antifungal activity and 3 structural parameters include ETA_Epsilon_2, MLogP and maxsCl corresponding to Trichophyton Mentagrophytes ; 3 structural parameters include SsCl, SC-5 and gmin corresponding to Epidermophyton floccosum; 4 structural parameters include nH, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L and MLogP corresponding to Microsporum Gyseum. Conclusion: Activity against the three fungal strains of Acid Chlorkojic compounds closely correlated with the structural parameters including ETA_Epsilon_2, ETA_dEpsilon_B, ETA_EtaP_L, MLogP, maxsCl, SsCl, SC-5, nH and gmin, screening by using classical statistical methods. Combining with ANN - FL simulation showed nonlinear FL and ANN 4-2-1 models explaining 87.80% relating to the important role of structural elements in determining the antifungal activity of these compounds. Key words: QSAR, ANN, Fuzzy Logic, antifungal activity, Acid Chlorokjic. MỞ ĐẦU Việt Nam là một quốc gia với đặc trưng của khí hậu nhiệt đới ẩm và nền nông nghiệp “lúa nước” chiếm vai trò quan trọng. Vì vậy, các bệnh nhiễm nấm ở da có cơ hội phát triển mạnh đặc biệt vào mùa hè và mùa mưa. Các chủng nấm gây bệnh nấm da phổ biến hiện nay gồm Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum và Microsporum gyseum(6). Thông thường, điều trị các ca bệnh có liên quan nấm da thường gặp những trở ngại lớn về tác dụng phụ, tỷ lệ tái nhiễm, điều trị kéo dài và hơn hết là tình trạng kháng thuốc do bệnh nhân lạm dụng thuốc gây nên tổn thất về kinh tế, thể chất cho bệnh nhân. Từ kết quả nghiên cứu và tổng hợp mới nhất trong năm 2013 của các nhà khoa học Thổ Nhĩ Kỳ về hoạt tính kháng 3 chủng nấm dòng phân lập kể trên của 30 dẫn xuất axit Chlorokojic(6) với chất nền là axit Kojic có nguồn gốc tự nhiên(6). Mục tiêu đặt ra cho nghiên cứu này là so sánh hiệu quả ức chế của các dẫn xuất axit Chlorokojic trên chủng phân lập của 3 dòng nấm dựa trên cơ sở thiết lập mô hình tương quan giữa hoạt tính kháng nấm với cấu trúc(10) của các dẫn xuất axit này. Nghiên cứu giúp định hướng cho các nhà khoa học và y học triển khai tổng hợp các thành phần chất kháng nấm mới an toàn, có hoạt tính cao hơn nhằm giảm tỷ lệ tái phát, đồng thời giảm thiểu chi phí cho sản xuất. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu Gồm 30 dẫn xuất của axit Chlorokojic kèm theo hoạt tính kháng nấm dòng phân lập Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum và Microsporum gyseum, được xác định bằng nồng độ ức chế tối thiểu (MIC, g/mL). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 347 Phương pháp nghiên cứu Xây dựng mô hình và tối ưu hóa cấu trúc của 30 dẫn xuất axit Chlorokojic bằng phần mềm Hyperchem 8.0.10(3) theo phương pháp bán kinh nghiệm semi-emprical PM3(2,4). Tính toán 17 thông số lượng tử bằng Hyperchem 8.0.10 và 1745 thông số cấu trúc bằng phần mềm PaDel Descriptor 2.17(1) dựa trên 30 cấu trúc dẫn xuất axit Chlorokojic đã tối ưu. Sử dụng phần mềm thống kê Statgraphics Centurion XVI 16.1.18(9) để phân tích hồi quy sự tương quan giữa các thông số cấu trúc đã tính toán với hoạt tính kháng nấm (MIC) tương ứng với từng chủng nấm riêng biệt, từ đó sàng lọc ra các thông số cấu trúc đặc trưng có ảnh hưởng quan trọng nhất đến hoạt tính MIC của 30 dẫn xuất axit này. Sử dụng phần mềm Math-Lab R2012a (7.14.0.739)(5) xây dựng mô hình mối liên hệ định lượng cấu trúc – hoạt tính (QSAR)(10) bằng phương pháp Logic Mờ (FL) và Mạng Nơron Nhân Tạo (ANN)(5), đồng thời trên cơ sở đó đưa ra dự đoán cấu trúc thành phần chất kháng nấm có hoạt tính cao hơn. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Sàng lọc thông số cấu trúc bằng Statgraphics Centurion XVI 16.1.18 Sau khi đã tối ưu hóa cấu trúc 30 dẫn xuất axit Chlorokojic và tính toán các thông số cấu trúc bằng phần mềm Hyperchem 8.0.10 và PaDel Descriptor 2.17, các mô hình hồi quy với hệ số tương quan R và sai số bình phương trung bình MSE tương ứng cho mỗi chủng nấm dòng phân lập được liệt kê bằng phần mềm Statgraphics Centurion XVI 16.1.18 dựa trên cơ sở các biến cấu trúc đã lựa chọn theo phương pháp phân tích tương quan đa biến (p < 0,05), gồm: Nấm Trichophyton mentagrophytes Mô hình Biến cấu trúc MSE EF E = -maxsCl; F = -ETA_Epsilon_2 0,052 EFG E = -maxsCl; F = -ETA_Epsilon_2; G = MLogP 0,054 Nấm Epidermophyton floccosum Mô hình Biến cấu trúc MSE AE A = SC_5; E = -SsCl 0,067 AGH A = SC_5; G = -maxsssN; H = -gmin 0,063 AEGH A = SC_5; E = -SsCl; G = -maxsssN; H = -gmin 0,059 Nấm Microsporum gyseum Mô hình Biến cấu trúc MSE IK I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L 0,056 CIK C = -BCUTw_1l; I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L 0,051 AIKL A = nH; I = -ETA_dEpsilon_B; K = ETA_EtaP_L; L = MLogP 0,042 ADJKL A = nH; D = -ETA_Epsilon_1; J = ETA_dEpsilon_C; K = ETA_EtaP_L; L = MLogP 0,034 Bảng 1: Giá trị MIC và LOG(MIC) của 30 dẫn xuất axit chlorokojic ứng với 3 chủng nấm dòng phân lập STT Trichophyton mentagrophytes Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum R MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 1 16 1,20 8 0,90 8 0,90 2 16 1,20 32 1,51 32 1,51 3 8 0,90 8 0,90 8 0,90 4 8 0,90 16 1,20 16 1,20 5 64 1,81 64 1,81 64 1,81 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 348 STT Trichophyton mentagrophytes Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum R MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 6 64 1,81 64 1,81 64 1,81 7 16 1,20 32 1,51 16 1,20 8 8 0,90 16 1,20 16 1,20 9 16 1,20 16 1,20 16 1,20 10 32 1,50 32 1,51 32 1,51 11 16 1,20 16 1,20 16 1,20 12 16 1,20 32 1,51 32 1,51 13 32 1,50 32 1,51 32 1,51 14 32 1,50 32 1,51 32 1,51 15 16 1,20 32 1,51 32 1,51 16 8 0,90 8 0,90 8 0,90 17 8 0,90 8 0,90 8 0,90 18 8 0,90 8 0,90 8 0,90 19 8 0,90 8 0,90 8 0,90 20 8 0,90 8 0,90 8 0,90 21 8 0,90 8 0,90 8 0,90 22 8 0,90 8 0,90 8 0,90 23 16 1,20 32 1,51 32 1,51 24 32 1,50 32 1,51 32 1,51 25 8 0,90 8 0,90 8 0,90 26 32 1,50 32 1,51 32 1,51 27 16 1,20 16 1,20 16 1,20 28 8 0,90 8 0,90 8 0,90 29 16 1,20 16 1,20 16 1,20 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 349 STT Trichophyton mentagrophytes Epidermophyton floccosum Microsporum gyseum R MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) MIC (g/mL) LOG(MIC) 30 8 0,90 16 1,20 4 0,60 Mô hình QSAR theo FL và ANN Nấm Trichophyton mentagrophytes Kết quả cho thấy mô hình thông số cấu trúc EFG thể hiện tương quan với hoạt tính kháng nấm Trichophyton mentagrophytes ứng với phương pháp FL như sau: Bảng 2: Giá trị LOG(MIC) thực nghiệm và LOG(MIC) tính toán bằng FL LOG(MIC) THUCNGHIEM (-maxsCl) (-ETA_Epsilon_2) MLogP LOG(MIC) TINHTOAN SAI SỐ 1,20 -0,75 -0,86 2,67 1,14 0,06 1,20 -0,75 -0,86 2,78 1,14 0,06 1,81 -0,68 -0,96 2,45 1,69 0,12 1,20 -0,72 -0,90 2,56 1,09 0,11 1,20 -0,73 -0,88 2,78 1,22 -0,02 1,20 -0,77 -0,86 2,67 1,05 0,15 1,50 -0,76 -0,86 2,78 1,12 0,38 1,50 -0,75 -0,85 2,89 1,13 0,38 1,20 -0,75 -0,85 2,89 1,13 0,07 0,90 -0,68 -0,95 2,56 0,85 0,05 0,90 -0,69 -0,95 2,56 0,85 0,05 0,90 -0,70 -0,93 2,56 0,88 0,02 0,90 -0,92 -0,88 2,67 0,94 -0,04 0,90 -0,94 -0,90 2,56 0,94 -0,04 0,90 -0,91 -0,90 2,56 0,95 -0,04 0,90 -0,77 -0,86 2,78 1,03 -0,13 1,50 -0,72 -0,85 2,89 1,38 0,12 1,20 -0,75 -0,85 2,89 1,16 0,04 0,90 -0,90 -0,87 2,78 0,85 0,05 1,20 -0,72 -0,89 2,78 1,10 0,10 0,90 -0,80 -1,00 1,68 0,96 -0,05 0,90* -0,75 -0,86 2,78 1,14 -0,24 0,90* -0,75 -0,85 2,89 1,16 -0,26 1,81* -0,67 -0,96 2,45 1,69 0,12 0,90* -0,72 -0,90 2,56 1,07 -0,17 1,20* -0,76 -0,85 2,56 1,25 -0,04 1,50* -0,71 -0,92 2,34 1,55 -0,04 1,20* -0,73 -0,88 2,67 1,18 0,02 1,50* -0,72 -0,94 2,12 1,60 -0,09 0,90* -0,70 -0,90 2,67 0,85 0,05 MSE 0,00035 Log(MIC)*: hoạt tính dữ liệu kiểm tra Phân tích tương quan LOG(MIC) thực nghiệm – LOG(MIC) tính toán của dữ liệu 30 dẫn xuất: R = 0,8675 ; R2 = 75,3% Phân tích tương quan LOG(MIC) thực nghiệm – LOG(MIC) tính toán của dữ liệu kiểm tra (9 dẫn xuất): R = 0,9291 ; R2 = 86,3% Nấm Epidermophyton floccosum Kết quả cho thấy mô hình ANN 4-2-1 biểu Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 350 diễu phù hợp sự tương quan giữa 4 biến cấu trúc SC_5, (-SsCl), (-maxsssN), (-gmin) và hoạt tính kháng nấm LOG(MIC) (Bảng 3) với hệ số tương quan R2 của toàn bộ dữ liệu là 77,4%, của dữ liệu kiểm tra là 87,8%. Bảng 3: Giá trị LOG(MIC) thực nghiệm và LOG(MIC) tính toán bằng ANN 4-2-1 (Epidermophyton Floccosum) LOG(MIC) THUC NGHIEM SC_5 (-SsCl) (-maxsssN) (-gmin) LOG(MIC) TINHTOAN SAI SỐ 0,90* 0,32 -0,75 -2,35 0,33 0,86 0,04 1,50 0,40 -0,75 -2,38 0,33 1,51 -0,01 0,90* 0,32 -0,75 -2,36 0,33 0,86 0,04 1,20 0,51 -0,75 -2,41 0,33 1,51 -0,31 1,81 0,75 -0,67 -2,01 4,36 1,51 0,30 1,81 0,75 -0,68 -2,05 4,33 1,51 0,30 1,50* 0,40 -0,72 -2,10 0,38 1,51 -0,01 0,90 0,66 -0,69 -2,17 4,32 0,90 0,00 0,90 0,35 -0,70 -2,08 0,44 0,93 -0,03 0,90 0,23 -1,68 -2,45 0,32 0,90 0,00 0,90 0,35 -2,61 -2,50 0,32 0,85 0,05 0,90 0,42 -2,58 -2,52 0,31 0,90 0,00 0,90 0,23 -0,77 -2,58 0,30 0,85 0,05 1,50 0,42 -0,73 -2,14 0,36 1,51 -0,01 1,50 0,35 -0,72 -2,05 0,39 1,39 0,11 0,90 0,35 -0,70 -2,05 0,39 0,98 -0,08 1,50* 0,45 -0,72 -2,13 0,46 1,51 -0,01 1,20 0,32 -0,75 -2,18 0,33 1,31 -0,11 0,90* 0,32 -1,65 -2,20 0,33 0,85 0,05 1,20 0,32 -0,72 -2,11 0,37 1,31 -0,11 1,20 0,17 -0,80 0,00 0,36 1,31 -0,11 1,20 0,32 -0,72 -2,20 0,36 1,20 0,00 1,20* 0,32 -0,76 -2,39 0,32 0,88 0,32 1,50* 0,48 -0,71 -2,16 0,41 1,51 -0,01 1,20 0,48 -0,73 -2,27 0,36 1,51 -0,31 1,50 0,32 -0,77 -2,62 0,30 1,49 0,01 1,50 0,23 -0,76 -2,43 0,32 1,31 0,19 1,50 0,35 -0,75 -2,45 0,32 1,51 -0,01 1,50* 0,23 -0,75 -2,44 0,32 1,31 0,19 0,90* 0,66 -0,68 -2,09 4,34 0,86 0,04 MSE 0,017 Nấm Microsporum gyseum Kết quả cho thấy mô hình ANN 4-2-1 biểu diễu phù hợp sự tương quan giữa 4 biến cấu trúc nH, (-ETA_dEpsilon_B), ETA_EtaP_L, MLogP và hoạt tính kháng nấm LOG(MIC) (Bảng 4) với hệ số tương quan R2 của toàn bộ dữ liệu là 75,8%, của dữ liệu kiểm tra là 85,8%. Bảng 4: Giá trị LOG(MIC) thực nghiệm và LOG(MIC) tính toán bằng ANN 4-2-1 (Microsporum gyseum) LOG(MIC) THUC NGHIEM nH (-ETA_dEpsilon_B) ETA_EtaP_L MLogP LOG(MIC) TINH TOAN SAI SỐ 0,90 19 -0,059 0,25 2,67 1,06 -0,16 1,50 21 -0,054 0,26 2,78 1,31 0,19 0,90 21 -0,054 0,26 2,78 1,31 -0,41 1,20* 23 -0,050 0,26 2,89 1,37 -0,17 1,50 23 -0,050 0,26 2,89 1,37 0,13 1,50 23 -0,050 0,26 2,89 1,37 0,13 0,90 20 -0,066 0,25 2,56 0,90 0,00 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 351 LOG(MIC) THUC NGHIEM nH (-ETA_dEpsilon_B) ETA_EtaP_L MLogP LOG(MIC) TINH TOAN SAI SỐ 0,90 20 -0,066 0,25 2,56 0,90 0,00 0,90 19 -0,066 0,25 2,56 0,88 0,02 0,90* 20 -0,058 0,26 2,67 1,02 -0,12 0,90* 19 -0,063 0,26 2,56 0,91 -0,01 0,90 19 -0,063 0,26 2,56 0,91 -0,01 0,90 27 -0,019 0,34 2,78 1,38 -0,48 1,50 25 -0,022 0,32 2,67 1,38 0,12 1,50 19 -0,031 0,28 2,12 1,32 0,18 0,90 21 -0,058 0,25 2,67 0,86 0,04 1,50 19 -0,058 0,26 2,89 1,35 0,15 1,20 18 -0,070 0,25 2,89 1,11 0,09 0,90* 17 -0,076 0,25 2,78 1,07 -0,17 1,20 17 -0,078 0,24 2,78 1,20 0,00 0,60 5 -0,098 0,23 1,68 0,60 0,00 1,81* 18 -0,072 0,25 2,45 1,80 0,01 1,81 18 -0,072 0,25 2,45 1,80 0,01 1,20 18 -0,066 0,25 2,56 1,22 -0,02 1,20 18 -0,066 0,25 2,56 1,21 -0,01 1,20* 18 -0,060 0,26 2,56 1,17 0,03 1,50 18 -0,068 0,23 2,34 1,51 -0,01 1,20* 21 -0,056 0,25 2,78 1,28 -0,08 1,50* 25 -0,021 0,33 2,67 1,38 0,12 1,50* 21 -0,054 0,26 2,78 1,31 0,19 MSE 0,014 Dự đoán cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic có hoạt tính kháng nấm cao hơn 30 dẫn xuất đã biết Nấm Trichophyton mentagrophytes Phương pháp FL đưa ra xu hướng ảnh hưởng của 3 biến cấu trúc (-maxsCl), (- ETA_Epsilon_2), và MLogP lên hoạt tính kháng nấm LOG(MIC), Theo đó hoạt tính kháng nấm tăng trong các trường hợp: MLogP nhỏ (< = 2) và ETA_Epsilon_2 nhỏ (< = 0,88). MLogP nhỏ ( = 0,85) thì LOG(MIC). maxsCl lớn (> = 0,85) va ETA_Epsilon_2 lớn (> = 0,92). Cấu trúc dự đoán đề nghị là (Hình 1): Hình 1: Cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic dự đoán có MIC (Trichophyton mentagrophytes) < 8g/mL Hoạt tính MIC tính toán là: MIC = 1,32 μg/mL. Nấm Epidermophyton floccosum Ảnh hưởng của 4 biến cấu trúc SC-5, (-SsCl), (-maxsssN), (-gmin) trong mô hình ANN 4-2-1 lên hoạt tính kháng nấm LOG(MIC), Theo đó hoạt tính kháng nấm tăng khi: SsCl lớn (> = 2). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 352 SsCl nhỏ ( SC_5 > = 0,6; maxsssN lớn (> = 2) và SC_5 lớn (> = 0,6). SsCl lớn (> = 1,4) và SC_5 nhỏ (< = 0,3). gmin nhỏ (< = -3,5). Cấu trúc dự đoán đề nghị là (Hình 2): Hình 2: Cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic dự đoán có MIC (Epidermophyton floccosum) < 16g/mL Hoạt tính MIC tính toán là: MIC = 7,1μg/mL. Nấm Microsporum gyseum Ảnh hưởng của 4 biến cấu trúc nH, (- ETA_dEpsilon_B), ETA_EtaP_L, MLogP trong mô hình ANN 4-2-1 lên hoạt tính kháng nấm LOG(MIC), Theo đó hoạt tính kháng nấm tăng khi: nH nhỏ ( = 0,08). MLogP nhỏ (< = 1,9) và ETA_EtaP_L nhỏ (< = 0,24). Cấu trúc dự đoán đề nghị là (Hình 3): Hình 3: Cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic dự đoán có MIC (Microsporum gyseum) nhỏ hơn 8g/mL Hoạt tính MIC tính toán là: MIC = 4μg/Ml Dưới đây là phần tóm lược các cấu trúc dẫn xuất axit chlorokojic đã đề nghị có hoạt tính kháng nấm cao hơn tương ứng với các biến cấu trúc liên quan (Bảng 5): Bảng 5: So sánh các điều kiện thông số cấu trúc ảnh hưởng tới hoạt tính kháng nấm của 3 chủng nấm dòng phân lập ĐIỀU KIỆN CÁC THÔNG SỐ CẤU TRÚC LIÊN QUAN MIC (Trichophyton mentagrophytes) = 1,32μg/mL MLogP nhỏ (< = 2) và ETA_Epsilon_2 nhỏ (< = 0,88) MLogP nhỏ ( = 0,85) maxsCl lớn (> = 0,85) và ETA_Epsilon_2 lớn (> = 0,92) SsCl lớn (> = 2) SsCl nhỏ ( SC_5 > = 0,6 SsCl > = 1,4 và SC_5 < = 0,3 gmin < = -3,5 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 19 * Phụ bản của Số 2 * 2015 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Răng Hàm Mặt 353 ĐIỀU KIỆN CÁC THÔNG SỐ CẤU TRÚC LIÊN QUAN MIC (Epidermophyton floccosum) = 7,1μg/mL MIC (Microsporum gyseum) = 4μg/mL nH nhỏ ( = 0,08) MLogP nhỏ (< = 1,9) và ETA_EtaP_L nhỏ (< = 0,24) KẾT LUẬN Hiệu quả ức chế của các dẫn xuất axit chlorokojic trên chủng phân lập của 3 dòng nấm Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum gyseum có tương quan với các thông số cấu trúc phân tử của mỗi dẫn xuất axit, được so sánh dựa trên mô hình QSAR phi tuyến thiết lập bằng phương pháp Logic Mờ và Mạng Nơron Nhân Tạo cho từng chủng nấm riêng biệt. Kết quả cho thấy hoạt tính kháng nấm của các dẫn xuất axit chlorokojic thay đổi và phụ thuộc phức tạp vào các biến cấu trúc khác nhau tương ứng với từng trường hợp chủng nấm khác nhau. Tuy nhiên, các mô hình QSAR thiết lập bằng phương pháp FL và ANN chỉ có thể dự đoán được tối đa 87,80% (R2 = 87,80%) hoạt tính kháng nấm theo ảnh hưởng của các biến cấu trúc liên quan. Như vậy, muốn đánh giá chính xác hoạt tính kháng nấm của các dẫn xuất axit chlorokojic cần nghiên cứu thêm ảnh hưởng của môi trường xung quanh đến khả năng ức chế nấm của các dẫn xuất axit này ngoài ảnh hưởng của các biến cấu trúc có liên quan. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Chun Wei (2001), “PaDEL-Descriptor”, National University of Singapore. 2. “Hyperchem® Computational Chemistry”, Hypercube, Inc, (1996). 3. “Hyperchem® Release 7 for Windows®”, Hypercube, Inc, (2002). 4. James BF, Frisch AE (1996), “Exploring Chemistry With Electronic Structure Methods 2nd Edition”. 5. Mark HB, Martin TH, Howard BD (2013), “Neural Network ToolboxTM User’s Guide”, The MathWorks, Inc. 6. Mutlu Dilsiz Aytemir, Berrin Özçelik and Gülşah Karakaya (2013), “Evaluation Of Bioactivities Of Chlorokojic Acid Derivatives Against Dermatophytes Couplet With Cytotoxicity”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23(12), pp, 3646-3649. 7. Rakesh Bhatia, “A Review on role of molecular descriptors in QSAR: A computational methods approach”, PharmaTutor – Pharmacy Infopedia. 8. Roberto Todeschini, Viviana Consonni (2000), “Handbook of Molecular Descriptors”, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 11. 9. “Statgraphics® Centurion XVI User Manual”, StatPoint Technologies, Inc, (2010). 10. Yu Qin, Hongfei Deng, Hong Yan, Rugang Zhong (2011), “An accurate nonlinear QSAR model for the antitumor activities of chloroethylnitrosoureas using neural networks”, Journal of Molecular Graphics and Modelling, 29(6), pp,826-833. Ngày nhận bài báo: 30/10/2014 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 30/10/2014 Người phản biện: TS. Lâm Vĩnh Niên Ngày bài báo được đăng: 10/04/2015