Tài liệu Khái niệm vế dược lý học

1 KHÁI NIỆM VẾ DƯỢC LÝ HỌC Dược lý học (Pharmacology) là một môn khoa học nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. Thuốc là các chất hoặc các hợp chất có tác dụng phòng và điều trị bệnh cho người và động vật, nhằm khôi phục chức phận của các cơ quan. * Môn Dược động học là môn nghiên cứu về: + Dược lực học (Pharmacodynamics) nghiên cứu tác dụng của thuốc trên cơ thể sống, được dùng để điều trị bệnh, đó là tác dụng chính của thuốc. + Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu tác dụng của cơ thể đến thuốc (hấp thu -phân phối, chuyển hoá và thải trừ). Môn Dược lý học không dạy từng vị thuốc, mà sắp xếp chúng theo từng nhóm thuốc, với mục đích cung cấp cho sinh viên đại học và một phần cho cả học viên sau đại học những kiến thức cơ bản chung về cơ chế tác dụng của từng nhóm thuốc, từ đó hiểu rõ được chỉ định, chống chỉ định và độc tính của chúng, để dùng thuốc cho đúng . * Mục tiêu của môn Dược lực học cho sinh viên sau khi học : - Trình bày và giải thích được cơ chế tác dụng, áp dụng điều trị của các thuốc đại diện trong từng nhóm. - Phân tích được tác dụng không mong muốn và độc tính của thuốc để biết cách đề phòng và xử trí. - Kê được các đơn thuốc đúng nguyên tắc, đúng chuyên môn, đúng pháp lý . Người thầy thuốc nên nhớ rằng : + Không có thuốc nào vô hại + Chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết, hết sức tránh lạm dụng thuốc + Không phải thuốc đắt tiền luôn luôn là thuốc tốt nhất. + Trong quá trình hành nghề, thầy thuốc phải luôn luôn học hỏi để nắm được các kiến thức dược lý của các thuốc mới, những áp dụng mới của các thuốc cũ 2 PHẦN I: SỐ PHẬN THUỐC TRONG CƠ THỂ. 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh vật . 1.1. Khuyếch tán thụ động (tiêu cực) - Đặc điểm + Tỷ lệ thuận với gradinen nồng độ. từ nơi có nồng độ cao tới nơi có nồng độ thấp + Không tiêu tốn năng lượng. + Không phụ thuộc vào ý muốn, không cần vật mang. - Điều kiện: * Thuốc nào vừa tan trong nước, vừa tan trong lipid (urethan) sẽ khuyếch tán nhanh. + Thuốc tập trung ở nồng độ cao trên bề mặt màng tế bào. Ngược lại những chất chỉ tan trong lipid hoặc chỉ tan trong nước, hoặc không tan trong lipid, cũng như không tan trong nước, sẽ không qua màng dưới hình thức khuyếch tán. + Khuyếch tán của acid và base yếu qua màng cũng theo kiểu này, phụ thuộc vào hằng số phân ly (pKa) của phân tử thuốc và pH của môi trường. Ta tính tỷ số giữa các nồng độ (ính theo molar) của những phân tử ion hoá và không ion hoá theo phương trình của Henderson - Hasselbach, để cho thấy những thuốc có độ ion hoá trong môi trường càng thấp thì càng dễ khuếch tán theo cơ chế này: *Cho 1 acid : pKa = pH + lg Nồng độ phân tử không ion hoá Nồng độ ion hoá * Cho 1 base : pKa = pH + lg Nồng độ phân tử ion hoá Nồng độ không ion hoá Trong đó : pKa : Hằng số phân ly pH : Môi trường trong cơ thể 3 * Biện pháp tăng, giảm : - Dựa vào 3 điều kiện trên ta thấy không thực hiện được : Điều kiện1: phải thay đổi tính chất của thuốc. Điều kiện2: nguy hiểm vì quá liều Điều kiện 3 : pKa : hằng số phân ly, không thay đổi - Vậy chỉ có thể thay đổi pH nghĩa là: Đối với thuốc có tính chất là acid : Độ pH của màng càng thấp thì sự hấp thụ thuốc càng cao, và ngược lại độ pH càng cao thì sự hấp thu thuốc của màng càng thấp. - Đối với thuốc có tính chất là base : Độ pH của màng càng cao thì sự hấp thụ thuốc càng cao và ngược lại, độ pH của màng càng thấp thì sự hấp thụ thuốc qua màng càng thấp. * Đối với thuốc là acid yếu : lg C không ion hoá = pka - pH C ion hoá C không ion hoá = đối lg ( pka - pH) C ion hoá C không ion hoá càng lớn khi ( pKa – pH) càng lớn C ion hoá Thuốc vận chuyển từ nơi pH thấp ---> pH cao Ví dụ : aspyrin, gardenal hấp thu tốt ở dạ dày vì pH thấp, vì vậy có thể dùng đường uống cho tiện lợi, thuốc vẫn có tác dụng tốt. Ngược lại, để giải độc thuốc ngủ bằng cách kiềm hoá máu làm tăng nồng độ ion hoá, giảm hấp thu, tăng thải trừ. 4 * Đối với base yếu : C ion hoá = đối lg (pka - pH) C không ion hoá C ion hoá càng nhỏ khi (pKa - pH) càng nhỏ C không ion hoá Thuốc từ nơi pH cao ---> pH thấp Ví dụ : Morphin, ephedrin hấp thu tốt ở tá tràng, ruột non do pH cao. Vì vậy khi ngộ độc Morphin dù bằng đường tiêm cũng phải rửa dạ dày. 1.1.2. Vận chuyển tích cực : * Được thực hiện nhờ : - Chất vận chuyển (carrier) ở màng là điều kiện cần có - Có ái lực cao với thuốc,tạo phức với thuốc - Đưa thuốc qua màng - Rời trở lại vị trí ban đầu * Đặc tính của hệ vận chuyển : - Tính bão hoà (Vì số carrier có hạn) - Tính đặc hiệu : carrier có áp lực cao với thuốc riêng biệt để tạo phức - Tính cạnh tranh : Tại vị trí vận chuyển và ưu tiên carrier cho các chất “quen” - Tính bị ức chế carrier * Có 2 dạng vận chuyển tích cực : - Khuyếch tán thuận lợi : Nếu sự vận chuyển này đồng biến với bậc thang nồngđộ, cách vận chuyển này không đòi hỏi năng lượng. Ví dụ : Chuyển glucose vào tế bào * Vận chuyển tích cực : Nếu vận chuyển này đi ngược bậc thang nồng độ. (C thấp  C cao) dạng vận chuyển này đòi hỏi năng lượng do ATP thuỷ phân. 5 1.1.3. Lọc qua ống dẫn : Màng sinh vật có những ống dẫn cho qua những thuốc không tan trong lipid và tan trong nước có phân tử lượng thấp ( 100 - 200) sẽ chui qua ống dẫn bằng áp lực lọc. 2. Hấp thu thuốc : 2.1. Hấp thu qua đường tiêu hoá: Quá trình hấp thu thuốc xảy ra không đồng đều ở các đoạn khác nhau của ống tiêu hoá: 2.1.1. Niêm mạc và niêm mạc lưỡi:(Hấp thu thuốc tại miệng) Thuốc cho vào miệng mà nuốt ngay thì không có quá trình hấp thu. Thường đưa thuốc vào các niêm mạc mắt, mũi, đường tiết niệu để có tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân. Niêm mạc mắt hấp thụ thuốc cũng rất nhanh. Chỉ cần rỏ 1 giọt acid xyanhydric vào mắt có thể làm chết người trong vài giây. Đưa thuốc vào niêm mạc lưỡi, thuốc thấm qua đó vào tĩnh mạch cảnh ngoài. Thuốc theo tĩnh mạch chủ trên, qua tim vào tuần hoàn, không bị chuyển hoá ở gan, không bị phá huỷ ở dạ dày : Nitroglycerin, hormon, kháng sinh. isoprenalin cắt cơn hen phế quản 2.1.2. Dạ dày (uống) : Nói chung thuốc ít hấp thu ở dạ dày vì niêm mạc dạ dày ít mạch máu. Thuốc nào hấp thu được sẽ hấp thu dễ dàng khi đói 2.1.3. Ruột non: Niêm mạc ruột non có bề mặt rộng lớn có van ngang, niêm mạc được tưới máu nhiều, nhu động ruột thường xuyên, nên là nơi hấp thu thuốc tốt. Tăng lưu lượng máu ở ruột (nằm yên) hoặc ngược lại (khi hoạt động), đều ảnh hưởng tới hấp thu thuốc qua ruột. Các chất được hấp thu tại đây không chỉ theo cơ chế khuếch tán thụ động mà còn theo cơ chế khác như vận chuyển tích cực (nhờ Carrier và năng lượng), lọc vì vậy, chỉ trừ những thuốc bị phá huỷ bởi men tiêu hoá ở ruột (Proteaza) hoặc bị kết tủa bởi muối mật, còn lại đều có thể qua niêm mạc ruột non, tốc độ hấp thu gấp 5 - 6 lần dạ dày. 6 Thuốc qua đường uống có thể chịu tác động của dịch ruột làm mất tác dụng. Thí dụ: Các thuốc có bản chất Protit: Insulin, Pituitrin bị men (protease) phá huỷ nên chỉ dùng đường tiêm. Thuốc sau khi hấp thu ở ruột được đổ vào tĩnh mạch cửa gan, rồi qua gan, vì vậy một số thuốc bị phân huỷ nhanh bởi men gan (như các Hormon sinh dục) thì không nên dùng đường uống. Vòng tuần hoàn gan - ruột cũng ảnh hưởng tới dược động học của một số thuốc thải nhiều qua mật; Những thuốc này sau khi hấp thu từ ruột đổ vào tĩnh mạch cửa và tập trung tại gan. Tại đây, nó được bài xuất vào mật, cùng với mật đổ vào tá tràng “ vòng tuần hoàn cứ thế tiếp tục” . Kết quả: - Nồng độ trong máu tăng chậm. - Chậm tác dụng dược lý. - Chậm thải trừ. - t1/2 dài - Nồng độ thuốc bị hao hụt. Vì một phần sẽ thải qua phân cùng với mật. Thuốc kích thích chu kỳ gan - ruột (Spinolacton sẽ làm chậm tác dụng của những thuốc dùng kèm và kéo dài t1/2 của chúng: Nếu dùng cùng Digitoxin Ngược lại khi viêm tắc mật, sự bão hòa những thuốc này trong máu sẽ nhanh hơn, tác dụng dược lý sẽ xuất hiện nhanh và mạnh. Đôi khi người ta lợi dụng khả năng tích tụ gan, bài tiết vào mật của một số thuốc để điều trị nhiễm khuẩn gan mật: Ampicilin. Cloramphenicol, Cloroquin. 2.1.4. Ruột già : Thường dùng trong các trường hợp: - Đặt thuốc đạn vào trực tràng để điều trị tại chỗ: Trĩ, táo bón - Những thuốc có mùi khó chịu - Bệnh nhân không uống được 7 Đặt trực tràng thuốc vẫn qua gan, thuốc di chuyển từ hậu môn vào trực tràng, tan ở đó, rồi thấm vào máu, qua tĩnh mạch trực tràng trên, sau đó phấn lớn vào tĩnh mạch gánh để đến gan; Một phấn nhỏ đến tĩnh mạch trực tràng giữa và dưới để vào thẳng tuần hoàn chung . Thuốc đưa vào trực tràng phát huy tác dụng nhanh gần bằng đường tiêm, nhanh hơn đường uống. Do đó cần thận trọng nhất là với trẻ em. 2.2. Hấp thu thuốc qua đường tiêm. 2.2.1. Tiêm dưới da : Thường tiêm dưới da các thuốc dễ hoà tan, tác dụng mạnh không gây kích thích đau (vì dưới da tập trung nhiều đầu mút của dây thần kinh cảm giác). * Dưới da có tổ chức liên kết lỏng lẻo, trong có chất gian bào liên kết thuốc hấp thụ do khuyếch tán vào gian bào tổ chức liên kết, từ đó thấm qua mạch máu và mạch bạch tuyết. * Có thể làm tăng hoặc giảm hấp thu thuốc nếu tiêm dưới da kết hợp với thuốc co hoặc giãn mạch (Adrenalin : Co mạch tại chỗ, procain kéo dài gây tê) - Tạo dạng thuốc chậm : Viên cấy dưới da, hoặc tiêm dịch treo nước của những vi tinh thể hormon sinh dục, hormon vỏ thượng thận, viên cấy (pettet) chứa hormon steroid, deoxycorticosteron. - Làm giảm tính tan trong nước của thuốc. VD : Phức penicillin - procain không tan khi tiêm dưới da, phức hấp thu chậm. 2.2. Tiêm bắp : Tuần hoàn máu trong cơ đặc biệt phát triển, khi cơ hoạt động, lòng mao mạch giãn rộng, diện tích trao đổi và lưu lượng máu tăng lên hàng 100 lần; Vì vậy, thuốc hấp thu nhanh hơn tiêm dưới da. Cơ ít sợi cảm giác hơn dưới da, tiêm ít đau hơn. Thường tiêm vào cơ các dung dịch nước, dung dịch treo, có thể dung dịch dầu. Không tiêm các thuốc : Gây đông vón protein : cafein. Gây hoại tử : uabain, CaCl2 2.2.3. Qua đường tĩnh mạch : Thuốc qua đường tĩnh mạch được hấp thu nhanh hoàn toàn, cường độ tác dụng có thể đưa số lượng lớn cùng 1 lúc vào tĩnh mạch. Liều dùng chính xác;thường đưa thuốc qua 8 đường tĩnh mạch: Thuốc gây hoại tử khi tiêm bắp, dưới da : uabain, calciclorua, noradrenalin. Các dung dịch thay thế huyết tương (250ml - 1000ml). Không đưa vào tĩnh mạch : - Các thuốc dung môi dầu, dịch treo, gây tắc mạch - Các chất làm tan máu hoặc độc với tim - Các thuốc dễ gây phản ứng : vitamin B1, morphin 2.2.4. Các đường khác : * Qua da : Da là (chiếc áo bảo hộ) có lớp nhũ tương của tuyến nhờn và tuyến mồ hôi, để chống chọi với tác nhân lý hoá bên ngoài. Lớp sừng tạo nên hàng rào biểu bì (cho nên bình thường có thể ngâm mình trong nước hãm 1 kg lá belladon mà không ảnh hưởng gì). Thuốc dùng ngoài da (thuốc mỡ, cao dán, thuốc xoa bóp). . . có tác dụng nông, tại chỗ : Sát khuẩn, chống nấm. . . Có thuốc vào sâu hơn (từ biểu bì đến chân bì) : Tinh dầu salisylat, một số hormon. . . hoặc có khi đạt tác dụng toàn thân : Thuốc mỡ trinitrat - glycerin bôi vùng tim để chống cơn đau thắt ngực. - Iod và muối kim loại nặng hấp thu được qua da, Hg, Pb, as. - Xoa bóp mạnh dùng thuốc dãn mạch tại chỗ, làm tăng sự hấp thu của thuốc. - Da tổn thương làm cho thuốc, chất độc để thâm nhập, tạo tác dụng toàn thân, da trẻ sơ sinh có tính thấm mạnh. Không nên dùng thuốc, cao dán . * Vào vùng dưới nhện giữa các đốt L2, L3, L4 : Gây tê tuỷ sống, các kháng sinh trong viêm màng não mủ * Vào các khoang thanh mạc để có tác dụng tại chỗ : Kháng sinh vào màng phổi, bao khớp. * Vào màng khớp : Corticoid * Vào động mạch (Truyền dịch, chụp X quang. . . ) * Qua đường hô hấp : - Thuốc mê - Amylnitrit - Tinh dầu - Điều trị hen phế quản (Aerozon) - Viêm đường hô hấp (Kháng sinh) 3. Sự phân phối thuốc trong cơ thể : Có nhiều yếu tố ảnh hưởng tới phân phối thuốc trong cơ thể * Về phía cơ thể : phụ thuộc vào tính chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít, pH của môi trường. 9 * Về phía thuốc : phụ thuộc vào phân tử lượng, độ tan trong nước và trong lipid, tính acid hay base, độ ion hoá, ái lực của thuốc với receptor. . . 3.1. Gắn thuốc vào protein huyết tương : a) Sau khi thuốc hấp thu, thuốc qua máu để chuyển đến nơi có tác dụng, vào máu, thuốc được chia làm 2 dạng : - Dạng kết hợp với protein huyết tương - Dạng tự do Huyết tương Mô Tích lũy Hấp thu Thuốc - protein (uống, tiêm...) Nơi tác dụng Protein Thuốc + Thuốc Thuốc Thuốc-receptor Hoạt tính Tiêm tĩnh mạch Chuyển hóa Chất chuyển Chất chuyển hóa hóa Thải trừ Thận Nơi khác Mật 10 Hình 1 : Sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể * Khả năng gắn vào protein huyết tương tuỳ theo từng loại thuốc : Gắn mạnh 75 - 98% : sulfamid chậm, quinin, rifampicin, digoxin, lincomycin, indomethaxin, dicumarol. . . Gắn yếu : 1 - 8% : sulfaguanidin, barbital * Một số ít chất không gắn được vào protein huyết tương, đó là những phân tử nhỏ, tan nhiều trong nước : ure, ouabain, glucocorticoid b) ý nghĩa : - Một khi ở dạng kết hợp thì thuốc chưa thấm qua màng, chưa có hoạt tính chỉ dạng tự do mới có tác dụng và độc tính (phức hợp thuốc - protein). - Protein huyết tương là kho dự trữ thuốc phức hợp (thuốc- protein) kéo dài sự có mặt của thuốc ở máu, không giáng hoá, không khuyếch tán qua màng sinh vật, không thải. Phức hợp đó là nguồn cung cấp thường xuyên ở dạng tự do, tác dụng kéo dài của thuốc. - Do được gắn vào protein huyết tương tính hoà tan của thuốc trong nước cũng tăng theo (Dicoumarol ít tan trong nước sẽ trở nên dễ tan trong huyết tương). - Nếu hai thuốc cùng có ái lực với những nơi giống nhau ở protein huyết tương, chúng sẽ đối kháng cạnh tranh, phần tự do của thuốc tăng , tác dụng và độc tính tăng theo ,do đó cần lưu ý phối hợp thuốc trong điều trị: người bị bệnh dùng Tolbutamid và phenlbutazon (ở đây tolbutamid bị đẩy, bệnh nhân dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột). - Trẻ em : Khả năng gắn thuốc kém, dễ nhạy cảm với thuốc. * Trong quá trình điều trị bệnh những liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein huyết tương bao giờ cũng phải đủ độ cao (liều tấn công) để bão hoà vị trí gắn, làm cho những liều tiếp tục (liều duy trì) có thể đạt hiệu lực. * Nếu thuốc cùng gắn mạnh vào protein huyết tương và vào tổ chức khác (tác dụng chọn lọc) thì điều trên không còn đúng. Ví dụ : Digital gắn vào protein, nhưng còn gắn mạnh vào tổ chức tim (Gấp 5 lần protein huyết tương) tác dụng rõ ở tim. 11 3.2. Receptor : - Thuốc không thể phản ứng với mọi nơi trong cơ thể, thường chỉ gắn đặc hiệu với 1 loại phân tử hoặc 1 nơi của phân tử đó mà thôi. Nơi đó là Receptor (thụ thể). Thuốc cần kết hợp với receptor để phát huy hoạt tính của nó (chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính của chất khác (chất đối kháng). Có 2 loại chất tạo phức với receptor: 3.2.1. Chất chủ vận (agonist) tạo phức với receptor là khâu đầu tiên gây luồng kích thích, qua đó phát huy hoạt tính 3.2.2. Chất đối kháng (antagonist) * Tác động lên cùng một nơi của receptor với chất chủ vận, khi đó là đối kháng cạnh tranh. * Tác động lên 1 nơi ở receptor, khác với chất chủ vận, biến receptor thành dị dạng hậu quả là chất chủ vận không kết hợp được, đó là đối kháng không cạnh tranh. 3.3. Hàng rào thần kinh trung ương : *Não và dịch não tuỷ (dnt) được bảo vệ bởi 1 hàng rào : Những hàng rào này cản, không cho nhiều thuốc thấm vào não. - Một chất từ máu muốn vào mô thần king phải thấm qua màng tế bào nội mô, lọt qua màng đáy , lách qua những chân của tế bào sao (glia) , rồi mới vào được tế bào mô thần kinh. - Một chất từ máu muốn vào dịch não tuỷ sẽ lách qua những khoảng gian bào của tế bào nội mô, qua màng đáy ,mô liên kết và vào dịch não tuỷ * Đặc điểm về dược lý : - Thuốc vào não chủ yếu theo khuyếch tán thụ động, những chất có cực ion, chất tan trong nước hoặc đang gắn vào protein huyết tương thì chưa vào não được. - Thuốc ra vào thần kinh trung ương còn theo vận chuyển tích cực : Morphin và dẫn chất của morphin. - Hàng rào thần kinh trung ương phụ thuộc nhiều vào lứa tuổi, trạng thái bệnh lý. . . ở trẻ sơ sinh, lượng myelin còn ít, thuốc dễ khuyếch tán vào não. 12 3.4. Phân phối qua nhau thai : Lưu lượng máu của tuần hoàn rau thai và tuần hoạ mẹ rất cao500ml/phút. Tức là cứ một phút máu trong khoảng gian nhung mao được đổi 3 lần . Phân phối thuốc ở thai thường có tính chọn lọc . Chất có phân tử lượng thấp (<500) dễ vượt qua rau thai những chất ưa lipid: thuốc mê, thuốc giảm đau , liệt thần kinh dễ lọt qua lá nuôi. Trong 3 tháng đầu của thời kỳ có thai, người mẹ dùng thuốc dễ gây quái thai: thaladomid, tetracicilin , quinin, sulfamid, cloramphenicol, haloperidol, kháng sinh... * Tóm lại: Có nhiều yếu tố ảnh hưởng tới sự phân phối thuốc trong cơ thể. + Về cơ thể : Phụ thuộc vào tính chất màng tế bào, nơi nhận máu nhiều hay ít và pH môi trường. + Về phía thuốc : - Phụ thuộc vào phân tử lượng - Phụ thuộc vào độ tan trong nước và lipid - Phụ thuộc vào tính acid hay base - Phụ thuộc vào ion hoá - Phụ thuộc ái lực của thuốc với receptor 4. Chuyển hoá thuốc : Thuốc là chất lạ , khi được hấp thu vào cơ thể, có tác dụng dược lý , phải qua chuyển hoá để đào thải ra khỏi cơ thể. - Có thuốc vào cơ thể rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hoá. Ví dụ : Sacharin, số kháng sinh loại aminosid Gan giữ vai trò quan trọng nhất trong chuyển hoá thuốc. Ngoài ra, thận ruột, cơ, lách, não phổi cũng có vai trò nhất định . Nhiều enzym xúc tác cho chuyển hoá thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào gan (smooth- suracedendoplasmic, SER) , một số enzym còn ở ty thể và bào tương. - Ở các hệ enzym của dịch cơ thể cũng có một số enzym chuyển hoá thuốc như huyết tương có esterase giúp thuỷ phân ester (procain, cocain, acetylcholin, sulfamethonium...) * Đặc điểm : 13 + Nói chung thuốc phải được chuyển hoá, sẽ có tính có cực ít tan, dễ thải. + Một số ít chất thải qua chuyển hoá mới có tác dụng : - DOPA thành dopamin : Chống parkinson - Anfa - metyldopa chuyển hoá thành anfa - metyl Noradrenlin : Chống cao huyết áp. - Vitamin D3 chuyển hoá thành 1,25 (OH2) calciferrol làm tăng hấp thu calci. * Thông thường qua chuyển hoá, thuốc mất tác dụng, mất độc tính 4.1. Những phản ứng giáng hoá : Là những phản ứng oxy hoá, khử hoặc thủy phân gọi chung là phản ứng pha I 1. Phản ứng oxy hoá : *oxy hoá thuốc qua enzym lưới nội bào không hạt của tế bào gan - Hệ thống oxy hoá do các men đặc hiệu khử hoạt tính của thuốc. Thí dụ : MAO oxy hoá khử amin của các catecholamin Histaminaza khử histamin Insulinaza khử Insulin - Hệ thống oxy hoá đặc hiệu gồm : NADPH, Flavoproein và các cytocrom Oxy được dùng làm chất thu nhận electron, vì vậy oxy cần thiết trong quá trình oxy hoá khử hoạt tính của thuốc, nhất là trong nhiễm độc. Nếu thiếu oxy , quá trình khử độc ở gan không thực hiện được. - Phản ứng tổng quát cho quá trình oxy hoá thuốc được biểu diễn như sau : cyt. P450 XH + NADPH + H+ +O2 XOH + NADP + H2O Trong đó : X : Thuốc XOH : Thuốc oxy hoá (khử) - Các thuốc làm tăng cảm ứng enzym cytocrom P450 sẽ tăng phản ứng oxy hoá thuốc làm giảm tác dụng. - Ngượclại, các thuốc ức chế men cytocrom P450 sẽ giảm phản ứng oxy hoá thuốc, làm tăng tác dụng, tăng độc tính của thuốc. 14 2. Phản ứng thuỷ phân : Phản ứng này khử hoạt tính của các este, amid, xúc tác là esteraza, amidase Thí dụ : Cholinesteraza giả của huyết tương khử hoạt tính của Arctylcholin, Ditilin, Novocain. 4.2. Pha II: Là pha liên hợp hay pha tổng hợp. Các thuốc sau khi chuyển hóa qua pha I sẽ tạo ra một số nhóm chức ưa cực hơn như OH, NH2... và sẽ liên hợp với một số chất như acid glucuronic, acid acetic, glutathion, acid sulfuric... Thông qua phản ứng liên hợp, các chất chuyển hoá có trọng lượng phân tử lớn hơn, dễ ion hóa hơn ở điều kiện pH sinh lý. Cá biệt có một số thuốc sau khi acetyl hóa lại khó tan trong nước hơn chất mẹ, do đó khó thải trừ hơn: ví dụ Sulfonamid Sơ đồ : Các pha chuyển hóa thuốc Pha I Pha II Thuốc Chất chuyển hóa Chất Oxy hoá trung gian - a. glucuronic liên hợp Khử Thủy phân... - a. sulfuric - a. acetic - glutathion Trong cơ thể các phản ứng chuyển hóa thuốc ở pha I, II xẩy ra chủ yếu ở gan, ngoài ra còn xẩy ra ở một số cơ quan như thận, niêm mạc ruột, phổi, da... ở tế bào, phản ứng chuyển hóa xẩy ra ở lưới nội bào, cytosol, ty lạp thể, nhân và màng bào tương. * Sau khi giáng hoá, chất chuyển hoá vừa được tạo thành sẽ liên hợp với acid acetic, sulfuric, mercapturic. . . trong cơ thể, để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan trong lipid, tính có cực mạnh dễ dàng thải qua thận, qua mật. . . hết độc. Những phản ứng liên hợp ở pha II. - Liên hợp: 15 4.2.1. Với acid acetic Những thuốc có chứa amin bậc nhất (như histamin), các sulfamid, các hydrazin (như izoniazid), đều có thể acetyl hoá. sulfamid sau khi aceto hợp sẽ cho những tinh thể sắc cạnh khó tan, gây tổn thương bộ máy tiết niệu. 4.2.2. Với acid glucuronic Nhiều thuốc liên hợp với (acid glucuronic hoạt hoá) để cho glucuronid hợp nhờ xúc tác UDP- glucuronyl- transferase. Enzym này nằm ở microsome gan , enzym này cũng được cảm ứng nếu được gây cảm ứng bởi phenobarbital, diazepam, DDT vv.... và cũng có thể bị kìm hãm bởi những chất ức chế microsome như cloramphenicol, izoniazid vv.... Dạng glucuronid vừa được tạo thành có tính acid, ion hoá được ở các PH sinh lý , rất tan trong nước , cho nên được thải nhanh qua nước tiểu hoặc qua mật như vậy, phản ứng glucuro- hợp rõ ràng là quá trình giải đốc thuốc. 4.3. ý nghĩa thực tiễn của chuyển hoá thuốc qua gan : 4.3.1.Qua chuyển hoá mất tác dụng + Đa số các thuốc qua chuyển hoá tạo thành chất ít tan trong lipid, dễ liên hợp, dễ ion hoá ở pH sinh lý, mất tác dụng và dễ thải trừ ra ngoài. Ví dụ : Clopromazin, các barbiturat, Phenytoin v.v.. + Nhiều chất chuyển hoá quá nhanh, nên mất tác dụng nhanh. Do vậy, để kéo dài tác dụng của thuốc có thể thay đổi cấu trúc bằng cách thay đổi các nhóm chức dễ bị chuyển hoá hoặc bao vây các nhóm chức bằng cách tạo ra các liên kết khác. Ví dụ: - Thay nhóm methyl của Tolbutamid bằng Cl ta được Clopropamid có t/2 kéo dài 12 - 24 h, trong khi đó Tolbutamid có t/2 = 4 - 7 h. - Procain bị esterase thuỷ phân mất tác dụng nhanh. Khi thay đổi cấu trúc tạo thành Procainamid bị chuyển hoá chậm hơn nên tác dụng kéo dài hơn. + Ngoài sự thay đổi cấu trúc để kéo dài tác dụng của thuốc, biện pháp dùng phối hợp các thuốc ức chế chuyển hoá mang lại hiệu quả. Ví dụ Cloramphenicol tăng tác dụng của Tolbutamid, Dicoumarol, Phenytoin. Cimetidin tăng tác dụng của Lidocain, Warfarin, Benzodiazepin. 16 4.3.2. Qua chuyển hoá mới có tác dụng : + Một số tiền thuốc (prodrugs) bản thân chưa có tác dụng dược lý. Sau khi vào cơ thể, các thuốc này bị chuyển hoá tạo ra chất chuyển hoá có tác dụng dược lý. Ví dụ : Cyclophosphamid Enalapril Cloralhydrat Aldophosphamid Enalaprilat Tricloethanol L- dopa Dopamin + Với những thuốc thông qua chuyển hoá mới có tác dụng, khi phối hợp với các chất gây cảm ứng enzym sẽ làm tăng tác dụng của thuốc. Ngược lại dùng kèm với các chất ức chế sẽ làm giảm tác dụng. 4.3.3. Qua chuyển hoá vẫn giữ nguyên tác dụng : Một số chất sau khi chuyển hoá sinh ra chất chuyển hoá có tác dụng như chất mẹ, thậm chí có chất ít tác dụng phụ hơn chất mẹ. Phenacetin Phenylbutazon Paracetamol Oxyphenbutazon 4.3.4.Qua chuyển hoá tăng độc tính : * Carbontetraclorid sau khi chuyển hoá qua gan tạo thành gốc tự do CCl3. Chính gốc tự do triclomethyl gây độc với gan. Khi kết hợp các chất gây cảm ứng enzym oxy hoá càng làm tăng độc tính của CCl4 . * Parathion là chất diệt côn trùng, bản thân nó không ức chế cholinesterase của côn trùng, vật chủ, nhưng trong cơ thể côn trùng và người parathion bị chuyển hoá qua MFO tạo ra chất paraoxon có tác dụng ức chế cholinesterase của côn trùng và người, gây độc cho người và côn trùng. * Primaquin là thuốc chống sốt rét khi vào cơ thể bị chuyển hoá thành demethylprimaquin, 5-OH-primaquin và 5-OH-demethylprimaquin. Chính 3 chất chuyển hoá này gây met-Hb hoặc thiếu máu tan máu. * Thông qua sự chuyển hoá ở microsom gan một số chất sẽ tạo ra các sản phẩm epoxyd độc với tế bào như : benzen, benzpyren, Allobarbital, Phenytoin Secobarbital, Diethylstilbestrol, Methaqualon, Imipramin, Acetanilid, Tricloethylen, Carbamazepin. Song các epoxid bị enzym epoxyd-hydratase, glutathion-S- epoxydtransferase chuyển hoá tiếp tục tạo ra các chất ít độc hơn. Tuy nhiên, có sự 17 cạnh tranh enzym giữa các epoxid với nhau, đặc biệt các epoxid của carbuahydro đa vòng, gây nên hiện tượng tích lũy các epoxid. Chính các epoxid này liên kết cộng hóa trị bền vững với ADN, ARN protein... gây rối loạn di truyền, ung thư, thoái hóa mô... * Isoniasid (Rimifon) nhờ phản ứng liên hợp với acid acetic tạo ra các acetylisoniasid. Acetylisoniasid bị thủy phân tiếp tục tạo ra acetylhydrazin và chất chuyển hóa này bị chuyển hóa qua MFO tạo ra chất chuyển hóa độc với tế bào gan. Trong điều trị lao, phối hợp INH với Rifampycin (một chất gây cảm ứng enzym ở microsom gam) sẽ làm tăng tổn thương gan, do vậy cần phải theo dõi chức năng gan thường xuyên. * Nitrobenzen, anilin bị chuyển hóa tạo nên phenylhydroxylamin. Chính chất này gây nên met-Hb. Ngoài sản phẩm chuyển hóa hydroxylamin, các nitrobenzen, anilin, Nitrofurantoin, DDS, Sulfamid sẽ cho sản phẩm chuyển hóa nitroso ví dụ như nitrobenzen. Các sản phẩm chuyển hóa này sẽ gắn chặt vào tế bào gan, ADN gây tổn thương nhu mô gan hoặc gây ung thư 5. Thải trừ thuốc Thuốc và các sản phẩm biến hoá, thải trừ theo nhiều đường, 5.1. Qua thận: Phần lớn các thuốc tan trong nước được thải trừ qua thận theo 3 cơ chế : - Lọc qua mao mạch cầu thận là quá trình vận chuyển thu động - Thải qua tế bào biểu mô ống thận là quá trình vận chuyển tích cực + Quá trình thải trừ qua thận phụ thuộc vào tương quan pH ở 2 bên màng : + Các thuốc có tính acid, muốn tăng thải trừ phải tăng pH máu. Thí dụ : Điều trị ngộ độc thuốc ngủ nhóm barbituric phải kiềm máu bằng NaHCO3 1,25% Các thuốc có tính base : Muốn tăng thải trừ phải giảm pH máu ý nghĩa : Trong điều trị phải luôn chú ý đến chức năng của thận 18 5.2.Qua bộ máy tiêu hoá: - Tiết qua nước bọt - Tiết vào dạ dày: một số Base( quinin, morphin, ephedrrin) tiết vào dạ dày, mặc dù dùng theo các đường khác nhau; Những chất này sau đó lại có thể tái hấp thu qua ruột và cho chu kỳ “ruột- dạ dày” - Tiết qua mật:Các nhóm phân cực mạnh trong phân tử giúp phân tử đó tăng thải qua mật Glycosid cường tim như uabain, strophantin... - Chu kì “gan- ruột” (tuần hoàn gan ruột) là sự tái hấp thu của một chất sau khi chuyển hoá ở gan, thải qua mật vào ruột non, , qua tĩnh mạch gánh để trở lại gan. Chu kỳ này diễn đi diễn lại nhiều lần , kéo dài t/2 của thuốc ở huyết tương : Morphin, quinin, digitoxin, digoxin. sulfamid, muối mật, imiprmin... 5.3. Qua các đường khác: - Qua sữa - Qua phổi - Qua tuyến mồ hôi - Qua da - Qua niêm mạc PHẦN II: CÁC CÁCH TÁC DỤNG CỦA THUỐC: 1. Thuốc vào cơ thể gây hàng loạt các phản ứng sinh học : 1.1. Tác dụng tại chỗ và tác dụng toàn thân : a) Tác dụng tại chỗ : Là tác dụng tại nơi đưa thuốc b) Tác dụng toàn thân : Là tác dụng của thuốc xuất hiện sau khi thuốc được hấp thu vào hệ thống tuần hoàn. Hai tác dụng trên chỉ là tương đối, vì quá liều sẽ dẫn tới một tác dụng, đó là tác dụng toàn thân. 1.2. Tác dụng chính - phụ : a) Tác dụng chính : Là tác dụng mong muốn trong điều trị b) Tác dụng phụ : Thường là tác dụng không mong muốn trong điều trị 19 * Thí dụ : Glucocorticoid : Tác dụng chính trong điều trị là chống viêm chống dị ứng, chống choáng. Nhưng tác dụng phụ là : Làm tăng đường máu, ,teo cơ, loét dạ dày tá tràng, xốp xương dễ gãy. . . rifamycin : Là thuốc trị lao nhưng lại độc với gan. . . * ý nghĩa : Biết để làm giảm tác dụng phụ bằng cách phối hợp với thuốc trong điều trị. 1.3. Tác dụng chọn lọc : Thuốc ảnh hưởng tới nhiều cơ quan khác nhau, nhưng gọi là chọn lọc vì tác dụng xuất hiện đặc hiệu và sớm nhất tới cơ quan. * Thí dụ : - Thuốc mê, ngủ tác dụng chọn lọc ở thần kinh trung ương - Digitalis tác dụng chọn lọc trên tim - Ergotamin tác dụng chọn lọc trên tử cung * ý nghĩa : Tác dụng chọn lọc chỉ xảy ra ở liều điều trị và liều thuốc ở liều cao thì hầu như không còn tác dụng chọn lọc. 1.4. Tác dụng đối kháng : a) Có cạnh tranh : Chất chủ vận ( agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng 1 nơi của receptor Ví dụ : Pilocaprpin - Atropin (RpM) Histamin - Cimetidin (Rp H2) Morphin - Naloxon ( Rp morphinic) b) Không cạnh tranh : Chất đối kháng có thể tác động lên receptor ở vị trí khác nhau với chất chủ vận, chất đối kháng làm cho receptor biến dạng, sẽ giảm ái lực với chất chủ vận. c) Đối kháng chức phận : - Hai chất đều là chất chủ vận - Receptor của chúng khác nhau - Tác dụng đối kháng lại biểu hiện trên cùng 1 cơ quan 20 Ví dụ : Histamin (trên Receptor H1) làm co cơ trơn khí quản (chất chủ vận kích thích) còn Isoprenalin (trên Receptor B2) làm giãn cơ trơn khí quản (chất chủ vận ức chế). * Tác dụng tương kỵ : Acid khi gặp base có thể tạo nên muối không tan : Vitamin C tương kỵ với Phenothiazin, kháng sinh (loại lactamin) không pha cùng loại kháng sinh base như aminozid .Thuốc loại oxy hoá ( procain, vitaminB1 , Penicilin, tetracyclin không trộn với thuốc loại khử như VitaminB2, vitamin B6 được. Còn dùng tương kị để giải độc như: than hoạt tanin, kết tủa nhiều alcaloid ( quinin, strycnin,atropin ) d) Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học. * Cản trở hấp thu qua ống tiêu hoá Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH ống tiêu hoá ngăn cản hấp thu thuốc là acid yếu. Thuốc chống toan dạ dày chứa Ca, Mg,Al hoặc chế phẩm chứa Fe , tạo được phức với tetracyclin giảm tác dụng kháng sinh. Hydroxyd nhôm ngăn cản hấp thu INH . Doxycyclin, Carbonat giảm hấp thu Fe qua ống tiêu hoá. Thuốc nhuận tràng loại muối làm giảm hấp thu của nhiều thuốc Cảm ứng ezym chuyển hoá thuốc ở gan: phenobarbital, Rifampicin, cảm ứng enzym cyt P450 , thuốc tăng chuyển hoá 1.5. Tác dụng hiệp đồng : 1.5.1. Hiệp đồng cộng Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n Nếu A+B = m+n là hiệp đồng cộng VD: Phối hợp các thuốc trong điều trị (Thuốc mê, thuốc ngủ, thuốc chống co giật thuốc giảm đau, thuốc kháng sinh, chống sốt rét ), mục đích tăng hiệu quả điều trị- chống kháng thuốc , giảm tác dụng phụ không mong muốn. 1.5.2. Hiệp đồng vượt mức. Thuốc A+B < m + n. Hai loại thuốc dùng chung sẽ hiệp đồng vượt mức (Chứ không phải một phép cộng thông thường), mạnh hơn hẳn khi dùng đơn độc từng loại. Đó là nguyên tắc tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc chống sốt rét có hiệu lực cao, như Bactrim (Biseptol, cotrimoxazol)tức là (sulfamethoxazol + trimethoprim, fansidar(sulfadoxin+ pyrimethamin) 21 1.5.3. Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học * ảnh hưởng tới hấp thu : Adrenalin + Novocain  Chậm hấp thu Insulin + Protamin và Zn i Chậm hấp thu, kéo dài tác dụng * Đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương: Người bệnh dùng tolbutamid với phenylbutazon( ở đây tolbutamid bị đẩy) , dễ bị choáng do giảm đường huyết đột ngột * Ngăn cản chuyển hoá : Bằng cách ức chế enzym microsom gan, làm cho nhiều thuốc khác kéo dài tác dụng, và tăng độc tính. 1.5.4. Hiệp đồng trực tiếp nhưng khác receptor : Hai thuốc A và B tác dụng lên receptor khác nhau nhưng cùng có tác dụng dược lý giống nhau, thuốc mê + cura để giãn cơ. Adrenalin + atropin  giãn đồng tử Propranolol + quinidin  Chống loạn nhịp (thuốc phong tỏa cộng thuốc làm ổn định màng tế bào cơ tim.). 1.5.5. Hiệp đồng gián tiếp : Thuốc A có tác dụng phụ hạn chế hoạt tính tối đa của nó. Dùng thuốc B để loại tác dụng phụ của A. Ta nói B là hiệp đồng gián tiếp của A . VD : Thuốc an thần giải lo : Nhóm Benzodiazepam.