Tính đa hình di truyền gen NPHS1 ở trẻ mắc hội chứng thận hư bẩm sinh: Báo cáo ca lâm sàng

tạp chí nhi khoa 2016, 9, 6 50 TÍNH ĐA HÌNH DI TRUYỀN GEN NPHS1 Ở TRẺ MẮC HỘI CHỨNG THẬN HƯ BẨM SINH: BÁO CÁO CA LÂM SÀNG Phạm Văn Đếm1, Nguyễn Thị Quỳnh Hương2, Nguyễn Thu Hương3, Nguyễn Thị Kim Liên4, Thái Thiên Nam3, Nguyễn Thị Ngọc3, Trương Mạnh Tú3, Lê Nam Trà3* 1Khoa Y Dược, ĐHQGHN; 2Bộ môn Nhi, Trường Đại học Y Hà Nội; 3Phó chủ tịch Hội Nhi khoa, nguyên phó Hiệu trưởng Trường ĐHYHN, nguyên Trưởng Bộ môn Nhi, ĐHYHN, nguyên Trưởng khoa Thận và Lọc máu, Bệnh viện Nhi Trung ương; 3Khoa Thận và Lọc máu, Bệnh viện Nhi TƯ; 4Viện Nghiên cứu hệ gen. TÓM TẮT Hội chứng thận hư bẩm sinh (HCTHBS) là bệnh di truyền hiếm gặp, khởi phát trước 3 tháng tuổi, điều trị khó khăn vì hoàn toàn không đáp ứng với tất cả các thuốc ức chế miễn dịch, tiến triển nhanh đến bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Gen NPHS1 nằm trên cánh dài NST 19, gồm 29 exon mã hóa tổng hợp nên nephrin có vai trò rất quan trọng đảm bảo cấu trúc và chức năng của cầu thận. 94 % bệnh nhân HCTHBS typ Phần Lan có thể phát hiện thấy các đột biến trên gen NPHS1, trong đó trên 90% các trường hợp là đột biến thể FinMajor và thể FinMinor. Ca bệnh: Gồm 3 bệnh nhân, mắc HCTHBS điều trị tại Khoa Thận và Lọc máu, bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015. Giải trình tự toàn bộ gen NPHS1 từ bệnh nhân đã phát hiện thấy ngoài tính đa hình di truyền trên gen này còn có cả những đột biến dẫn đến sự thay đổi trên amino acid của phân tử protein. Bệnh nhân thứ nhất chúng tôi phát hiện thấy tại vị trí p.E117K (exon 3) là một đa hình di truyền, p.D310N (exon 8) và đột biến lệch khung p.V1084GfsX12 (exon 24) là hai đột biến đã được thông báo, tất cả đều ở dạng dị hợp tử. Bệnh nhân thứ hai phát hiện thấy có 1 điểm đột biến dị hợp tại p.E117K, T>G vị trí 970 trên cDNA (exon 8). Bệnh nhân thứ 3 thấy 2 đột biến dị hợp A>T tại vị trí 2374 trên cDNA (exon 18) dẫn đến sự tạo thành đột biến vô nghĩa p.K792X và đột biến dị hợp G>T tại vị trí 2405 trên cDNA (exon 18) dẫn đến sự thay đổi p.R802L. Kết luận: Lần đầu tiên giải trình tự gen NPHS1 trên bệnh nhân mắc HCTHBS tất cả đều xuất hiện sự thay đổi di truyền trên gen NPHS1 trong đó có cả đột biến gen và đa hình di truyền. Từ khóa: Hội chứng thận hư bẩm sinh (HCTHBS), đột biến gen NPHS1. ABSTRACT POLYMORPHISMS IN NPHS1 GENE IN PATIENTS WITH CONGENITAL NEPHROTIC SYNDROME: CLINICAL CASES REPORT Introduction: Congenital nephrotic syndrome (CNS) is a rare disease, not responds to standard steroid treatment, and is onset within 3 months after birth. The disease develops rapidly to kidney failure and renal End Stage Renal Disease after one or two years. NPHS1 gene located in the long arm of chromosome 19, consist of 29 exons encoding for nephrin - a transmembrane protein. This protein has an important role in structure and function of kidneys. The mutation rates in NPHS1 come to 94% in CNS patients of Finnish origin. Among of mutations, two common mutations (FinMajor and FinMinor) acccount for 90% cases. Cases presentation: In Vietnam, this is the first study to mutational analysis of NPHS1 in children with CNS from three Vietnamese families. All 29 exons and exon–intron boundaries of NPHS1 were analyzed using PCR and DNA sequencing. Genetic analysis of the NPHS1 gene revealed compound of one heterozygous variant p.E117K, one heterozygous missense mutation p.D310N and one heterozygous frame-shifting mutation (c.3250_3251insG causing p.V1084GfsX12) in the first patient. In the second patient, we also detected 2 heterozygous mutaions, one heterozygous at c.2374A>T of cDNA and one heterozygous at c.2405G>T in c.DNA in exon 18 of NPHS1 gene. We also identitified one heterozygous variant p.E117 at c.970C>G of cDNA in exon 8 in the third patient. Key words: Congenital nephrotic syndrome, mutations in NPHS1 gene. 51 phần nghiên cứu 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư bẩm sinh (HCTHBS) là bệnh di truyền hiếm gặp, khởi phát trước 3 tháng tuổi. Theo Niaudet.P [1], bệnh được mô tả lần đầu vào năm 1956 bởi tác giả Hallman với tần Suất 1,2/10.000 trẻ đẻ ra sống tại Phần Lan. Gen NPHS1 có 29 exon nằm ở vùng 1 từ băng 2 đến băng 3 trên cánh dài nhiễm sắc thể 19. Sản phẩm sinh học của gen là một protein có cấu trúc phức tạp có tên là nephrin. Đây là một protein xuyên màng tham gia vào cấu trúc và chức năng lọc của cầu thận. Khi đột biến gen NPHS1 gây ra sự thiếu hụt hoặc không có các phân tử protein nephrin và gây nên bệnh cảnh trên lâm sàng của hội chứng thận hư rất sớm (trước 3 tháng tuổi). Theo Niaudet.P [1], tỷ lệ đột biến gen NPHS1 có thể đến 94% bệnh nhân mắc HCTHBS nên phân tích đột biến gen NPHS1 đã trở thành lựa chọn đầu tiên để xác định chẩn đoán bệnh. Ảnh hưởng của đột biến gen NPHS1 trên HCTHBS đã được khẳng định trên nhiều nghiên cứu khác nhau nên phân tích đột biến gen NPHS1 được coi như tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định bệnh. Trên cùng một chủng tộc người, vị trí và kiểu đột biến gen NPHS1 cũng rất khác nhau. Tại Việt Nam, hiện chưa có báo cáo nào về HCTHBS cũng như phân tích các đột biến của gen NPHS1 được thực hiện. Nghiên cứu được tiến hành trên 3 ca lâm sàng HCTHBS và giải trình tự gen NPHS1 phát hiện các đột biến. 2. CA LÂM SÀNG VÀ PHÂN TÍCH GEN NPHS1 2.1. Bệnh nhân thứ nhất Bệnh nhân nam 40 ngày tuổi vào viện ngày thứ 7 của bệnh, với lý do vào viện nặng mặt và chân tay. Bệnh diễn biến 1 tuần với các triệu chứng nặng mặt 2 chân, chưa điều trị gì vào viện. Tiền sử: bệnh nhân là con thứ 3 đẻ thường, đủ tháng 39 tuần tuổi, cân nặng lúc đẻ 2,8 kg, dài 48cm, khóc ngay, không có biến dạng các khớp, trong quá trình mang thai mẹ không mắc bệnh gì đặc biệt, khám quản lý thai nghén đầy đủ. Khi mang thai siêu âm cũng mô tả tình trạng rau bám rộng nhưng không đánh giá trọng lượng của rau thai so với thai, khi đẻ cũng không rõ trọng lượng của rau. Trẻ có 1 anh trai mắc HCTHBS và chết lúc 6 tháng tuổi, chị gái 3 tuổi bình thường. Khám lâm sàng lúc vào viện: Bệnh nhân phù toàn thân, hình thể bên ngoài không thấy gì bất thường, nặng 4 kg cao 57cm, huyết áp 80/60mmHg mạch 120 lần/phút. Xét nghiệm khi nhập viện: ure: 2,82mmol/l; creatinin: 22 µmol/l; protein: 27,2 g/l; albulmin: 8,84 g/l; Cholesterol: 10,9mmol/l; protein/creatinin niệu: 7696 mg/mmol. Điện gải đồ: Na: 128 mmol/l; K: 3,3 mmo/l; Cl: 101 mmol/l. Các xét nghiệm về TORCH: âm tính. Chưa sinh thiết thận. Hiện tại bệnh nhân 14 tháng, phải nhập viện rất nhiều lần trong năm vì giảm albumin máu nặng, protein niệu cao, chưa bao giờ về âm tính và thường hay bị viêm phổi. Xét nghiệm sàng lọc bố mẹ không có bất thường gì trong nước tiểu, kết quả sinh hóa máu các chỉ số trong giới hạn bình thường. Kết quả phân tích gen NPHS1: Toàn bộ 29 exon và các phần ranh giới intron – exon trên gen NPHS1 được khuếch đại bằng phản ứng PCR với các cặp mồi đặc hiệu được tổng hợp theo báo cáo của Lenkkeri và cộng sự (1999) [2]. Giải trình tự các đoạn được khuếch đại trên gen NPHS1 bằng phương pháp giải trình tự trực tiếp từ sản phẩm PCR trên máy giải trình tự tự động ABI 3100 Bio System (Mỹ). Phân tích kết quả giải trình tự và so sánh với trình tự gen NPHS1 đã được công bố trên Ensemble với mã số ENST00000378910 bằng phần mềm BioEdit để tìm đột biến. Phân tích di truyền các biến đổi trên gen NPHS1 cho thấy bệnh nhân mang đồng thời mang ba điểm thay đổi nucleotide dẫn đến sự thay đổi amino acid tại các vị trí p.E117K (exon 3), p.D310N (exon 8) và p.V1084GfsX12 (exon 24), tất cả đều ở dạng dị hợp tử. Sự thay đổi amino acid ở vị trí p.E117K nằm trên Ig1 là một điểm đa hình di truyền đã được Lenkkeri và đồng tác giả công bố năm 1999, các tác giả đã đề nghị chấp nhận đây là một điểm đa hình. 2.2. Bệnh nhân thứ hai Bệnh nhân nam 6 tháng tuổi vào viện vì ho khò khè và ỉa chảy. Bệnh nhân xuất hiện nặng mặt chân tay từ sau sinh, nhưng gia đình không biết tưởng là trẻ bụ bẫm vì vẫn ăn ngủ bình thường, khi trẻ được 6 tháng trẻ ho khò khè nhiều kèm theo có nôn ỉa chảy được đưa đi khám tại bệnh viện tuyến tỉnh được chẩn đoán là viêm phổi nặng và tiêu chảy có mất nước nặng (bệnh nhân nôn nhiều, li bì, không uống được và ỉa tạp chí nhi khoa 2016, 9, 6 52 chảy >10lần/ngày) kèm theo suy thận nặng. Bệnh nặng nên được chuyển thẳng lên Bệnh viện Nhi Trung ương. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương bệnh nhân được khám và điều trị bệnh về hô hấp và tiêu hóa, bù nước điện giải đầy đủ, tiêu chảy đỡ nhưng xét nghiệm sinh hóa huyết học máu thấy có suy thận nặng mức lọc cầu thận < 20 nhưng gia đình bệnh nhân không muốn lọc máu hoặc lọc màng bụng, protein máu, albumin máu giảm nặng sau đó đã chẩn đoán xác định hội chứng thận hư bẩm sinh. Tuy nhiên bệnh nhân bị nhiễm trùng hô hấp kéo dài và suy thận tiến triển ngày càng nặng gia đình bệnh nhân xin về nhà và bệnh nhân tử vong sau đó 05 ngày. Tiền sử: Bệnh nhân là con thứ 3 đẻ thường, đủ tháng cân nặng lúc đẻ 3,2 kg, mẹ không mắc bệnh gì trong lúc mang thai. Trong thời kỳ mang thai cũng được khám quản lý thai nghén 3 lần, nhưng không thấy mô tả tình trạng bám của rau thai. Khi đẻ cũng không rõ trọng lượng của rau thai. Đặc biệt, bệnh nhân cũng có 01 anh mắc HCTHBS và chết vì suy thận khi được 10 tháng, có 01 chị gái 6 tuổi hiện tại phát triển bình thường đang học lớp 1. Gia đình bên nội ngoại không có ai mắc bệnh thận. Khám sàng lọc lâm sàng và xét nghiệm nước tiểu của bố mẹ và chị gái không thấy biểu hiện bệnh thận. Khám lâm sàng khi vào viện: Phù to toàn thân, nặng 10 kg, cao 65cm, mạch 172 lần/phút, huyết áp 105/76 mmHg. Tràn dịch đa màng: màng bụng, màng phổi, màng tinh hoàn, và viêm phổi nặng. Kết quả xét nghiệm cho thấy: albumin máu: 9,5gam/lít, protein máu 28gam/lít, protein/creatinin niệu: 11262 mg/mmol (22,3g/1,98mmol). Chức năng thận giảm nặng: ure: 9,2 mmol/lít; creatinin: 468 mmol/lít. Cholesterol: 12,1 mmol/lít. Điện gải đồ: Na: 127; K: 1,78; Cl: 106, công thức máu: hồng cầu 3.9T/L, huyết sắc tố 109g/l, bạch cầu 12 G/L, tiểu cầu 256G/L. Các xét nghiệm về TORCH âm tính. Kết quả phân tích gen NPHS1 thấy các đột biến: dị hợp A>T tại vị trí 2374 trên cDNA (exon 18) dẫn đến sự tạo thành đột biến sai nghĩa p.K792X, đột biến dị hợp G>T tại vị trí 2405 trên cDNA (exon 18) dẫn đến sự thay đổi p.R802L trên protein. 2.3. Bệnh nhân thứ ba Bệnh nhân nam 2 tháng tuổi vào viện vì nặng mặt và 2 chân. Bệnh diễn biến khoảng 1 tuần mẹ bệnh nhân thấy nặng mặt, hai chân tiểu ít đi thì đưa đi khám thấy giảm nặng albumin, protein máu và chẩn đoán HCTHBS và phải truyền albumin máu nhiều lần. Hiện tại trẻ 16 tháng, ít khi phải vào viện, protein niệu trở về âm tính và các chỉ số sinh hóa máu ổn định, ít khi nhiễm trùng. Tiền sử: con thứ nhất đẻ thường, cân nặng lúc đẻ 2,8kg, không rõ tình trạng rau thai. Thời kỳ mang thai mẹ không mắc bệnh gì đặc biệt, gia đình không có ai mắc bệnh về thận. Khám lâm sàng lúc vào viện có phù toàn thân, nặng 4,5kg, cao 55cm, mạch 110 lần/phút, huyết áp 80/50mmHg. Kết quả xét nghiệm lần đầu nhập viện: ure: 3,9mmol/l; creatinin: 44 µmol/l; protein 35,3 gam/lít; albumin: 10,7 gam/lít; protein/ creatinin niệu: 12070 mg/mmol (11,6g/0,961mmol). Cholesterol: 7,91 mmol/lít; điện giải đồ: Na: 130; K: 3,41; Cl: 99. Các xét nghiệm về TORCH âm tính. Kết quả phân tích gen NPHS1 thấy các đột biến có đột biến: dị hợp T > G tại vị trí 970 trên cDNA (exon 8) dẫn đến sự thay đổi p.S324A trên protein. 3. BÀN LUẬN Theo Niaudet.P [1], HCTHBS là bệnh di truyền hiếm gặp, ảnh hưởng của bệnh lên thai gây sinh non và cân nặng thấp, bệnh nhân thường chết trước 2 tuổi nếu không được ghép thận. Kiểu hình của trẻ mắc HCTHBS typ Phần Lan điển hình là trong thời kỳ mang thai có tình trạng rau bám rộng, trọng lượng bánh rau lớn trên 25% trọng lượng thai, xét nghiệm sàng lọc trước sinh thường có AFP (Alpha feto protein) trong nước ối tăng cao, khi trẻ sinh ra thường có mũi nhỏ, tai thấp, khớp háng, khớp gối, khớp khuỷu thường biến dạng (hậu của của bánh rau lớn, bám rộng). Trên cả 3 bệnh nhân chúng tôi nghiên cứu không thấy tiền sử đẻ non và trọng lượng khi sinh là trên 2,5kg. Diện bám của rau cũng có mô tả khi siêu âm lúc mang thai bám rộng, nhưng trọng lượng bánh rau không được mô tả và kiểu hình của trẻ không có gì bất thường. Các báo cáo ca lâm sàng HCTHBS tại Trung Quốc và Hàn Quốc cũng không thấy mô tả các bất thường này. Tại Việt Nam đây là lần đầu tiên báo cáo và là bệnh hiếm gặp do vậy chưa được quan tâm nhiều, xét nghiệm nồng độ AFP cũng chưa được thực hiện. Đặc biệt cả 3 bệnh nhân đều 53 phần nghiên cứu là nam, 2 trong số 3 bệnh nhân đều có anh chị em ruột mắc HCTHBS trước đó và đều đã chết vì suy thận giai đoạn cuối khi chưa được 1 tuổi, có 1 bệnh nhân tiến tiển đến bệnh thận giai đoạn cuối và đã tử vong sau khi về nhà chỉ được 5 ngày. Gen NPHS1 là một gen lớn gồm 29 exon vùng mã hóa có kích thước 26kb, gen mã hóa cho phân tử protein nephrin có 1241 amino acid thuộc nhóm protein xuyên màng họ Ig. Nephrin có vai trò quan trọng trong việc tham gia cấu trúc màng tế bào podocyte và tham gia vào các chức năng hoạt động của cầu thận thông qua phần hoạt động ở trong và ngoài màng để gắn kết với các protein khác và giữa các phân tử nephrin với nhau. Năm 1999, Ulla Lenkkeri và cộng sự [2] lần đầu giải trình tự gen NHPS1 tìm ra hai đột biến hay gặp FinMajor do mất 2 cặp base nitơ ở vị trí exon thứ 2 gây đột biến lệch khung và đột biến sai nghĩa ở exon 26 gây thể FinMinor. Hai thể đột biến này chiếm trên 90% các trường hợp HCTHBS týp Phần Lan cũng như hay gặp trên quần thể người châu Âu. Sau đó phát hiện thêm nhiều đột biến khác nhau và đã được khẳng định trên các báo cáo trên bệnh nhân mắc HCTHBS không phải týp Phần Lan với tỷ lệ thấp hơn, tỷ lệ phát hiện đột biến dao động 39-80%. Ảnh hưởng của đột biến gen NPHS1 trên chức năng cầu thận đã được khẳng định trên nhiều báo cáo trên thế giới và có trên 173 vị trí đột biến khác nhau của gen NPHS1 được tìm thấy. Các dạng đột biến cũng rất đa dạng bao gồm đột biến mất đoạn, thay thế, thêm, lệch khung sai nghĩa và vô nghĩa, tỷ lệ tìm ra đột biến khá cao. Tại Trung Quốc từ năm 2005 đến 2015 đã thông 10 biến thể đột biến và 5 biến thể đa hình di truyền trên gen NPHS1 ở bệnh nhân mắc HCTHBS [13,[4],[5]. Các đột biến gen NPHS1 tại Trung Quốc bao gồm Shi và cộng sự (2005) [3] công bố một đột biến mất đoạn gồm 8 nucleotid (c.1983-1900del8) trên exon 8, Fu và cộng sự (2012) [4] phát hiện thấy 2 đột biến thay G>A tại exon 8 và đột biến lệch khung tại intron11 và 5 biến thể đa hình di truyền, Yu và cộng sự (2015) [5] phát hiện thêm đột biến thêm G tại exon 24. Tại Hàn Quốc, Lee và cộng sự (2008) [6] công bố hai đột biến là mất đoạn gồm 8 cặp base nitơ trên exon 16, thêm G trên exon 24 và đột biến sai nghĩa tại exon 18 trên 2 bệnh nhân mắc HCTHBS. Nhật Bản tác giả Aya K và cộng sự (2009) [7] cũng báo cáo trên tất cả 5 bệnh nhân mắc HCTHBS đều thấy đột biến gen NPHS1. 9 đột biến phát hiện thấy gồm 6 đột biến thay thế 1 cặp base nitơ, 3 đột biến mất đoạn tại exon 4,7,9,14,18,1, các đột biến này đều ở dạng dị hợp tử. Kết quả phân tích gen NHPS1 trên bệnh nhân của chúng tôi cho thấy đột biến p.D310N trên Ig3, vị trí đột biến này cũng đã được Shi và cộng sự công bố năm 2005, Fu và cộng sự công bố năm 2015 tại Trung Quốc. Do đột biến thay thế aspartic acid bằng asparagine glutaminea ở vị trí 310 trên Ig3 đã dẫn đến sự gấp lỗi và khiếm khuyết trong vận chuyển nội bào và đột biến này được chấp nhận như một đột biến bệnh lý (Shi et al., 2005) [3]. Đột biến thêm một base nitơ G vào vị trí 3250 - 3251 trên cDNA dẫn đến sự lệch khung đọc và đột biến p.V1084fsX1095 exon 24 (hình 3) trên NPHS1, đây cũng là một đột biến bệnh lý đã được Lenkkeri công bố năm 1999 [2], Lee năm 2009 [6] và Santin và cộng sự năm 2009 [8], đột biến lệch khung và đột biến sai nghĩa dẫn đến sự ngừng tổng hợp protein tạo nên những protein không đầy đủ được xếp vào nhóm các đột biến bệnh lý nặng nhất. Một bệnh nhân người Trung Quốc mang đồng thời đột biến đồng hợp tử tại vị trí này cùng biến đổi dị hợp tử p.E117K và c.3315G>A, trên bệnh nhân của chúng tôi cũng mang đột biến này (hình 1) và có kiểu hình bệnh rất nặng (Yu et al., 2012)[4]. Như vậy khi bệnh nhân mắc HCTHBS, mức độ nặng của bệnh sẽ phụ thuộc vào loại đột biến, vị trí đột biến. Nếu đột biến lớn (lệch khung, mất đoạn, sai nghĩa) thường gây nên bệnh cảnh lâm sàng nặng nề, nếu bệnh nhân mang 1 đột biến, đột biến ít quan trọng (thay thế 1 cặp nucleotide) thì sẽ tiên lượng tốt hơn (bệnh nhân thứ 3). Điều này cũng phù hợp cho trường hợp bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có kiểu hình bệnh rất nặng trong khi bố và mẹ của bệnh nhân có kiểu hình bình. Sự biểu hiện bệnh rất nặng ở bệnh nhân có thể là do bệnh nhân mang đồng thời ba đột biến dị hợp tử này dẫn đến sự ảnh hưởng nghiêm trọng đến cấu trúc và chức năng của protein. tạp chí nhi khoa 2016, 9, 6 54 Hình 3. Đột biến dị hợp tử p. V1084fsX1095 trên gen NPHS1 ở bệnh nhân 4. KẾT LUẬN Qua 3 bệnh nhân bị HCTHBS, chúng tôi nhận thấy hai bệnh nhân mang các đột biến trên gen NPHS1 tại vị trí p.E117K (exon 3), p.D310N (exon 8) và p.V1084GfsX12 (exon 24), dị hợp A>T tại vị trí 2374 trên cDNA (exon 18) dẫn đến sự tạo thành đột biến sai nghĩa p.K792X, đột biến dị hợp G>T tại vị trí 2405 trên cDNA (exon 18) dẫn đến sự thay đổi p.R802L trên protein gay ra các biểu hiện lâm sàng nặng nề nhất, đã có 1 bệnh nhân tử vong, tất cả các đột biến này đều ở dạng dị hợp tử. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Patrick Niaudet. (2004). Congenital nephrotic syndrome, Finnish type. Orphanet encyclopedia, 1-4. 2. Ulla Lenkkeri, et al. (1999). Structure of the Gene for Congenital Nephrotic Syndrome of the Finnish Type (NPHS1) and Characterization of Mutations. Am. J. Hum. Genet, 64:51-61. 3. Shi Y, et al. (2005). NPHS1 mutations in a Chinese family with congenital nephrotic syndrome. Zhonghua Er Ke Za Zhi 43: 805-809. 4. L.Q. Yu, et al. (2012). Two novel NPHS1 mutations in a Chinese family with congenital nephrotic syndrome. Genet. Mol. Res, 10 (4): 2517-2522. 5. R. Fu, et al. (2015). Novel NPHS1 splice site mutations in a Chinese child with congenital nephrotic syndrome. Genet. Mol. Res, 14 (1): 433- 439. 6. Beom Hee Lee, et al. (2009). Two Korean Infants with Genetically Confirmed Congenital Nephrotic Syndrome of Finnish Type. J Korean Med Sci, 24 ( 1): 210-214. 7. Aya K, Tanaka H and Seino Y. (2000). Novel mutation in the nephrin gene of a Japanese patient with congenital nephrotic syndrome of the Finnish type. Kidney Int, 57: 401-404. 8. Santin S, et al. (2009). Nephrin mutations cause childhood- and adult-onset focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 76: 1268-1276. Hình 1. Sự biến đổi dị hợp tử p.E117K trên gen NPHS1 ở bệnh nhân Hình 2. Đột biến dị hợp tử p.D310N trên gen NPHS1 ở bệnh nhân