Kết quả thực nghiệm kiểm chứng
Kết quả thu được từ việc kiểm định 3 lô viên
điều chế theo qui trình tối ưu hóa và các thông
số đã được dự đoán bởi phần mềm DesignExpert.
Bảng 6. Kết quả thực nghiệm kiểm chứng
Tính chất Lô 1 Lô 2 Lô 3
Độ hòa tan 62,1 65,27 65,61
Độ phân tán khối lượng 1,2 0,88 1,21
Độ cứng trung bình 87,1 82,2 86,05
Độ phân tán dữ liệu độ
cứng
7,08 7,72 8,3
KẾT LUẬN
Tất cả các số liệu đánh giá 3 lô thực nghiệm
kiểm chứng đều nằm trong khoảng dự đoán của
phần mềm Design-Expert.
6 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 07/02/2022 | Lượt xem: 54 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Tối ưu hóa quy trình sản xuất viên nén chứa phức Piroxicam-Beta-Cyclodextrin bằng thiết kế thực nghiệm, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
TỐI ƯU HÓA QUY TRÌNH SẢN XUẤT VIÊN NÉN CHỨA PHỨC
PIROXICAM-BETA-CYCLODEXTRIN BẰNG THIẾT KẾ THỰC NGHIỆM
Tiêu Vĩnh Thuận*, Phạm Đình Duy, Huỳnh Văn Hóa
TÓM TẮT
Tổng quan: Piroxicam là kháng viêm Non-Steroid đầu tiên được áp dụng kỹ thuật tạo phức theo kiểu chủ
thể-khách thể. Kết quả đã làm tăng tỷ lệ hấp thu và giảm sự tác động trực tiếp gâp viêm dạ dày của Piroxicam.
Trước đây nhóm nghiên cứu thuộc trường đại học Y Dược Thành Phố Hồ Chí Minh đã xây dựng công thức của
viên nén chứa phức hợp Piroxicam-Beta-Cyclodextrin (PBC) và đã đạt được thành công mong muốn. Mục đích
của nghiên cứu này là nhằm tối ưu hóa quy trình dập viên PBC bằng thiết kế thực nghiệm.
Phương pháp: Viên nén được điều chế với hai tá dược siêu rã là: Crosscarmellose sodium và Crospovidone.
Hỗn hợp được xác định góc nghỉ, tỷ trọng biểu kiến, tỷ trọng sau khi nén và tỷ lệ Hausner. Viên nén được đánh
giá độ hòa tan, độ phân tán khối lượng, độ cứng trung bình và độ phân tán dữ liệu độ cứng. Phương pháp tối ưu
hóa thực nghiệm dựa vào mô hình D-Optimal kết hợp được ứng dụng vào việc tối ưu hóa quy trình dập viên
PBC.
Kết quả: Dữ liệu thực nghiệm được phân tích bằng phần mềm Design-Expert. Giải pháp tối ưu của quy
trình dập viên PBC bao gồm tỷ lệ của các tá dược: 1,48% Magnesi stearat, 1,91% Aerosil, 46,5% Starlac và cỡ
rây 0,8 mm.
Kết luận: Giải pháp tối ưu của quy trình dập viên PBC đã đạt được thành công dựa vào phần mềm Design-
Expert.
Từ khóa: Piroxicam-beta-cyclodextrin, phương dập thẳng, thiết kế thực nghiệm.
ABTRACT
OPTIMIZATION OF DIRECT COMPRESSION PROCESS FOR TABLETS CONTAINING PIROXICAM-
BETA-CYCLODEXTRIN COMPLEX BY EXPERIMENTAL DESIGN
Tieu Vinh Thuan, Pham Dinh Duy, Huynh Van Hoa
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol.14 – Supplement of No 1 – 2010: 151-155
Background: Piroxicam (Px) is the first non steroidal anti-inflammatory drug which applied the guest-host
technique. This result has increased the rate of absorption of Px and reduced the risk of direct-contact gastric
irritation. The group of scientists from Ho Chi Minh city University of Medicine and Pharmacy studied
formulation of tablet containing Piroxicam-beta-cyclodextrin (PBC) complex and came up to their expectation .
The specific aim of the study was optimized direct compression process for tablets contained PBC complex by
experimental design.
Methods: The tablets were prepared with two super disintegrant e.g. Crosscarmellose sodium and
Crospovidone. The blend was examined for angle of repose, bulk density, tapped density and Hausner’s ratio.
Tablet was evaluated for dissolution, weight variations, hardness and hardness variations. An experimental
optimization technique based on combined D-optimal design was applied to optimize the direct compression
process for PBC tablets.
* Khoa Dược - Đại học Y Dược Tp.HCM
Địa chỉ liên hệ: DS. Tiêu Vĩnh Thuận ĐT: 0907428516 Email: vinhthuan22@gmail.com
Results: Experimental data of Combined D-optimal design was analysed by Design-Expert software.
Optimal solution of process of direct compresion PBC tablet included 1.48% Magnesium stearate, 1.91% Aerosil,
46.5% Starlac and 0.8 mm sieve.
Conclusion: The optimal solution of process of direct compression PBC tablet was successfully estimated by
Design-Expert software.
Key words: Piroxicam-beta-cyclodextrin, direct compression, experimental design.
ĐẶT VẤN ĐỀ
Piroxicam là kháng viêm Non-Steroid đầu
tiên được áp dụng kỹ thuật tạo phức theo kiểu
chủ thể-khách thể. Kết quả đã làm tăng tỷ lệ
hấp thu và giảm sự tác động trực tiếp gâp
viêm dạ dày của Piroxicam. Phức hợp
Piroxicam-Beta-Cyclodextrin (PBC) là một cấu
trúc mà trong đó Piroxicam được tạo phức với
Beta-Cyclodextrin, một Oligosaccharide vòng.
Phức hợp này cho phép những phân tử đơn
Piroxicam được giải phóng một cách riêng biệt
trong hệ tiêu hóa thay vì ở dạng tinh thể. Điều
đó làm cho Piroxicam đạt sinh khả dụng tối
đa. Do thời gian tiếp xúc trực tiếp với niêm
mạc dạc dày giảm xuống nên nguy cơ gây
viêm loét dạ dày cũng sẽ giảm.
Phương pháp được lựa chọn để sản xuất
viên nén là phương pháp dập thẳng dựa vào
liều lượng và tính chất vật lý của thuốc như là
khả năng chịu nén và khả năng chảy của hỗn
hợp bột thuốc(4). Phương pháp dập thẳng là
quá trình dập hỗn hợp bột bao gồm hoạt chất
và tá dược thành viên, không thông qua quá
trình xử lý bột ban đầu(1).
Việc sản xuất viên nén bằng phương pháp
dập thẳng phát triển hơn so với những
phương pháp sản xuất viên nén khác do mang
lại hiêu quả cao(12). Phương pháp dập thẳng có
hiệu quả kinh tế cao hơn, giảm được thời gian
sản xuất và là một xu hướng của tiêu chuẩn
thực hành sản xuất thuốc tốt (GMP). Mặt khác,
phương pháp dập trực tiếp còn khắc phục
những hạn chế như hoạt chất kém bền với
nhiệt độ và độ ẩm(9). Viên nén được điều chế
bằng phương pháp dập thẳng nên tá dược rã
được đưa trực tiếp vào khối bột không thông
qua giai đoạn làm cốm và sẽ tiếp xúc trực tiếp
với dung dịch hòa tan. Do đó độ hòa tan sẽ
nhanh hơn(2). Một nhược điểm của phương
pháp dập thẳng là chỉ có thể áp dụng đối với
viên nén có tỉ lệ hoạt chất tối đa 30%, do phần
lớn các hoạt chất ở dạng bột có độ chảy thấp
và phân lớp(6).
Trước đây, hầu hết việc xây dựng công
thức và nâng cấp quy mô thực hiện với sự thay
đổi giá trị của các biến (yếu tố) ở một thời
điểm, một cách ngẫu nhiên, và giữ lại những
biến khác không đổi để nghiên cứu sự ảnh
hưởng đến những biến đặc trưng lên công
thức hoặc quy trình(8). Những thử nghiệm theo
phương pháp này dẫn đến sai số do không xét
đến mối quan hệ cụ thể giữa các tính chất của
thành phẩm (các biến đầu ra) với nguyên vật
liệu và các thông số quy trình(7). Vì vậy, ngày
nay thiết kế thực nghiệm được sử dụng trong
việc xây dựng công thức và tối ưu hóa quy
trình sản xuất thuốc trong công nghiệp dược
để khắc phục nhược điểm trên(3). Mục tiêu của
nghiên cứu này là phát triển viên nén
Piroxicam 20mg bằng phương pháp dập thẳng
nhằm tăng độ hòa tan của viên.
PHƯƠNG PHÁP
Nguyên vật liệu
Hoạt chất gồm Pyroxicam (Trung Quốc) và β
– Clyclodextrin (Pháp) đạt tiêu chuẩn BP2002 và
USP28. Các tá dược gồm: Kollidon CL M,
Croscarmellose, Aerosil, Magnesi Stearat,
Starlac. Máy thử độ hòa tan Erweka DT (Đức),
máy quang phổ UV-Vis Simadzu 2550 (Nhật),
máy dập viên tâm sai Minipress II (Đức). Phần
mềm Design - Expert v7.0.0 Trial (Stat-Ease, Inc).
Phương pháp nghiên cứu thực nghiệm
Qui trình điều chế viên nén PBC
Trộn các nguyên liệu gồm phức PBC,
Kollidon CL M, Croscarmellose S và Starlac
trong 12 phút. Thêm Magnesi stearat và Aerosil
vào hỗn hợp nguyên liệu đầu và trộn 3 phút để
được hỗn hợp đồng nhất. Đem hỗn hợp bột
đồng nhất dập viên có đường kính 11 mm trên
máy dập viên tâm sai Minipress II.
Tối ưu hóa quy trình dập viên bằng phương
pháp dập thẳng:
22 quy trình khác nhau đã được sử dụng để
làm dữ liệu phân tích cho thiết kế D-Optimal kết
hợp. Magnesi stearat (x1), Aerosil(x2) and Starlac
(x3) là những biến độc lập của công thức tối ưu
và cỡ rây (x4) là biến độc lập của quy trình điều
chế viên. Độ hòa tan (y1), độ phân tán khối lượng
(y2), độ cứng (y3)và độ phân tán dữ liệu độ cứng
là biến số phụ thuộc hay biến kết quả. Tỷ lệ và
giới hạn cao-thấp của các yếu tố ảnh hưởng
được trình bày ở Bảng 1:
Bảng 1. Những giới hạn ràng buộc đối với các yếu tố
ảnh hưởng (biến độc lập)
Yếu tố
Đơn
vị
Mã hóa
biến
Giới hạn
dưới
(mã hóa:
-1)
Trung tâm
(mã hóa:
0)
Giới hạn
trên
(mã hóa:
+1)
Lượng Mg
stearate
% x1 1 2 3
Lượng Aerosil % x2 0,5 1,5 2,5
Lượng Starlac % x3 44,4 46,4 48,4
Kích cỡ rây mm x4 0,8 1
Xác định các thông số của của viên nén:
Sau khi dập viên, viên nén được kiểm
nghiệm theo các tiêu chuẩn sau:
Thử nghiệm độ hòa tan: thử nghiệm độ hòa
tan của viên nén PBC được thực hiện theo mô tả
của BP 2004. (British Pharmacopoeia 2004) với
các điều kiện như sau:
- Thiết bị: máy thử độ hoà tan kiểu cánh
khuấy.
- Môi trường: 500 ml dung dịch đệm pH
7,4.
- Tốc độ cánh khuấy: 50 vòng/ phút.
- Nhiệt độ: 37 oC ± 0.5.
- Thời điểm lấy mẫu: phút thứ 3
- Thực hiện định lượng xác định nồng
độ 6 mẫu ở bước sóng 354 nm và so
sánh với mẫu chuẩn:
Độ phân tán khối lượng: độ phân tán khối
lượng của viên nén là những chỉ số tương ứng
với sự đồng đều hàm lượng của viên. Cân khối
lượng của 20 viên nén bằng cân phân tích
(Precisa XB 220A, Germany). Hệ số phân tán
của mỗi quy trình được xác định:
Xác định độ cứng: 20 viên nén được lấy một
cách ngẫu nhiên và độ cứng được xác định bằng
máy đo độ cứng (Erweka, Germany). Sau đó, xác
định hệ số phân tán của độ cứng.
KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Những điều kiện cần thiết cho quá trình
tối ưu hóa
Dữ liệu thực nghiệm: dữ liệu thực nghiệm
đầu vào của quá trình tối ưu hóa được lấy từ
dữ liêu thực nghiệm của quá trình sàng lọc và
nghiên cứu sự tương quan của các yếu tố đối
với tính chất của viên nén PBC.
Bảng 2. Kết quả thực nghiệm theo mô hình D-Optimal kết hợp
Nhóm x1 x2 x3 x4 y1 y2 y3 y4
1 1 0,5 48,4 0,8 52,91 0,64 78,8 5,9
2 3 2,5 44,4 0,8 70,49 2,89 65,5 29
3 1 0,5 48,4 1 51,01 0,50 75 11,2
4 2 2,5 45,4 1 68,81 1,16 74,9 8,8
5 2 1,5 46,4 0,8 63,43 0,89 82,3 6
6 3 2,5 44,4 0,8 71,35 2,69 56,2 30,6
7
1
3 1,5 45,4 1 64,91 0,93 74,3 17,7
Độ hấp thu mẫu thử
Độ hấp thu mẫu
% Độ hấp thu = X 100
Nhóm x1 x2 x3 x4 y1 y2 y3 y4
8 3 0,5 46,4 0,8 67,84 1,11 51 25,6
9 3 1,5 45,4 0,8 61,88 0,94 78,5 10,3
10 2 1 46,9 0,8 64,19 0,67 80,2 8,1
11 3 2,5 44,4 1 73,69 0,53 68,4 24,7
12 1 2,5 46,4 0,8 71,87 1,17 79,3 10,9
13 2 1,5 46,4 1 59,29 0,90 82,8 4
14 2 1,5 46,4 1 58,99 0,91 83,3 4,2
15 2 1 2,5 46,4 1 67,06 0,74 73,5 5,5
16 2 2 45,9 1 65,64 1,28 85,7 8,1
17 3 0,5 46,4 1 71,24 0,84 59,1 21,8
18 1 0,5 48,4 0,8 55,52 0,62 75,5 4,5
19 1 0,5 48,4 1 50,41 0,62 73,5 6,1
20 3 0,5 46,4 1 71,43 1,13 49,6 31,8
21 2 1,5 46,4 0,8 62,84 0,65 88,3 6,42
22 3 2 1,5 46,4 0,8 62,34 0,56 86,4 7
Ghi chú:
x1: Tỉ lệ Mg stearate (%)
x2: Tỉ lệ Aerosil (%)
x3: Tỉ lệ Starlac (%)
x4: Kích cỡ rây xát hạt (mm)
y1: Độ hòa tan của viên PBC ở phút thứ 3(%)
y2: Độ phân tán khối lượng (%)
y3: Độ cứng trung bình (N)
y4: Độ phân tán dữ liệu về độ cứng (%)
Các trọng số đối với các tính chất của phức
(yi): các trọng số thu được từ kết quả của quá
trình nghiên cứu sàng lọc và tương quan ở
Bảng 2.
Hàm mục tiêu cho các tính chất của phức:
Bảng 3. Các thông số tối ưu
Mục tiêu Giới hạn dưới Giới hạn trên Trọng số
x1 Trong khoảng 1 3 Mặc định
x2 Trong khoảng 0,5 2,5 Mặc định
x3 Trong khoảng 44,4 48,4 Mặc định
x4 Trong khoảng 0,8 1 Mặc định
y1 Tiến đến 66 50,41 73,69 Mặc định
y2 Tối thiểu 0,50 2,88 Mặc định
y3 Tối đa 49,6 88,3 Mặc định
y4 Tối thiểu 4 31,8 Mặc định
Quá trình tối ưu được thực hiện bằng phần
mềm Design-Expert v7.0.0 (Stat-Ease, Inc).
Giá trị tối ưu của biến đầu vào và giá trị dư
đoán tính chất sản phẩm
Kết quả tối ưu hóa bằng phần mềm
Design-Expert v7.0.0 bao gồm các thống số tối
ưu của quy trình dập viên và giá trị dự đoán
của độ hòa tan, độ phân tán khối lượng, độ
cứng trung bình và độ phân tán dữ liệu độ
cứng được tóm tắt ở Bảng 4:
Bảng 4. Kết quả tối ưu và các giá trị dự đoán
Biến X Tên Giá trị Biến y Tên Khoảng dự đoán
x1 Tỉ lệ Mg stearat 1,48 y1 Độ hòa tan 61,69 – 68,16
x2 Tỉ lệ Aerosil 1,91 y2 CV khối lượng 0,35 – 1,12
x3 Tỉ lệ Starlac 46,5 y3 Độ cứng trung bình 78,74 – 96,45
x4 Kích cỡ rây 0.8 y3 CV độ cứng 2,51 – 9,53
Các giải pháp tối ưu
Với các thông số tối ưu ở Bảng 4, phần mềm Design-Expert đã đưa ra được các giải pháp tối
ưu được trình bày ở Bảng 5.
Bảng 5. Các giải pháp tối ưu
x1 x2 x3 x4 y1 y2 y3 y4 Khả năng mong muốn
1 1,48 1,91 46,5 0,8 64,91 0,73 87,59 5,87 0,94
2 1,6 2,32 46 1 65,99 1,05 78,99 5,67 0,86
Giải pháp 1 được chọn lựa để tiến hành
thực nghiệm kiểm chứng vì có khả năng mong
muốn cao nhất là 94%.
Hình 3.1 Biểu đồ tối ưu của giải pháp 1
Hình 3.2 Biểu đồ tối ưu của giải pháp 2
Kết quả thực nghiệm kiểm chứng
Kết quả thu được từ việc kiểm định 3 lô viên
điều chế theo qui trình tối ưu hóa và các thông
số đã được dự đoán bởi phần mềm Design-
Expert.
Bảng 6. Kết quả thực nghiệm kiểm chứng
Tính chất Lô 1 Lô 2 Lô 3
Độ hòa tan 62,1 65,27 65,61
Độ phân tán khối lượng 1,2 0,88 1,21
Độ cứng trung bình 87,1 82,2 86,05
Độ phân tán dữ liệu độ
cứng
7,08 7,72 8,3
KẾT LUẬN
Tất cả các số liệu đánh giá 3 lô thực nghiệm
kiểm chứng đều nằm trong khoảng dự đoán của
phần mềm Design-Expert.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. British Pharmacopoeia (2004).The Stationary Office,
London, pp.2499, A358.
2. Gohel MC (2005). A review of Co-processed Directly
compressible excipients. J. Pharm. Sci., 8(1): 76-93.
3. Goutte F, Guemguem F, Dragan C, Vergnault G and
Wehrle P (2002). Power of experimental design studies for
the validation of pharmaceutical processes: case study of
a multilayer tablet manufacturing process. Drug Dev. Ind.
Pharm., 28(7): 841-848.
4. Halbert G W (1993). Pharmaceutical Development. In:
Griffin JP, Grady JO and Wells FO editors. The Text
Book of Pharmaceutical Medicine. Greystone Books Ltd.,
Caulside Drive, Antrim, N. Ireland, pp.39-40.
5. Ibrahim and Olurinola (1991). Comperative microbial
contamination levels in wet granulation and direct
compression methods of tablet production. Pharm. Acta.
Helv., 66: 293-301.
6. Jivraj M, Martini LG and Thomson CM (2000). An
overview of different excipients useful for the direct
compression of tablets. Pharm. Sci. Technol., 3(2): 58-63.
7. Kesavan JG and Peck GE (1996). Pharmaceutical
granulation and tablet formulation using neural
networks. Pharm. Dev. Technol., 1(4): 391-404.
8. Martinello T, Kaneko TM, Velasco MVR, Taqueda MVS
and Consiglieri VO (2006). Optimization of poorly
compactable drug tablets manufactured by direct
compression using the mixture experimental design. Int.
J. Pharm., 322 (1-2): 87-95.
9. Shangraw RF (1989). In: Liberman HA, Lachman L and
Schwartz JB editors. Pharmaceutical Dosage Forms:
Tablets, Vol. 01 , Mercel Dekker, Inc., New York, pp.109-
164.
10. Strumpf M, Linstedt U, Wiebalck A, Zenz M (2001),
Treatment of low back pain – significance, principles and
dangers, 15, 320 – 325.
11. Yasmeen R, Shoaib MH and Khalid H (2005).
Comparative Study of Different Formulations of
Atenolol. Pak. J. Pharm Sci., 18(1): 49.
12. Zhang Y, Law Y and Chakrabarti S (2003). Physical
Properties and Compact Analysis of Commonly Used
Direct Compression Binders. AAPS Pharm. Sci. Tech.,
4(4): 1-11.
Design-Expert® Softw are
Desirability
1
0
X1 = A: Mg stearate
X2 = B: Aerosil
X3 = C: Starlac
Actual Factor
D: Kich thuoc hat = 1
A (1)
B (4.5)
C (44.4)0.000
0.215
0.430
0.645
0.860
De
si
ra
bi
lit
y
A (5)B (0.5)C (48.4)
Design-Expert® Softw are
Desirability
1
0
X1 = A: Mg stearate
X2 = B: Aerosil
X3 = C: Starlac
Actual Factor
D: Kich thuoc hat = 0.8
A (5)
B (0.5)
C (44.4)0.000
0.235
0.470
0.705
0.940
De
sir
a
bi
lity
A (1)
B (4.5)
Các file đính kèm theo tài liệu này:
toi_uu_hoa_quy_trinh_san_xuat_vien_nen_chua_phuc_piroxicam_b.pdf