Tổng hợp chất chìa khóa trung gian 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2h)-one từ phloroglucinol - Diệp Thị Lan Phương

5Tập 12, Số 1, 2018Tạp chí Khoa học - Trường ĐH Quy Nhơn, ISSN: 1859-0357, Tập 12, Số 1, 2018, Tr. 5- 2 *Email: diepthilanphuong@qnu.edu.vn Ngày nhận bài: 9/5/2017; Ngày nhận đăng: 22/5/2017 TỔNG HỢP CHẤT CHÌA KHÓA TRUNG GIAN 4,6-DIHYDROXYBENZOFURAN-3(2H)-ONE TỪ PHLOROGLUCINOL DIỆP THỊ LAN PHƯƠNG*, NGUYỄN LÊ TUẤN, HỒ VĂN BAN, NGUYỄN THỊ NGHĨA Khoa Hóa, Trường Đại học Quy Nhơn TÓM TẮT 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) là chất chìa khóa trung gian trong tổng hợp aurones, auronol. Tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) gồm 2 bước chính. Bước đầu tiên là phản ứng ngưng tụ giữa phloroglucinol và chloroacetonitrile trong sự có mặt của ZnCl2, khí HCl tạo nên muối iminium (1). Muối 1 sau đó được thủy phân đóng vòng để tạo 3. Phản ứng thủy phân đóng vòng được tiến hành theo 2 phương pháp. Đó là, thủy phân trong môi trường acid HCl, đóng vòng bởi MeONa (CH3ONa) và chỉ bằng cách đơn giản hơn là đun hồi lưu trong nước. Cấu trúc của sản phẩm được xác nhận bằng các phương pháp phổ hiện đại như 1H-NMR và 13C-NMR. Khảo sát các điều kiện tối ưu để đạt hiệu suất cao nhất từ đó tổng hợp với quy mô lượng gam cho các nghiên cứu chuyển hóa tiếp theo. Từ khóa: Benzofuranone, iminium, phloroglucinol. ABSTRACT Synthesis of Intermediate Key 4,6-Dihydroxybenzofuran-3(2h)-one from Phloroglucinol 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) is the intermediate key for synthesis of aurones and auronol. The synthesis of 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) includes two main steps. The first step is to condense phloroglucinol with chloroacetonitrile in the presence of ZnCl2, followed by HCl gas to form iminium salt (1). The hydrolysis cyclisation of the iminium salt 1 into 3 was then achieved by two methods. The first approach was hydrolysis of 1 with aqueous solution HCl at reflux, followed by treatment with MeONa (CH3ONa) or hydrolysis of 1 by simple heating in water at reflux. The structure of obtained product was confirmed by the modern spectroscopic methods 1H-NMR và 13C-NMR. We investigate the optimal conditions for the highest yield to synthesize with scale grams for the subsequent studies. Keywords: Benzofuranone, iminium, phloroglucinol. 1. Mở đầu Hợp chất 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) là một chất chìa khóa trung gian quan trọng để tổng hợp nên các aurone và auronol - những hợp chất này có hàm lượng rất thấp trong tự nhiên. (Năm 2009, có khoảng trên 100 aurone đã được tìm thấy từ các nguồn tự nhiên [1]). Các hợp chất này đã được chứng minh có nhiều hoạt tính quý giá như chống ung thư, chống oxi hóa, kháng khuẩn, kháng nấm, điều trị tiểu đường Tuy nhiên, việc khai thác aurone, auronol trong tự nhiên gặp nhiều khó khăn nên việc sử dụng các hợp chất này để làm thuốc còn hạn chế và nếu 6Diệp Thị Lan Phương, Nguyễn Lê Tuấn, Hồ Văn Ban, Nguyễn Thị Nghĩa được dùng làm thuốc thì sẽ có giá thành rất cao, đây là gánh nặng khó vượt qua đối với bệnh nhân. Do đó, giải pháp khả thi là nghiên cứu tổng hợp chúng. Có nhiều phương pháp để tổng hợp aurone đã được công bố như các phản ứng ngưng tụ đóng vòng sử dụng các xúc tác tốn nhiều chi phí [2a-c] mà hiệu quả không cao. Hiện nay, phương pháp thu hút nghiên cứu nhiều nhất để tổng hợp aurone là phản ứng ngưng tụ đóng vòng benzofuran-3(2H)-one với benzaldehyde [3-8]. Như vậy, tổng hợp tiền chất benzofuran-3(2H)-one là cơ sở chính để tổng hợp nên các aurone. Phương pháp tiếp cận để tổng hợp benzofuran-3(2H)-one là phản ứng Houben – Hoesch. Một số công trình nghiên cứu tổng hợp benzofuranone đã được công bố trên thế giới [7, 9-12]. Tổng hợp toàn phần 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one được thực hiện qua 2 giai đoạn. Giai đoạn đầu tiên là phản ứng ngưng tụ giữa phloroglucinol và chloroacetonitrile trong sự có mặt của ZnCl 2 , sau đó hỗn hợp phản ứng được sục khí HCl tạo nên muối iminium (1). Muối 1 sau đó được thủy phân đóng vòng để tạo 3. Theo Min Zhang [12], hợp chất 3 còn thu được bằng cách xử lý trực tiếp iminium (1) đun hồi lưu 5 giờ trong nước mà không cần bổ sung acid hay base. Phương pháp này giúp đơn giản hóa quá trình tổng hợp và cho hiệu suất khá cao. Trong bài báo này, chúng tôi nghiên cứu tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one từ phloroglucinol qua 2 phương pháp: thủy phân muối 1 dùng acid và không dùng acid mà chỉ dùng H 2 O. Từ đó lựa chọn phương pháp phù hợp nhất và tìm điều kiện tối ưu cho hiệu suất cao. Qua đó, chúng tôi tổng hợp chất này với quy mô lượng gam nhằm đáp ứng cho các bước chuyển hóa - tổng hợp aurone và auronol ở các nghiên cứu tiếp theo. 2. Thực nghiệm Phổ NMR được ghi trên máy Bruker AM500 FT-NMR ở tần số 500,13 MHz cho 1H-NMR và 125,76 MHz cho 13C-NMR tại Viện Hóa học- Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 2.1. Tổng hợp 2-(2-chloro-1-iminoethyl)-1,3,5-benzenetriol hydrochloride (1) Hợp chất 1 được tổng hợp từ phloroglicinol, đây là bước quan trọng ảnh hưởng đến hiệu suất toàn phần của tổng hợp benzofuranone nên đã được chúng tôi nghiên cứu chi tiết từng yếu tố ảnh hưởng. 2.1.1. Quy trình chung Trong bình cầu 3 cổ được lắp sinh hàn hồi lưu, bơm hút chân không và nạp đầy khí N 2 , cho hỗn hợp của phloroglucinol (2 mmol) trong diethyl ether (Et 2 O) (5 mL) được làm lạnh đến 0°C. Hỗn hợp chloroacetonitrile (n mmol) và ZnCl 2 (n mmol) lần lượt cho vào bình phản ứng và giữ sao cho nhiệt độ không thay đổi. Sục khí HCl vào hỗn hợp phản ứng và khuấy trong thời gian t1 giờ ở 0°C. Sau đó đưa về nhiệt độ phòng và tiếp tục khuấy trong t 2 giờ. Sau đó lọc, rửa kết tủa với diethyl ether và sấy khô trong chân không, thu được chất rắn 1 (64%). Chất 1: T°n/c: 232-239°C 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 5,44 (2H, s, CH2), 6,08; 6,33 (2H, 2 × d, J = 1,5 Hz, H-3, H-5), 9,87; 11,02; 12,59 (3H, br s, 2 × s, 3 × OH). 13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 75,43 (CH2), 90,15; 97,15 (Ph C-3, C-5), 99,41 (Ph C-1), 160,62; 173,00; 173,73; 175,90 (C=NH 2 +, Ph C-2, C-4, C-6). 7Tập 12, Số 1, 2018 2.1.2. Nghiên cứu các điều kiện tác nhân, xúc tác, nhiệt độ và thời gian ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng. Muối 1 được tổng hợp từ phloroglucinol, đây là bước quan trọng ảnh hưởng lớn đến hiệu suất toàn phần. Phản ứng được tiến hành theo quy trình chung với các điều kiện thay đổi như tác nhân (bảng 1), xúc tác (bảng 2), HCl/Et 2 O (bảng 3), nhiệt độ (bảng 4) và thời gian (bảng 5). Phản ứng được nghiên cứu với lượng 2 mmol phloroglucinol ~ 0,252 g. 2.2. Tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) Hợp chất 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one được điều chế từ hợp chất 1 theo 2 phương pháp: 2.2.1. Phương pháp 1: Thủy phân muối 1 dùng acid Muối iminium 1 (4,76 g, 20 mmol) được hòa tan trong dung dịch HCl 1M (100 mL), khuấy ở nhiệt độ phòng trong 2 h và sau đó đun hồi lưu trong 2 h. Hỗn hợp có màu đỏ được làm lạnh xuống 0°C qua đêm, thấy xuất hiện kết tủa. Kết tủa thu được bằng cách lọc, rửa sạch với nước lạnh, sấy khô trong chân không, chất rắn này là hỗn hợp của 2 và 3 (tỉ lệ 1:1 được xác định bởi 1H-NMR) [5] Hỗn hợp này được sử dụng cho bước tiếp theo mà không cần phải tinh chế. Hỗn hợp 2 và 3 được hòa tan trong dung dịch MeONa/MeOH (được tạo từ 1,13 g Na trong 27 mL MeOH). Dung dịch thu được đun hồi lưu trong 2 h, sau đó đưa về nhiệt độ phòng và trung hòa với dung dịch HCl 1M (3,5 mL). Cất loại methanol, phần còn lại được chiết với ethyl acetate (3 lần × 6 mL). Dịch chiết được rửa lại bằng nước và làm khan bằng Na 2 SO 4 . Cất loại dung môi thu được 3 (2,41 g, 72,6%) trong 46,5% sản lượng qua 2 bước. Chất 3: T°n/c: 252-254°C. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 4,54 (2H, s, C-2), 5,92 (2H, s, H-5, H-7), 10,54 (2H, br s, OH). 13C-NMR(125 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 74,9 (C-2), 90,2; 96,4; 102,7 (C-5, C-7, C-9), 157,5; 167,7; 175,6 (C-4, C-6, C-8), 194,0 (C=O). 2.2.2. Phương pháp 2: Thủy phân muối 1 dùng H2O, đun hồi lưu Muối iminium 1 (4,76 g, 20 mmol) được hòa tan trong nước nóng (80 mL) và đun hồi lưu trong 7h. Sau đó, hỗn hợp này được đưa xuống nhiệt độ phòng và khuấy thêm 3 h thấy xuất hiện kết tủa màu đỏ. Các kết tủa này thu được bằng cách lọc, rửa sạch với nước và sấy khô trong chân không thu được 3 (2,12 g, 64%) trong 41% sản lượng từ phloroglucinol. 3. Kết quả thảo luận Hợp chất 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) được tổng hợp qua 2 giai đoạn (Hình 1). Giai đoạn đầu tiên là phản ứng ngưng tụ giữa phloroglucinol và chloroacetonitrile trong sự có mặt của ZnCl 2 , sau đó hỗn hợp phản ứng được sục khí HCl tạo nên muối iminium (1) (64%). Muối 1 sau đó được thủy phân đóng vòng để tạo 3. 8Diệp Thị Lan Phương, Nguyễn Lê Tuấn, Hồ Văn Ban, Nguyễn Thị Nghĩa Hình 1. Sơ đồ tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) từ phloroglucinol 3.1. Tổng hợp 2-(2-chloro-1-iminoethyl)-1,3,5-benzenetriol hydrochloride (1) Phản ứng ngưng tụ của phloroglucinol với chloroacetonitrile là phản ứng acyl hóa Friedel- Crafts giữa các hợp chất của phenol với các hợp chất nitrile, được phát hiện ra một cách độc lập bởi 2 nhà khoa học Hoesch (1927) và Houben (1926). Vì vậy, phản ứng này còn được gọi là phản ứng Hoesch hay phản ứng Houben - Hoesch. Phản ứng được thực hiện cùng với sự có mặt của HCl với xúc tác acid Lewis trong ether khan. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện tác nhân, xúc tác, nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất phản ứng được trình bày ở bảng 1, bảng 2, bảng 3, bảng 4 và bảng 5. Bảng 1. Ảnh hưởng của tác nhân ClCH2CN STT 1 2 3 ClCH 2 CN (n, mmol) 1 2 2,5 Hiệu suất (g/%) 0,171/36 0,239/50 0,210/44 Phản ứng được tiến hành với tỉ lệ phloroglucinol: HCl/Et2O: ZnCl2 (1:2,5:0,05) (mol:mol:mol), ở 0oC, 2 h và ở nhiệt độ phòng, 21 h Bảng 1 cho thấy tỉ lệ tác nhân phản ứng giữa phloroglucinol : ClCH 2 CN là 1:1 (mol:mol), hiệu suất phản ứng thấp hơn khi tỉ lệ này thay đổi. Bảng 2. Ảnh hưởng của xúc tác ZnCl2 STT 1 2 3 4 ZnCl 2 (n, mmol) 0,1 0,15 0,2 0,25 Hiệu suất (g/%) 0,239/50 0,268/56 0,306/64 0,278/58 Phản ứng được tiến hành với tỉ lệ phloroglucinol:ClCH2CN: HCl/Et2O (1:1:2,5) (mol:mol:mol), ở 0oC, 2 h và ở nhiệt độ phòng, 21 h Từ bảng 2 nhận thấy xúc tác acid Lewis đã ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng acyl hóa Friedel - Crafts giữa một hợp chất của phenol với hợp chất nitrile. Tỉ lệ theo số mol thích hợp nhất hồi lưu hồi lưu hồi lưu 9Tập 12, Số 1, 2018 giữa các tác nhân phản ứng với xúc tác: phloroglucinol: ClCH 2 CN: ZnCl 2 là 1:1:0,1(mol:mol:mol). Tỉ lệ này thay đổi sẽ làm giảm hiệu suất phản ứng. Bảng 3. Ảnh hưởng của HCl/Et2O STT 1 2 3 HCl/Et 2 O (mmol/mL) 4/4 5/5 6/6 Hiệu suất (g/%) 0,252/53 0,305/64 0,289/61 Phản ứng được tiến hành với tỉ lệ phloroglucinol:ClCH2CN: ZnCl2 (1:1:0,1) (mol:mol:mol), ở 0oC, 2 h và ở nhiệt độ phòng, 21 h Kết quả ở bảng 3 cho thấy nồng độ của hydrogen chloride là 1(mmol/mL), sự thay đổi về số mol đã ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng, tỉ lệ số mol giữa tác nhân với HCl phù hợp nhất là 1: 2,5. Bảng 4. Ảnh hưởng của nhiệt độ STT 1 2 3 4 5 6 Nhiệt độ (0C) -5 t0phòng 0 t0phòng 5 t0phòng 0 0 0 15 0 40 Hiệu suất (g/%) 0,286/60 0,306/64 0,304/64 0,132/28 0,254/54 0,177/37 Phản ứng được tiến hành với tỉ lệ phloroglucinol:ClCH2CN: ZnCl2: HCl/Et2O (1:1:0,1:2,5) (mol:mol:mol:mol), ở 2 h cho nhiệt độ đầu và 21 h cho nhiệt độ sau. Bảng 4 cho thấy nhiệt độ ảnh hưởng rất lớn đến hiệu suất phản ứng. Phản ứng giữa các hợp chất của phenol với các hợp chất nitrile là phản ứng tỏa nhiệt nên ban đầu cần làm lạnh, sau đó để kết thúc phản ứng cần nâng lên nhiệt độ phòng. Nhiệt độ thích hợp cho phản ứng là ở 0 - 5oC. Nhiệt độ thấp hay cao hơn đều làm giảm hiệu suất của phản ứng. Bảng 5. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng STT 1 2 3 4 5 Thời gian (h) 0oC-1 h tophòng-21 h 0oC-2 h tophòng-21 h 0oC-3 h tophòng-21 h 0oC-2 h tophòng-20 h 0oC-2 h tophòng-22 h Hiệu suất (g/%) 0,209/44 0,306/64 0,285/60 0,295/62 0,299/63 Phản ứng được tiến hành với tỉ lệ phloroglucinol:ClCH2CN: ZnCl2: HCl/Et2O (1:1:0,1:2,5) (mol:mol:mol:mol), ở 0oC và nhiệt độ phòng Kết quả thu được ở bảng 5 cho thấy thời gian tiến hành phản ứng đã ảnh hưởng đến hiệu suất của phản ứng. Tốc độ quá trình phản ứng diễn ra cũng khá chậm với tổng thời gian là 23 giờ (2 h ở 0oC và 21 h ở nhiệt độ phòng). Thời gian ít hơn hay nhiều hơn đều làm giảm hiệu suất phản ứng. Như vậy, các kết quả khảo sát đã chỉ ra phản ứng điều chế 2-(2-chloro-1-iminoethyl)- 1,3,5-benzenetriol hydrochloride (1) cho hiệu suất cao ở điều kiện tỉ lệ số mol của 10 Diệp Thị Lan Phương, Nguyễn Lê Tuấn, Hồ Văn Ban, Nguyễn Thị Nghĩa phloroglucinol:ClCH2CN: ZnCl2: HCl/Et2O là 1: 1: 0,1: 2,5 với thời gian và nhiệt độ phản ứng là 2 h ở 0oC và 21 h ở nhiệt độ phòng, hiệu suất muối 1 đạt 64%. Kết quả này rất hữu ích cho việc nghiên cứu phản ứng thủy phân tiếp theo để tạo 3. Các số liệu phổ 1H-NMR và 13C-NMR của sản phẩm muối 1 phù hợp với cấu trúc phân tử và với các số liệu đã được công bố [5]. Trên phổ proton 1H-NMR (hình 2) cho thấy xuất hiện các tín hiệu singlet của 2 proton nhóm methylene (CH 2 ) ở δH 5,44. Ở vùng trường thơm xuất hiện 2 doublet của 2 proton tương tác meta với J = 1,5 Hz ở δH 6,33 và δH 6,08. Ở trường thấp hơn là 3 tín hiệu singlet của 3 nhóm OH ở δH 9,87; 11,02; 12,59. Phổ 13C-NMR của hợp chất này cũng cho 8 tín hiệu của 8 carbon phù hợp với số carbon và cấu trúc phân tử gồm tín hiệu carbon của nhóm methylene ở δ C 75,43; 3 tín hiệu của 3 carbon hệ thơm: ở δ C 99,41 (Ph C-1), δ C 90,15 và 97,15 (Ph C-3, 5); Ở trường thấp hơn là 3 tín hiệu carbon thơm liên kết với oxy (Ph C-2, 4, 6) và 1 tín hiệu của C=NH+ ở δ C 160,62; 173,00; 173,73; 175,90. 3.2. Tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) Phản ứng thủy phân đóng vòng muối iminium (1) đã được nghiên cứu tiến hành theo 2 phương pháp. Phương pháp 1 là thủy phân trong môi trường acid HCl sau đó đóng vòng bởi MeONa cho 3 với hiệu suất 46,5% toàn phần. Phương pháp 2 chỉ đơn giản là đun hồi lưu trong nước cho sản phẩm 3 với hiệu suất 41% từ phloroglucinol. Phương pháp 1, sự có mặt của acid HCl trong hỗn hợp phản ứng làm tăng tốc độ phản ứng thủy phân và sự có mặt của nhóm methylate CH3O ˉ (MeONa/MeOH) làm cho OH-phenol ở dạng phenolate Ph-Oˉ có tính nucleophile mạnh nên rất thuận lợi phản ứng đóng vòng. Vì vậy mà phản ứng đóng vòng benzofuranone trong môi trường kiềm (MeONa) chỉ đun hồi lưu trong 2 giờ trong khi phương pháp thủy phân và đóng vòng được tiến hành trong H 2 O đun hồi lưu kéo dài 7 giờ. Tuy nhiên, ở cả hai phương pháp đều cho kết quả tương ứng nhau. Mặc dù, phương pháp thủy phân trong nước tốc độ phản ứng diễn ra chậm hơn nhưng phản ứng chỉ sử dụng H 2 O đơn giản, kinh tế và không độc hại môi trường được chúng tôi sử dụng để tổng hợp chất trung gian benzofuranone 3 ở quy mô lượng gam. Hình 2. Phổ 1H-NMR của 1 Hình 3. Phổ 13C-NMR của 1 11 Tập 12, Số 1, 2018 Cấu trúc phân tử của hợp chất 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one (3) đã được xác định bởi phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR. Trên phổ 1H-NMR (hình 3) thấy xuất hiện có 6 tín hiệu proton, trong đó, tín hiệu singlet của 2 proton nhóm methylen (CH 2 ) ở δH 4,54 và singlet của 2 proton thơm ở δ H 5,92. Ở trường thấp hơn là singlet tù của 2 proton OH ở δH 10,54. Phổ 13C-NMR (hình 4) của 3 xuất hiện 8 tín hiệu của 8 nguyên tử carbon phù hợp với số carbon và cấu trúc phân tử, gồm tín hiệu carbon của nhóm methylene ở δ C 74,9, 2 tín hiệu của 2 carbon methine thơm ở δ C 90,2 (C-7), 96,4 (C-5) và một tín hiệu của carbon thơm bậc 4 ở δ C 102,7 (C-9). Ở vùng trường thấp hơn là 3 tín hiệu của 3 carbon thơm liên kết với oxy ở δ C 157,5 (C-4), 167,7 (C-6), 175,6 (C-8) trong đó tín hiệu của C-8 dịch chuyển xuống trường thấp hơn cả do ảnh hưởng sức căng của vòng 5 furanone. Tín hiệu của nhóm keton 3-C=O ở vùng trường thấp nhất δ C 194,0. Qua phân tích các dữ liệu phổ cho thấy chất 3 là 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one. Hình 4. Phổ 1H-NMR của 3 Hình 5. Phổ 13C-NMR của 3 4. Kết luận - Đã khảo sát các yếu tố: tác nhân, xúc tác, HCl/Et 2 O, thời gian và nhiệt độ ảnh hưởng đến hiệu suất tổng hợp chất 1. - Đã tổng hợp 4,6-dihydroxybenzofuran-3(2H)-one từ phloroglucinol thông qua muối 1 bằng hai phương pháp: thủy phân sử dụng tác nhân acid và đun hồi lưu trong nước. Cả hai phương pháp đều cho kết quả tương đương nhau, nên chúng tôi lựa chọn phương pháp thủy phân sử dụng H 2 O đơn giản, kinh tế và không độc hại môi trường. - Cấu trúc của muối 1 và chất 3 đã được xác định bằng phương pháp phổ 1H-NMR và 13C-NMR. 12 Diệp Thị Lan Phương, Nguyễn Lê Tuấn, Hồ Văn Ban, Nguyễn Thị Nghĩa TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Anastasia Detsi, Maya Majdalani, Christos A. Kontogiorgis, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Panagiotis Kefalas, Natural and synthetic 2′-hydroxy-chalcones and aurones: Synthesis, characterization and evaluation of the antioxidant and soybean lipoxygenase inhibitory activity, Bioorg. Med. Chem., 17, 8073–8085, (2009). 2. (a). Harkat H, Blanc A, Weibel JM, Pale P., Versatile and expeditious synthesis of aurones via AuI-catalyzed cyclization, Journal of Organic Chemistry, 2008, 73, 1620-1623; (b). Jong TT, Leu SJ., Intramolecular cyclisation catalysed by silver (I) ion; a convenient synthesis of aurones, Journal of the Chemical Society, (1990), 1, 423-424; (c). Zhong-Wei An, Catellani M, Chiusoli GP. Palladium-catalyzed synthesis of aurone from salicyloyl chloride and phenylacetylene, Journal of Organometallic Chemistry, (1990), 397, 371-373. 3. Nicholas J. Lawrence, David Rennison, Alan T. McGown and John A. Hadfield, The Total Synthesis of an Aurone Isolated from Uvaria hamiltonii: Aurones and Flavones as Anticancer Agents, Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 3759–3763, (2003). 4. Venkateswarlu S, Panchagnula GK, Subbaraju GV., Synthesis and antioxidative activity of 3’4’,6,7-tetrahydroxyaurone, a metabolite of Bidensfrondasa, Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 68, 2183-2185, (2004) . 5. Bolek D, Gütschow M., Preparation of 4,6,3’,4’-tetrasubstitutedaurones via aluminium oxide- catalyzed condensation, Journal of Heterocyclic Chemistry, (2005), 42, 1399-1403. 6. Okombi S, Rival D, Bonnet S, Mariotte AM, Perrier E, Boumendjel A., “Discovery of benzylidenebenzofuran-3(2H)-one (aurones) as inhibitors of tyrosinase derived from human melanocytes”, Journal of Medicinal Chemistry, 49, 329-333, (2006). 7. Zhao X, Liu J, Xie Z, Li Y, A one-pot synthesis of aurones from substituted acetophenones and benzaldehydes: A concise synthesis of aureusidin, Synthesis., (2012), 44, 2217–2224. 8. Diệp Thị Lan Phương, Phạm Thị Hằng, Vũ Văn Chiến, Nguyễn Quốc Vượng, Phạm Văn Cường, Synthesis of aurones from phloroglucinol, Tạp chí hóa học, 2015, 2E (53), 167. 9. David Bolek and Michael Gütschow, Preparation of 4,6,3’,4’-Tetrasubstituted Aurones via Aluminium Oxide-Catalyzed Condensation, Pharmaceutical Institute, Poppelsdorf, University of Bonn, Kreuzbergweg 26, D-53115 Bonn, Germany, (2005). 10. Cheng H, Zhang L, Liu Y, Chen S, Cheng H, Lu X, Zheng Z, Zhou GC, Design, synthesis and discovery of 5-hydroxyaurone derivatives as growth inhibitors against HUVEC and some cancer cell lines, European Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 45, 5950-5957. 11. Romain Haudecoeur, Pharmacochimie des aurones pour la modulation d′enzymes, Thèse cotutelle internationale, Université de Genève, 2011, 293 papes. 12. Min Zhang, Xiao-Hua Xu, Yan Cui, Long-Guan Xiea and Chui-Hua Kong, Synthesis and herbicidal potential of substituted aurones, Pest Manag Sci, 2012, 68(11), 1512-22.