Theo tài liệu tham khảo (6), felodipin có
các đỉnh chủ yếu ở các số sóng 1698, 1496, 1206
và 1099 cm-1. Phổ hồng ngoại của mẫu thử và
phổ chuẩn tương đương nhau. Phổ IR của chất
tổng hợp được có các đỉnh đặc trưng của các
nhóm chức: nhân thơm νC=C 1600-1500 cm-1,
δN-H 1655-1620 cm-1, νC=O 1850-1650 cm-1.
Điểm chảy: 144-146oC (tương tự với felodipin
nguyên liệu cung cấp từ nhà máy
Pymepharco)
Định lượng và mất khối lượng do sấy khô
Hàm lượng felodipin tính trên chế phẩm
sấy khô là 99,4% và độ ẩm là 0,5%.
KẾT LUẬN
Từ các nguyên liệu đầu là
diclorobenzaldehyd và methylaceto acetat để
tạo MBI sau đó cho MBI phản ứng với ethyl-3-
aminocrotonat để tạo felodipin. Các phản ứng
đã được nghiên cứu các điều kiện tối ưu (nhiệt
độ, tỉ lệ mol các chất phản ứng, tỉ lệ mol chất
xúc tác), điều kiện tinh chế. Felodipin tổng hợp
được đáp ứng yêu cầu của Dược điển Anh
2007 về định tính, định lượng. Qui trình tổng
hợp hoàn toàn có thể triển khai sản xuất thử và
đã được áp dụng trong các bài thực tập cho
học viên lớp cao học tại khoa Dược – Đại Học
Y Dược TP.HCM trong năm 2008.
7 trang |
Chia sẻ: hachi492 | Ngày: 07/02/2022 | Lượt xem: 90 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Tổng hợp Felodipin - Phạm Hoài Thanh Vân, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
TỔNG HỢP FELODIPIN
Phạm Hoài thanh Vân*, Lê Minh Trí*, Trần Thành Đạo*, Võ Quang Hùng*
TÓM TẮT
Mục tiêu: tối ưu hoá các điều kiện phản ứng để tổng hợp felodipin, thuốc trị tăng huyết áp hiện đang sử
dụng rất phổ biến trong nước.
Phương pháp nghiên cứu: áp dụng phản ứng Hansch với hai giai đoạn, trong đó các điều kiện phản ứng
như nhiệt độ, tỉ lệ và nồng độ các chất phản ứng được khảo sát nhằm tìm thông số tối ưu.
Kết quả: đã xác định được qui trình thích hợp để điều chế felodipin với hiệu suất tổng cộng trên 45% và sản
phẩm đạt tiêu chuẩn qui định trong Dược điển Anh 2007.
Kết luận: qui trình điều chế với các thông số đã khảo sát có thể áp dụng trong sản xuất.
Từ khóa: felodipine, Hansch reaction, MBI (methyl benzyliden intermediate)
ABSTRACT
SYNTHESIS OF FELODIPINE
Pham Hoai Thanh Van, Le Minh Tri, Tran Thanh Dao, Vo Quang Hung
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 14 - Supplement of No 1 - 2010: 105 – 109
Objective: optimization of synthetic conditions for preparing of felodipine a well known as an anti-
hypertension agent.
Method: the Hansch reaction was applied over two steps, in which the synthetic conditions (temperature,
rate of reagents, catalyst, solvents for purification) were investigated.
Results: a suitable procedure for synthesis of felodipine was established with the total yield over 45 % and
the final product conformed to the specifications of felodipine referring to BP 2007.
Conclusion: this procedure can be applied for making felodipine.
Keywords: felodipine, Hansch reaction, MBI (methyl benzyliden intermediate).
ĐẶT VẤN ĐỀ
Hiện nay, cao huyết áp ước tính gây ra
khoảng 4,5% bệnh tật chung của toàn cầu và
thường gặp ở các nước phát triển cũng như các
nước đang phát triển(1). Điều trị cao huyết áp
ngày nay dùng thuốc là chính, song các
nguyên liệu để sản xuất thuốc điều trị cao
huyết áp ở Việt Nam hầu hết phải nhập từ
nước ngoài. Felodipin là một thuốc hạ huyết
áp thuộc nhóm chẹn kênh calci, là một trong
những thuốc được ưu tiên lựa chọn bởi những
ưu điểm riêng như: thời gian bán thải dài, liều
dùng thấp, chỉ sử dụng một liều duy nhất
trong ngày (dễ tuân trị, tránh được hiện tượng
quên thuốc ở người cao tuổi) và đã được
đưa vào dược điển nhiều nước (5).
Đề tài “tổng hợp felodipin” được chọn để
nghiên cứu với các mục tiêu chính như sau:
- Khảo sát các phương pháp điều chế
felodipin. Từ đó chọn phương pháp và
nguyên liệu thích hợp nhất để điều chế
felodipin.
- Kiểm nghiệm một số tiêu chuẩn sản phẩm
theo tiêu chuẩn của Dược Điển Anh BP
2007.
* Bộ môn Hoá Dược – Khoa Dược – ĐHYD TP. HCM
Địa chỉ liên hệ: PGS.TS. Lê Minh Trí ĐT: 0903.71.81.90 Email: leminhtri@media.net.vn
NGUYÊN VẬT LIỆU-THIẾT BỊ-PHƯƠNG PHÁP
NGHI ÊN C ỨU
Nguyên vật liệu
Các hoá chất dùng trong tổng hợp: 2,3-
dichlorobenzaldehyd, methyl acetoacetat,
ethyl-3-aminocrotonat, piperidin,
isopropylalcol, diisopropyl ether ...
Trang thiết bị kiểm nghiệm và nghiên cứu
Máy đo IR FTIR-8201 PC (Shimadzu), máy
đo UV U-2010 spectrophometer (Hitachi), Nhật,
máy đo điểm chảy Gallenkamp (Anh), các thiết
bị tổng hợp.
Phương pháp nghiên cứu
Điều chế felodipin (1): phản ứng Hansch
theo hai giai đoạn sau
Giai đoạn 1: tạo methyl benzyliden
intermediate (MBI)
Giai đoạn 2: tạo felodipin với xúc tác là
pyridin.
Tổng hợp MBI từ 2,3-diclorobenzaldehyd và
methyl acetoacetat
Hình 1. Tổng hợp MBI từ 2,3-
diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá
trình tổng hợp: quá trình khảo sát phản ứng
được đánh giá qua SKLM. Nhiệt độ phản ứng
(50, 60 và 70 OC), tỷ lệ mol 2,3-
diclorobenzaldehyd : methyl acetoacetat (1:1,2;
1:1,3 và 1:1,4) và lượng xúc tác piperidin và
acid acetic (1:20; 1:10 v 1:5)
Tổng hợp felodipin từ MBI và ethyl-3-aminocrotonat
Hình 2. Tổng hợp felodipin từ MBI với ethyl-3-aminocrotonat
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến phản
ứng tổng hợp: quá trình khảo sát phản ứng
được đánh giá qua sắc ký lớp mỏng: nhiệt độ
phản ứng (70, 80 và 90 OC), tỷ lệ mol giữa MBI
với ethyl-3-aminocrotonat (1:1,1; 1:1,2 và 1:1,3)
và tỷ lệ xúc tác pyridin so với MBI (1:20; 1:10
và 1,5)
Phương pháp kiểm nghiệm sản phẩm
Felodipin tổng hợp được định tính
(phương pháp UV-Vis, IR, độ chảy) và mất
khối lượng do sấy khô, định lượng (phương
pháp môi trường khan với cerium sulfat 0,1 M)
theo dược điển Anh 2007 (BP 2007)
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Tổng hợp MBI từ 2,3-diclorobenzaldehyd
và methyl acetoacetat
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình
tổng hợp
Cho vào bình cầu dung tích 25 ml 0,525 g
(3 mmol) 2,3-diclorobenzaldehyd trong 3 ml
isopropyl alcol và 0,39 g (3,6 mmol) methyl
acetoacetat, tỷ lệ xúc tác piperidin và acid
acetic so với 2,3-diclorobenzaldehyd là 1:10, t =
4 giờ, thay đổi nhiệt độ phản ứng từ 50-70oC
và theo dõi bằng SKLM.
Nhiệt độ: 60OC là tối ưu
Bảng 1. So sánh hiệu suất phản ứng thu được ở nhiệt
độ 50, 60 và 70 oC
Nhiệt độ 50oC 60oC 70oC
Hiệu suất
(%)
50,3
51,0
50,8
55
54,8
56,1
54,1
53,8
53,5
Hiệu suất trung bình
(%)
50,7 55,3 53,8
Tỷ lệ mol tối ưu của các chất tham gia phản
ứng: 1:1,4
Tiến hành phản ứng tương tự ở 60 OC và
thay đổi tỉ lệ mol của 2,3-diclorobenzaldehyd
và methyl acetoacetat là 1:1,2, 1:1,3 và 1:1,4.
Bảng 2. So sánh hiệu suất phản ứng thu được ở tỷ lệ
mol 1:1,2, 1:1,3 và 1:1,4
Tỷ lệ mol 1:1,2 1:1,3 1:1,4
Hiệu suất
(%)
60,3
61,0
60,8
65
64,8
64,1
64,1
64,8
65,5
Hiệu suất trung
bình (%)
60,7 64,6 64,8
Tỷ lệ xúc tác piperidin và acid acetic tối ưu
là 1:5
Tiến hành phản ứng ở 60OC, tỉ lệ 2,3-
diclorobenzaldehyd và methyl acetoacetat là
1:1,4.
Thay đổi tỉ lệ xúc tác là 1:20. 1:10 và 1:5 so
với lượng 2,3-diclorobenzaldehyd.
Bảng 3. So sánh hiệu suất phản ứng thu được ở tỷ
lệ xúc tác 1:20, 1:10 và 1:5
Tỷ lệ xúc tác 1:20 1:10 1:5
Hiệu suất
(%)
55,3
56,0
55,5
64,4
65,1
64,8
65,1
65,8
64,5
Hiệu suất trung bình
(%)
55,6 64,7 65,1
Tinh chế (3)
Hỗn hợp thu được sau phản ứng tổng hợp
MBI là một hỗn hợp gồm vết nguyên liệu đầu
2,3-diclorobenzaldehyd và hỗn hợp MBI và 2
đồng phân E và Z.
Hình 3. Cấu trúc đồng phân E và Z của MBI
Do tính chất vật lý của đồng phân E và Z
khác nhau: đồng phân E ở dạng tinh thể rắn
khác với đồng phân Z ở dạng lỏng nên kết tinh
hỗn hợp sau phản ứng ở to 0-5 oC trong 10-12
giờ để tách 2 đồng phân này. Lọc (E) MBI dưới
áp suất giảm và rửa với 5 ml isopropyl alcol
lạnh. Sấy khô. Phần dịch lọc tiến hành cô quay
ở nhiệt độ 60 oC, áp suất giảm còn 3 ml, đun
nóng dịch lọc ở 60 oC trong 1 giờ, ở điều kiện
này có sự chuyển đổi từ đồng phân Z sang
đồng phân E, kết tinh lần 2. Lọc, rửa và gộp
MBI lần 1 và lần 2 thu được hiệu suất 64,9%
Tổng hợp felodipin từ MBI và ethyl-3-
aminocrotonat
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình
tổng hợp
Cho vào bình cầu dung tích 25 ml 0,273 g (1
mmol) MBI trong 2 ml ethanol tuyệt đối, tỷ lệ
mol giữa MBI với ethyl-3-aminocrotonat là 1:1,
tỷ lệ xúc tác pyridin so với MBI là 1:10, t = 4 giờ,
chỉ thay đổi nhiệt độ phản ứng từ 70-90 oC và
theo dõi bằng SKLM.
Nhiệt độ: tối ưu là 80oC
Tiến hành làm phản ứng ở nhiệt độ 70oC,
80oC v 90oC, so sánh hiệu suất
Bảng 4. So sánh hiệu suất phản ứng thu được ở nhiệt
độ 70, 80 và 90 oC
Nhiệt độ 70oC 80oC 90oC
Hiệu suất
(%)
58,3
58,8
57,5
60,1
59,3
60,0
45,8
46,2
46,0
Hiệu suất trung bình
(%)
58,2 59,8 46,0
Tỷ lệ mol các chất phản ứng tối ưu là 1:1,3
Nhiệt độ phản ứng 80oC, các điều kiện
khác tương tự như phương pháp nghiên cứu.
Tiến hành làm phản ứng ở tỷ lệ mol từ
1:1,1–1:1,3 để so sánh hiệu suất phản ứng.
Bảng 5. So sánh hiệu suất phản ứng thu được ở tỷ lệ
mol 1:1,1; 1:1,2 và 1:1,3
Tỷ lệ mol 1:1,1 1:1,2 1:1,3
Hiệu suất
(%)
61,3
61,0
60,8
63,7
64,1
63,1
64,1
63,8
63,5
Hiệu suất trung
bình (%)
61,0 63,6 63,8
Tỷ lệ xúc tác pyridin và MBI tối ưu là 1:10
Tiến hành phản ứng ở 80oC, tỷ lệ mol giữa
MBI và ethyl-3-aminocroronat l 1:1,3.
Thay đổi tỷ lệ mol xúc tác từ 1:20, 1:10 và
1:5, so sánh hiệu suất phản ứng.
Bảng 6. So sánh hiệu suất phản ứng thu được ở tỷ
lệ xúc tác 1:20, 1:10 và 1:5
Tỷ lệ xúc tác 1:20 1:10 1:5
Hiệu suất
(%)
57,3
58,0
58,5
63,4
62,1
62,8
62,5
60,8
61,5
Hiệu suất trung
bình (%)
57,9 62,7 61,6
Từ các kết quả khảo sát trên, tổng hợp
felodipin 3 lần theo các thông số tối ưu và lấy
kết quả trung bình, hiệu suất tổng cộng tổng
hợp felodipin qua 2 giai đoạn là 41,5%
Tinh chế
Kết thúc phản ứng, đem dịch phản ứng cô
quay ở nhiệt độ 50oC, áp suất giảm để loại
dung môi. Hòa tan cắn thu được trong 3 ml
dicloromethan, lắc tan. Thêm 0,1 ml HCl 24%
(pH acid) tiếp tục lắc, thêm tiếp 10 ml H2O và
chuyển qua bình lắng gạn, gạn lấy lớp
dicloromethan. Tiếp tục cô quay ở nhiệt độ
50oC, áp suất giảm để loại lớp dicloromethan.
Thêm vào 3 ml diisopropyl ether, kết tinh
felodipin.
Sau khi felodipin kết tinh, làm lạnh ở nhiệt
độ 0-5oC trong 3-4 giờ để ổn định kết tinh. Lọc
dưới áp suất giảm thu được felodipin tinh
khiết.
Kiểm tra độ tinh khiết của felodipin bằng
SKLM: bản mỏng tráng sẵn Kieselgel 60 F254
(Merck), hệ dung môi ethyl acetat-cyclohexan
(4:6), phát hiện bằng đèn UV 254 nm
Nhận xét: sau khi tinh chế, felodipin tương
đối tinh khiết. So sánh với felodipin đối chiếu
felodipin tổng hợp được có màu sắc, kích
thước và Rf giống nhau.
Kiểm nghiệm một số tiêu chuẩn felodipin
theo BP 2007
Cảm quan
Tinh thể trắng đến vàng nhạt, thực tế
không tan trong nước, tan hoàn toàn trong
aceton, ethanol, methanol và trong
dicloromethan.
Định tính
UV
Hình 4. Đỉnh hấp thu cực đại của felodipin tổng hợp
được
Bảng 8. Độ hấp thu cực đại của felodipin tổng hợp
được
STT Bước sóng
(nm)
Độ hấp
thu
Tỉ số giữa 2
độ hấp thu
1 361,8 0,27725
2 238,2 0,79530
0,35
Tỷ số độ hấp thu cực đại của felodipin ở
bước sóng 361 nm và 238 nm là 0,35 phù hợp
với định tính theo BP 2007 (tỉ số độ hấp thu
giữa 2 bước sóng trên là 0,34-0,36)
-10.0
0.0
10.0
20.0
30.0
40.0
50.0
60.0
70.0
80.0
90.0
%T
500.0750.01000.01250.01500.01750.02000.02500.03000.03500.04000.0
1/cmfelodipine BMHD 23 / 6 / 2008
459.0
540.0
565.1
615.2
669.3
727.1
771.5
800.4
862.1
956.6
975.9
1024.1
1041.5
1058.8
1099.3
1139.9
1172.6
1205.4
1249.8
1278.7
1307.6
1363.6
1380.9
1417.6
1431.11446.5
1496.7
1560.3
1581.5
1620.1
1643.2
1697.2
2802.4
2902.7
2947.02979.8
3371.3
IR: mẫu thử felodipin được đo bằng phổ
hồng ngoại bằng phương pháp dập viên KBr và
đối chiếu với phổ hồng ngoại của felodipin có
trong tài liệu tham khảo (6).
Hình 5. Phổ hấp thu hồng ngoại của felodipin tổng
hợp được
Theo tài liệu tham khảo (6), felodipin có
các đỉnh chủ yếu ở các số sóng 1698, 1496, 1206
và 1099 cm-1. Phổ hồng ngoại của mẫu thử và
phổ chuẩn tương đương nhau. Phổ IR của chất
tổng hợp được có các đỉnh đặc trưng của các
nhóm chức: nhân thơm νC=C 1600-1500 cm-1,
δN-H 1655-1620 cm-1, νC=O 1850-1650 cm-1.
Điểm chảy: 144-146oC (tương tự với felodipin
nguyên liệu cung cấp từ nhà máy
Pymepharco)
Định lượng và mất khối lượng do sấy khô
Hàm lượng felodipin tính trên chế phẩm
sấy khô là 99,4% và độ ẩm là 0,5%.
KẾT LUẬN
Từ các nguyên liệu đầu là
diclorobenzaldehyd và methylaceto acetat để
tạo MBI sau đó cho MBI phản ứng với ethyl-3-
aminocrotonat để tạo felodipin. Các phản ứng
đã được nghiên cứu các điều kiện tối ưu (nhiệt
độ, tỉ lệ mol các chất phản ứng, tỉ lệ mol chất
xúc tác), điều kiện tinh chế. Felodipin tổng hợp
được đáp ứng yêu cầu của Dược điển Anh
2007 về định tính, định lượng. Qui trình tổng
hợp hoàn toàn có thể triển khai sản xuất thử và
đã được áp dụng trong các bài thực tập cho
học viên lớp cao học tại khoa Dược – Đại Học
Y Dược TP.HCM trong năm 2008.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Astra Aktiebolag (1999), Manufacturing process for
felodipin, US patent 5,942,624.
2. BP 2007 - CD Rom
3. Desai, Ranjit (1997), Process to prepare dihydropyridine
and derivatives thereof, PCT/US96/20383
4. Dương Chí Uý (2006), Tăng huyết áp: hướng dẫn điều trị
của WHO/ISH & JNC VII, Thời sự tim mạch học, 99, tr. 6-8
5. MediMedia Asia (2003), CD-Rom
6. Pharmaceutical Press (2004), Clarke’s analysis of drugs
and poisons, 3rd edition, volume II, pp. 1018-1019.
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- tong_hop_felodipin_pham_hoai_thanh_van.pdf