Tổng hợp toàn phần Ancaloit Vincadifformin - Phan Đình Châu

448 T¹p chÝ Hãa häc, T. 47 (4), Tr. 448 - 453, 2009 TæNG HîP TOμN PHÇN ANCALOIT VINCADIFFORMIN §Õn Tßa so¹n 19-8-2008 Phan §×nh Ch©u Bé m«n C«ng nghÖ Hãa d−îc, Tr−êng §¹i häc B¸ch khoa Hμ Néi ABSTRACT Based on the A. I. Scott,s hypothesis for biosynthesis of indole alkaloids in the plants, by the chemical methods we had succesfully total synthesized the3-oxo-vincadifformine (5) from 2- ethoxycarbonyl-tripthamine (2) via compound 3 and 3-oxo-secodine (4). With the intermolecular cyclisation of the key intermediate 4 the 3-oxo-vincadifformine(5) was formed and then by selective reduction of the C=O amide in compound 5 into CH2.group afforded vincadifformine (1) I - §ÆTVÊN §Ò Vincadifformin (1) lμ ancaloit chiÕt ra tõ c©y Vinca difformis [1], Vinca minor [2]. §ång ph©n h÷u tuyÕn cña nã cã t¸c dông gi¶m huyÕt ¸p ngang reserpine, ngoμi ra vincadifformine cßn cã mét ý nghÜa kh¸c quan träng h¬n lμ cã thÓ biÕn ®æi khung nμy thμnh c¸c hîp chÊt cã ho¹t tÝnh sinh häc tèt h¬n thuéc nh©n quebrachamine [3]. Theo gi¶ thiÕt sinh tæng hîp vÒ c¸c ancaloit indol cña A. I. Scott [4] th× c¸c ancaloit vincadifformine, ψ-vincadifformine, minovine, tabersonine, ψ-tabersonine, catharantine ®Òu ®−îc h×nh thμnh ra trong c©y ®i tõ triptamin hoÆc tripthophan vμ hidrat cacbon nhê vμo mét lo¹t ph¶n øng cã sù tham gia xóc t¸c cña enzym, ®i qua c¸c tiÒn chÊt lμ secodin, secodin- A, secodin-B. Trong bμi nμy, ®· sö dông gi¶ thuyÕt sinh tæng hîp cña A. I. Scolt [4] ®Ó b»ng con ®−êng hãa häc tæng hîp ra ancaloit vincadifformin vμ ®©y còng lμ mét c¸ch ®Ó chøng minh cho sù ®óng ®¾n cña gi¶ thuyÕt sinh tæng hîp cña A.I. Scolt. Quy tr×nh tæng hîp ®−îc tr×nh bμy theo s¬ ®å sau: N H NH2 COOC2H5 N H N COOCH3 O N H N COOCH3 CH2 O 2 3 4(3-oxo-secodin-A) N H N O COOCH3 H 1 2 345 6 78 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 5, (3-oxo-vincadifformin) 1, (vincadifformin) N H N COOCH3 H 1 2 345 6 78 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 449 Ii - PH¦¥NG PH¸P TæNG HîP, KÕT QU¶ Vμ TH¶O LUËN §iÒu cèt lâi cña vÊn ®Ò tæng hîp nμy lμ ®iÒu chÕ ra ®−îc chÊt cã cÊu tróc t−¬ng tù cña secodin-A lμ 3-oxo-secodin-A (4), sau ®ã b»ng ph¶n øng tù ®ãng vßng néi ph©n tö theo kiÓu Diels-Alder cña hîp chÊt 4 ®Ó ®i ®Õn hîp chÊt kiÓu vincadifformin ®ã lμ 3-oxovincadifformin (5). Hîp chÊt xuÊt ph¸t cña chóng t«i lμ 2- etoxicarbonyl-triptamin (2). Nh×n vμo hîp chÊt khëi ®Çu 2 vμ tiÒn chÊt 3-oxo-secodin-A (4) th× thÊy cÇn phaØ ®−a vμo nhãm NH2 cña hîp chÊt 2- mét nhãm chøc n¨ng “dienophil” lμ nhãm 5- etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-piridin-1-yl, mÆt kh¸c ph¶i thay thÕ nhãm etoxicarbonyl ë vÞ trÝ C-2 cña hîp chÊt 2 b»ng nhãm metoxi-carbonyl- vinylyl ®Ó cã ®−îc phÇn “dien” cho ph¶n øng ®ãng vßng kiÓu Diels-Alder – cã nghÜa lμ ph¶i ®iÒu chÕ ra ®−îc hîp chÊt 3-oxo-secodin-A (4). §Ó lμm ®−îc ®iÒu nμy tr−íc hÕt cho hîp chÊt 2 ng−ng tô víi hîp chÊt metyl 4-formyl-hexanoat ®Ó ®−îc hîp chÊt 6, nh− vËy trong hîp chÊt 6 ®· cã phÇn cÊu tróc “dienophil”. VÊn ®Ò tiÕp theo lμ x©y dùng phÇn cÊu tróc “dien” trong ph©n tö 4, cã nghÜa lμ chuyÓn hãa nhãm etoxicarbonyl ë C-2 trong ph©n tö 2 thμnh nhãm metoxi-carbonyl- vinylyl ®Ó ®−îc ph©n tö tiÒn chÊt-oxo-secodin-A (4). Qu¸ tr×nh chuyÓn hãa nμy ®−îc thùc hiÖn nh− sau: Hîp chÊt 6 ®−îc khö hãa víi LiAlH4 trong metanol ë -40oC ®Ó ®−îc ancol 7, chÊt nμy cho benzoyl hãa víi benzoyl clorua thu ®−îc este 8, theo sau ®ã cho este nμy t¸c dông víi natri xianua trong axetonitril ®Ó nhËn ®−îc dÉn xuÊt nitril 9. Hîp chÊt nitril nμy ®−îc thuû ph©n trong dung dÞch NaOH 2 N t¹o thμnh axit, tiÕp ®ã cho hîp chÊt axit nμy ph¶n øng víi diazometan thu ®−îc “hîp chÊt ch×a khãa” 10. Tõ “hîp chÊt ch×a khãa” 10 nμy víi viÖc ®−a nhãm metylen vμo vÞ trÝ H¸ so víi nhãm metoxicarbonyl ®Ó ®i ®Õn tiÒn chÊt 3-oxo secodin-A(4),hîp chÊt míi t¹o thμnh kh«ng bÒn nμy d−íi t¸c dông cña nhiÖt ngay lËp tøc ®ãng vßng néi ph©n tö ®Ó cho s¶n phÈm lμ 3-oxo- vincadifformin (5). ViÖc ®−a nhãm metylen vμo ph©n tö 10 ®Ó ®−îc ph©n tö 5 ®−îc thùc hiÖn theo ba ph−¬ng ph¸p sau: + Tr−íc hÕt cho “hîp chÊt ch×a khãa” 10 t¸c dông víi liti diisopropyl amid (LDA), sau ®ã víi CH2O thu ®−îc ancol 11, chÊt nμy ®−îc gia nhiÖt trong hçn hîp toluen + anhidrit axetic, kÕt qu¶ thu ®−îc 3-oxo-vincadifformin (5) th«ng qua tiÒn chÊt 3-oxo-secodin-A (4). N H NH2 COOC2H5 N H N R O N R N COOCH3 O R1 R2 2 6, R = COOC2H5 1 2 33a 4 5 6 7 7a 1' 2' 3' 4' 5' 6' 1 2 33a 4 5 6 7 7a 1' 2' 3' 4' 5' 6' 7, R = CH2OH 8, R = CH2OCOC6H5 9, R = CH2CN 10, R = CH2COOCH3 11, R = R1 = H; R2 = CH2OH 12, R = R1 = H; R2 = CHO 13, R = R1 = H; R2 = CH2N(CH3)2 14, R = R1 = H; R2 = CH2N(CH3)3I 15, R = R1 = H; R2 = CH2N(CH3)3OH 450 + NÕu cho “hîp chÊt ch×a khãa” 10 t¸c dông víi LDA, sau ®ã víi muèi Eschenmoser th× kÕt qu¶ l¹i thu ®−îc baz¬ Mannich 13, chÊt nμy xö lý víi CH3I cho hîp chÊt 14, sau ®ã hîp chÊt nμy ®em thùc hiÖn qu¸ tr×nh tho¸i vÞ Hoffmann còng ®i tíi 3-oxo-secodin-A (4) vμ do kÕt qu¶ cña ph¶n øng tù ®ãng vßng néi ph©n tö cña hîp chÊt nμy mμ còng nhËn ®−îc 3-oxo- vincadifformin (5). + NÕu ®em “hîp chÊt ch×a khãa” 10 cho t¸c dông víi natri hidrua, sau ®ã lμ víi metyl formiat thu ®−îc dÉn xuÊt formyl 12, chÊt nμy khö hãa víi NaBH4 trong metanol ë -40 oC thu ®−îc ancol 11, ancol nμy ®−îc xö lý víi hçn hîp toluen + anhidrit axetic nãng thu ®−îc 3-oxo- vincadifformin (5). B−íc cuèi cïng trong tæng hîp vincadifformin lμ khö hãa nhãm C=O amit cña ph©n tö 5 thμnh nhãm -CH2- theo ph−¬ng ph¸p cña S.C. Pakraschi [5] vμ J. Lemen [6] ®Ó nhËn ®−îc vincadifformin (1). III - THùC NGHIÖM Phæ IR cña c¸c hîp chÊt tæng hîp ra ®−îc ®o trªn m¸y spektromom 2000, phæ 1H- vμ 13C- NMR ®o trªn m¸y Varian XI. 100A, phæ khèi (MS) ®o trªn m¸y JEOL-JMS-01-SG-2 (70eV). S¾c ký líp máng ®iÒu chÕ ®−îc tiÕn hμnh trªn tÊm Kieselgel 60 PF254-360 réng 20 x 20 cm, dμy 1,5 mm. • 3-Aminoetyl-2-(etoxicarbonyl)-indol (2) [7] • 3-/2-(5-Etyl-2-oxo-1,2,3,5-tetrahidropiridin-1- yl)-etyl/-2-(etoxicarbonyl)-indol (6) [8] • 3-/2-(5-Etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetra hidro piridin- 1-yl)-etyl/-2-(hidroximetyl)-indol (7) ë -40oC trén 3,5 g (0,87 mmol) LiAlH4 víi 80 ml THF khan, sau ®ã ë nhiÖt ®é nμy nhá giät tõ tõ vμo ®Êy mét dung dÞch gåm 1,5 g hîp chÊt 6 ®· hßa tan trong 20 ml THF. KhÊy ë nhiÖt ®é nμy trong vßng 8 h. Sau khi kÕt thóc ph¶n øng, cho tõ tõ vμo hçn hîp ph¶n øng kÓ trªn 20 ml HCl 2 M. Läc lo¹i cÆn kh«ng tan. Cho vμo dÞch läc 50 ml H2O, sau ®ã chiÕt víi CH2Cl2, pha h÷u c¬ ®−îc lμm khan vμ bèc h¬i d−íi ¸p suÊt gi¶m. CÆn ®−a lªn tÊm s¾c ký líp máng ®iÒu chÕ ®Ó ph©n lËp (hÖ dung m«i diclometan:axetonitrin 1:1). Thu ®−îc 0,72 g (54%) hîp chÊt 7, chÊt bét mμu vμng. §iÓm ch¶y 149 - 151oC. IR (KBr), νmax, cm-1: 3300 - 3200 (NH indol, OH); 1640 (CO). MS(m/z): 298(M, 22); 280(11); 173 (100); 160 (17); 142 (10). • 2-(Benzoyloxi-metyl)-3-/2-(5-etyl-2-oxo- 1,2,3,4-tetrahidropiridin-1-yl)-etyl/-indol (8) Hßa tan 14 g (47 mmol) hîp chÊt 7 trong 500 ml CH2Cl2 khan, cho vμo ®ã 10 ml (67 mmol) dietylamin vμ 0,5 g (4 mmol) 4- dimetylamino-piridin. Lμm l¹nh hçn hîp xuèng –5oC, sau ®ã võa khuÊy võa nhá giät vμo hçn hîp nμy 9 ml (75 mmol) benzoyl clorua, khuÊy 1 giê ë -5oC. Khi ph¶n øng kÕt thóc cho vμo ®ã 100 ml CH2Cl2, chiÕt hçn hîp 2 lÇn víi dung dÞch NaHCO3 5%. Pha h÷u c¬ ®−îc lμm khan vμ cÊt lo¹i dung m«i. Thu ®−îc 20 g (90%) hîp chÊt 8 d¹ng dÇu, mμu h¬i vμng. §Ó lμm mÉu ph©n tÝch lÊy 1,0 g th« ph©n lËp trªn s¾c ký b¶n máng ®iÒu chÕ (hÖ dung m«i benzen:metanol = 10:1,4, Rf = 0,51). Thu ®−îc 0,82 g (87,2%) d¹ng dÇu, mμu vμng nh¹t. IR (film) νmax, cm-1: 3250 (NH indol); 1710 (CO este); 1640 (CO amit). MS (m/z): 402 (M,10); 280 (30); 277 (29); 155 (23); 142 (7); 122 (67); 105 (100); 77 (60); 51 (26). • 2-(Xiano-metyl)-3-/2-(5-etyl-2-oxo-1, 2, 3, 4- tetrahidropiridin-1-yl)-etyl/-indol (9) Hßa tan 6,4g (13,4 mmol) hîp chÊt 8 trong 80 ml axetonitrin khan. Cho vμo ®ã 13,0 g kali xianua, khuÊy hçn hîp 1 giê, ë nhiÖt ®é 85 - 90oC. Khi ph¶n øng kÕt thóc th× cÊt lo¹i dung m«i, cÆn cßn l¹i hßa tan vμo 80ml diclometan, chiÕt 3 lÇn víi n−íc (100, 80, 60 ml). DÞch h÷u c¬ lμm khan víi MgSO4, läc lo¹i chÊt lμm khan, lo¹i dung m«i d−íi ¸p suÊt gi¶m. CÆn ®−îc kÕt tinh l¹i trong hçn hîp ete-axetonitrin. Thu ®−îc 3,65g (86,85%) hîp chÊt 9, bét tinh thÓ mμu x¸m. §iÓm ch¶y 151 - 152oC. IR (KBr), νmax, cm-1: 3100 (NH indol); 2200 (CN); 1610 (CO amit). MS (m/z): 307 (M, 25); 182 (100); 169 (25); 451 142 (13); 138 (34); 126 (13); 115 (13); 110 (46); 84 (14). 1H-NMR (CDCl3), δ: 0,90 (3H, t, 7,4Hz, C5’-CH2CH3); 1,94 (2H, q, C5’-CH2CH3); 2,14 (2H, t, J = 7,8Hz, C4’-H2); 2,45 (2H, m, C3’- H2); 3,00 (2H, t, J = 7,0Hz, C3-CH2); 3,68 (2H, t, N1’-CH2); 3,87 (2H, s, C2-CH2CN); 5,58 (1H, m, C6’-H); 7,0 - 7,8 (4H, m, aromatic H); 8,5 (1H, brs, N1-H) ppm. 13C-NMR (CDCl3), δ: 12,21 (C5’-CH2CH3); 15,2 (C2-CH2CN); 23,10 (C3-CH2); 24,07 (C4’); 26,62 (C5’-CH2CH3); 31,21 (C3’); 46,99 (N1’- CH2); 110,98 (C3); 111,19 (C7); 116,84 (CN); 118,56 (C4); 119,81 (C6); 121,71 (C5’); 122,56 (C5); 123,22 (C2); 123,61 (C6’); 127,99 (C3a); 135,94 (C7a); 169,19 (C2’) ppm. • 3-/2-(5-etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro--piridin- 1-yl)-etyl/-2-(metoxicarbonyl)-metyl-indol (10) Cho 4,0 g (13,0 mmol) hîp chÊt 9 vμo 50 ml dung dÞch NaOH 2 N, ®un håi l−u 5 giê, ®Ó nguéi xuèng nhiÖt ®é phßng, sau ®ã ®Ó vμo tñ l¹nh qua ®ªm, h«m sau tinh thÓ t¹o ra ®−îc läc, tinh thÓ ®−îc hßa vμo 150 ml n−íc s«i, läc lo¹i cÆn kh«ng tan, dÞch läc ®−îc axit hãa ®Õn pH = 5 víi axit axetic. Tña t¹o ra ®−îc läc, sÊy kh« thu ®−îc 3,4 g (80,1%) bét mμu tr¾ng, chÊt nμy ®−îc hßa tan vμo 35 ml diclometan khan, sau ®ã võa khuÊy võa cho 100 ml diazometan vμo ®ã, khuÊy thªm 1 giê ë nhiÖt ®é phßng, khi ph¶n øng kÕt thóc th× cÊt lo¹i bít dung m«i, cÆn cßn l¹i kÕt tinh trong 45 ml petroete, thu ®−îc 3,2 g (98,7%) hîp chÊt 10, bét mμu vμng nh¹t. §iÓm ch¶y 88 - 90oC. IR (KBr), νmax, cm-1: 3400 (NH indol); 1740 (CO este); 1615 (CO amit). 1H-NMR (CDCl3), δ: 0,88 (3H, t, J = 7,4 Hz, C5’-CH2CH3); 1,91 (2H, q, C5’-CH2CH3); 2,13 (2H, t, J = 8 Hz, C4’-H2); 2,45 (2H, t, C3’-H2); 2,98 (2H, t, J = 7,1 Hz, C3-CH2); 3,64 (2H, t, N1’-CH2); 3,72 (3H, s, COOCH3); 3,8 (2H, s, C2-CH2); 5,54 (1H, m, C6’-H); 6,95 - 7,7 (4H, m, aromatic H); 8,6 (1H, br, s, N1-H) ppm. 13C-NMR (CDCl3): 12,22 (C5’-CH2CH3); 23,22 (C3-CH2); 24,06 (C4’); 26,60 C5’- CH2CH3)p; 31,22 (C3’); 31,61 (C2-CH2); 47,19 (N1’-CH2); 52,53 (COOCH3); 110,21 (C3); 110,87 (C7); 118,30 (C4); 119,27 (C6); 120,94 (C5’); 121,72 (C5); 123,87 (C6’); 127,50 (C2); 128,11 (C3a); 135,78 (C7a); 168,83 (C2’); 171 (COOCH3) ppm. 3-/2-(5-etyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-piridin-1- yl)-etyl/-2-/(hidroximetyl)-(metoxi-carbonyl)- metyl/-indol (11). a, Trong luång khÝ argon ë -5oC võa khuÊy võa nhá giät tõ tõ 2,5 ml (4,4 mmol) dung dÞch 11% n-butyl liti trong hexan vμo hçn hîp gåm 0,8 g (7,3 mmol) diisopropylamin vμ 5 ml THF, tiÕp tôc khuÊy ë nhiÖt ®é nμy 30 phót n÷a, sau ®ã ë -75oC cho tõ tõ mét dung dÞch gåm 0,5 g (1,46 mmol) hîp chÊt 10 ®· hßa tan trong 15 ml THF khan vμo dung dÞch nμy. Sau khi cho xong ®Ó hçn hîp ph¶n øng t¨ng lªn -35oC, dÉn luång khÝ formandehit vμo thêi gian 1 giê, sau ®ã khuÊy thªm 2 giê n÷a ë nhiÖt ®é phßng. Pha lo·ng hçn hîp ph¶n øng víi 20 ml diclometan, sau ®ã víi 15 ml HCl 1 N. Dïng dung dÞch NaOH 2 N ®−a hçn hîp ph¶n øng vÒ pH = 8. ChiÕt b»ng diclometan. Pha h÷u c¬ ®−îc lμm khan b»ng MgSO4, läc, dÞch läc cÊt lo¹i dung m«i d−íi ¸p suÊt gi¶m. CÆn cho lªn s¾c ký líp máng ®iÒu chÕ (hÖ dung m«i diclometan:metanol 95:5, Rf = 0,3) thu ®−îc 0,12 g (23%) chÊt 11 dÇu mμu n©u. IR (film), νmax, cm-1: 3300 (NH indol, OH); 1725 (CO este); 1630 (CO amit). MS (m/z): 370 (M,18); 352 (32); 246 (20); 245 (100); 232 (52); 227 (66); 215 (87); 214 (37); 202 (31); 170 (65); 154 (19); 144 (19); 138 (20); 110 (21); 84 (14). b, Trong luång khÝ argon nhá tõ tõ dung dÞch 1,2 g (3,5 mmol) hîp chÊt 10 ®· hßa tan trong 20 ml benzen vμo hçn hîp 1,2 g (25 mmol) natri hidrua (50% trong dÇu parafin) vμ 20 ml benzen víi 75 ml metyl formiat. KhuÊy ë 32 - 35oC trong 2 giê, sau ®ã dïng axit axetic ®−a vÒ pH = 5 råi dïng dung dÞch NaHCO3 5% ®−a vÒ pH = 8. ChiÕt hçn hîp víi diclometan (100, 50, 30 ml). DÞch chiÕt diclometan ®−îc lμm khan, läc, cÊt ch©n kh«ng lo¹i dung m«i thu ®−îc hîp chÊt 12 (0,8 g, hiÖu suÊt 62%), chÊt dÇu mμu vμng. ChÊt nμy ®em hßa tan trong 30 ml THF, lμm l¹nh xuèng –40oC, võa khuÊy võa cho 0,8 g (21 mmol) NaBH4 vμo, khuÊy tiÕp 3 giê. Dïng axit axetic ®−a vÒ pH = 8. ChiÕt hçn 452 hîp víi diclometan (50, 30, 30 ml), lμm khan dÞch chiÕt b»ng MgSO4, läc, cÊt lo¹i dung m«i, cÆn cßn l¹i ®−a lªn tÊm s¾c ký líp máng ®iÒu chÕ (hÖ dung m«i diclometan:metanol: benzen:etylaxetat 95:20:15:75).Thu ®−îc 0,46g (56,2%) hîp chÊt 11 (hîp chÊt nμy cã h»ng sè vËt lý phæ IR gièng nh− 11 ®iÒu chÕ ë tr−êng hîp a, nªu trªn). • 16-(Metoxicarbonyl)-3-oxo-2,16-dide- hidroaspidospermidin (5; 3-oxo-vincadifformin. a, Hßa tan 0,4 g (1,08 mmol) hîp chÊt ancol 11 vμo 16 ml toluen vμ 8 ml anhidrit axetic vμ ®un håi l−u liªn tôc trong 50 giê, sau ®ã cÊt ch©n kh«ng ®Ó lo¹i dung m«i thõa. CÆn cßn l¹i ®−a lªn tÊm s¾c ký tÊm máng ®iÒu chÕ (hÖ dung m«i diclometan:metanol 95:5, Rf = 0,5). Thu ®−îc 185 mg (48,3%)3-oxo-vincadifformin (5). IR (KBr), νmax, cm-1: 3300 (NH indol); 1680 (CO, este liªn hîp); 1650 (CO amit); 1600 (C=C liªn hîp). MS (m/z): 352 (M, 50); 227 (100); 214 (31); 195 (32); 169 (11); 154 (13); 138 (6). 1H-NMR (CDCl3), δ: 0,72 (3H, t, J = 6,8 Hz, C18-H3); 1,00 (2H, q, C19-H2); 1,2 - 2,5 (6H, m, C6-H2 + C14-H2 + C15-H2); 1,97 (1H, d, Jgem = 15,5 Hz, C17-HA); 2,65 (1H, dd, Jlong range= 1,5Hz, C17-HB); 3,37 (1H, dd, Jgem = 11,8 Hz, Jvic = 6,3 Hz, C5-HA); 3,5 (1H, d, J = 1,6 Hz, C21-H); 3,78 (3H, s, COOCH3); 4,17 (1H, ddd, Jvic = 7,1 vμ 1,0 Hz, C5-HB); 6,7 - 7,35 (4H, m, aromatic H); 9,0 (1H, br, s, N1-H) ppm. 13C-NMR (CDCl3), δ: 7,50 (C18); 27,98 (C19); 28,76 (C17); 30,07 (C15); 31,14 (C14); 39,45 (C20); 39,98 (C6); 43,08 (C5); 51,06 (COOCH3); 56,70 (C7); 68,17 (C21); 91,05 (C16); 109,73 (C12); 121,10* (C9); 121,62*(C10); 128,63 (C11); 135,82 (C8); 143,09 (C13); 163,09 (C2); 168,27 (COOCH3); 171,51 (C3) ppm. b, Trong luång khÝ argon, ë -5oC, cho 3,5 ml (3,5 mmol) dung dÞch 1 M n-butyl liti trong hexan vμo mét hçn hîp gåm 1,0 g (0,8 mmol) diisopropylamin vμ 5 ml tetrahidrofuran (THF), khuÊy hçn hîp nμy ë -5oC trong 30 phót, sau ®ã lμm l¹nh xuèng -75oC vμ cho tõ tõ dung dÞch ®· chuÈn bÞ s½n tõ 0,5 g chÊt 10 víi 15 ml THF khan vμo, khuÊy tiÕp 30 phót sau ®ã cho vμo hçn hîp trªn 1,2 g (6,0 mmol) dimetyl-metylen amoni iodua, khuÊy thªm 2 giê ë –75oC, kÕ ®ã cÊt ch©n kh«ng ®Ó lo¹i dung m«i, cÆn cßn l¹i chøa hîp chÊt baz¬ Mannich 13 ®−îc hßa tan b»ng 10 ml metanol. Sau ®ã cho vμo hçn hîp nμy 7 ml metyl iodua vμ khuÊy ë nhiÖt ®é phßng 24 giê, cÊt ch©n kh«ng lo¹i hÕt dung m«i, cÆn cßn l¹i chøa hîp chÊt 14 ®−îc khuÊy víi 40 ml dung dÞch NaHCO3 5% trong 2 giê. ChiÕt hçn hîp nμy víi diclorometan, dÞch chiÕt ®−îc lμm khan b»ng MgSO4. läc lo¹i chÊt lμm khan, dÞch läc cÊt l¹i dung m«i d−íi ¸p suÊt gi¶m thu ®−îc 0,6 g cÆn chøa hîp chÊt 15. Cho vμo cÆn ®ã 15 ml toluen khan vμ ®un håi l−u 60 giê. CÊt ch©n kh«ng lo¹i toluene. PhÇn cÆn cßn l¹i ®−îc ®−a lªn tÊm s¾c ký ®Ó ph©n lËp (víi hÖ dung m«i dicloro-metan:metanol 95:5). Thu ®−îc 68 mg hîp chÊt 5 (14% tÝnh tõ hîp chÊt ch×a khãa trung gian 10). 3-Oxo-vincadiformin (5) ®iÒu chÕ ra theo c¸ch nμy cã c¸c tÝnh chÊt vËt lý, hãa häc còng nh− c¸c lo¹i phæ hoμn toμn gièng víi hîp chÊt ®−îc 5 tæng hîp ®−îc trong môc a, • 16-(Metoxicarbonyl)-2,16-didehidro- aspidospermidin (1, vincadifformin) Hßa tan 0,12 g (0,34 mmol) 3-oxo- vincadifformin (5) trong 10 ml hçn hîp benzen- tetrahidrofuran 1:1; cho vμo ®ã 0,15 g (0,68 mmol) P2S5, ®un håi l−u 5 giê, ®Ó nguéi, läc, lo¹i chÊt r¾n. DÞch läc bèc h¬i d−íi ¸p suÊt gi¶m, cÆn cßn l¹i 135 mg lμ 3-oxo- vincadifformin (®iÓm ch¶y 205 - 209oC, mÇu vμng) ®−îc hßa tan trong 6 ml THF, cho vμo ®ã 2ml metyl iodua, l¾c ®Òu vμ ®Ó yªn qua ®ªm ë nhiÖt ®é phßng, h«m sau bèc h¬i dung m«i d−íi ¸p su©t gi¶m, cÆn hßa tan vμo 10 ml metanol, lμm l¹nh hçn hîp xuèng –5oC, võa khuÊy võa cho vμo ®ã 130 mg natri bo hidrua, khuÊy thªm ë nhiÖt ®é nμy 30 phót, sau ®ã khuÊy ë nhiÖt ®é phßng 1,5 giê. Khi ph¶n øng kÕt thóc cho vμo hçn hîp 10 ml n−íc l¹nh, chiÕt hçn hîp víi diclometan (30, 20, 15 ml). Pha h÷u c¬ ®−îc lμm khan, läc, bèc h¬i dung m«i d−íi ¸p suÊt gi¶m. CÆn cßn l¹i ®−a lªn s¾c ký líp máng thùc nghiÖm ®Ó ph©n lËp (hÖ dung m«i benzen :hexan: metanol 10:1:0,5; Rf = 0,7). Thu ®−îc 65 mg (54%) vincadifformin (1), kÕt tinh trong etanol. Tinh thÓ mμu tr¾ng. §iÓm ch¶y 122 - 453 124oC (Tμi liÖu 124 - 125oC [9]). IR (KBr), νmax, cm-1: 3410 (NH indol); 1675 (CO este liªn hîp); 1600 (C=C). MS(m/z): 338 (M,31); 227 (5); 214 (5); 195 (40; 168 (6); 167 (8); 124 (100); 111 (7). 1H-NMR (CDCl3), δ: 0,62 (3H, m, C20- CH2CH3); 3,40 (1H, d, J = 1,6 Hz, C21-H);.3,78 (3H, s, COOCH3); 6,70 - 7,35 (4H, m, aromatic H); 8,9 (1H, brs, NH indol) ppm. 13C-NMR (CDCl3), δ: 7,14 (C18); 22,17 (C14); 25,70 (C17); 29,35 (C19); 32,94 (C15); 38,24 (C20); 45,29 (C6); 50,67 (C5); 50,90 (COOCH3); 51,78 (C3); 55,53 (C7); 72,65 (C21); 92,64 (C16); 109,36 (C12); 120,51 (C10); 121,10 (C9); 7,47 (C11); 137,94 (C8); 143,35 (C13); 167,75 (C2); 169,14 (COOCH3) ppm IV - KÕT LUËN B»ng mét sè ph−¬ng ph¸p chóng t«i ®· thμnh c«ng ®i ®Õn hîp chÊt kiÓu secodin-A vμ qua ®ã b»ng ph¶n øng ®ãng vßng néi ph©n tö ®· tæng hîp toμn phÇn ®−îc 3-oxo-vincadifformin va sau ®ã lμ vincadifformin. Qua viÖc thμnh c«ng tæng hîp 3-oxo- vincadifformin chóng t«i mét lÇn n÷a l¹i chøng minh cho gi¶ thuyÕt sinh tæng hîp ®óng ®¾n cña A. I. Scott. C«ng tr×nh ®−îc hoμn thμnh nhê sù tμi trî cña Ch−¬ng tr×nh Khoa häc C¬ b¶n. TμI LIÖU THAM KH¶O 1. J. Gesset, et al. Ann. Pharm. Fr., 20, 488 (1962). 2. C. Djerassi, et al. Tetrahedron Lett., 6, 235 (1962). 3. W. Klyne, et al. Helv. Chim. Acta, 58, 443 (1965). 4. A. I. Scott. Bioorg. Chem., 3, 398 (1974). 5. E. Ali, Chakraborty, S. C. Pakrashi. Heterocycles, 19, 1367 (1982). 6. J. Y. Laronze, J. Lemen. Tetrahedron Lett. 491 (1974). 7. Szantay Cs. et al. Synthesis, 1974, 354 (1979). 8. M. Kiss. Muszaki doctori ertekezes (1983). 9. M. E. Kuehne, et al. J. Org. Chem., 44, 1063 (1979).