Tổng hợp và cấu trúc dãy hợp chất azometin từ axit 5- Amino-2-metoxi-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxyaxetic - Hoàng Thị Tuyết Lan

TẠP CHÍ HÓA HỌC 54(3) 309-315 THÁNG 6 NĂM 2016 DOI: 10.15625/0866-7144.2016-310 309 TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC DÃY HỢP CHẤT AZOMETIN TỪ AXIT 5- AMINO-2-METOXI-4-(3-METYLFUROXAN-4-YL)PHENOXYAXETIC Hoàng Thị Tuyết Lan Bộ môn Hóa học, Trường Đại học Giao thông Vận tải Đến Tòa soạn 12-3-2016; Chấp nhận đăng 10-6-2016 Abstract Azomethines (Schiff bases) have been extensively investigated due to their wide range of applications including catalysts, medicine, crystal engineering, anti-corrosion agent. Many compounds contained furoxan ring, a nitric oxide (NO) releasing moiety, display a variety of biological activities, for example anti-inflammatory activity, the vasodilator activity and the inhibition of platelet aggregation. In recent years, several classes of hybrid compounds, obtained combining appropriate pharmacophoric groups with NO-releasing functions, have been described, such as NO-aspirin, NO-steroids and NO-guanidines, some of these compounds are now under clinical investigations. In this paper, 2- methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxyacetic acid (synthesized from eugenol) was reduced with Na2S2O4 in NaOH to give 5-amino-2-methoxy-4-(3-methylfuroxan-4-yl)phenoxyacetic acid. The latter was used as key compound for synthesis of a series of 11 new azomethines containing furoxan ring by condensation with various aromatic aldehydes. The obtained azomethines (the yield of 45-69%) are crystalline solids with melting points of 126-235 o C. The structure of the azomethines was determined by analyzing their IR, 1 H NMR and MS for some compounds. All resonance signals in the 1 H NMR spectra of examined compounds were accurately assigned based on analyzing the spin-spin splitting patterns, for some compounds 2D NMR was also used. Keywords. Azomethine, Schiff base, furoxan, eugenol. 1. MỞ ĐẦU Azometin thường được gọi là bazơ Schiff, được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như xúc tác, y dược, tinh thể lỏng, chống ăn mòn kim loại [1, 2]. Các hợp chất furoxan thể hiện hoạt tính sinh học rất phong phú như kháng khuẩn, kháng nấm và điều hòa sinh trưởng thực vật. Một số chất có tác dụng đối với hệ thống thần kinh điều khiển co dãn mạch máu và điều trị bệnh tim mạch [3, 4]. Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu cho thấy hoạt tính sinh học của các furoxan có liên quan tới khả năng giải phóng nitơ oxit (NO) khi chúng thâm nhập vào các tế bào cơ thể [5, 6]. Những năm gần đây một vài loại hợp chất lai ghép hợp phần có dược tính với hợp phần tiết NO đã được tổng hợp và nghiên cứu. Một vài hợp chất loại NO-aspirin, NO-steroids và NO- guanidines đang được thử nghiệm lâm sàng [7, 8]. Những phát hiện đó đã khuyến khích việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất có chứa vòng furoxan. Từ eugenol, hợp phần chính trong tinh dầu hương nhu, qua 2 giai đoạn liên tiếp đã tổng hợp được axit 2- metoxy-4-(3-metylfuroxan-4-yl)-5-nitrophenoxy- axetic (An), từ hợp chất này chuyển hóa thành axit 5-amino-2-metoxy-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxy- axetic (Am) [9]. Bài báo này trình bày kết quả của phản ứng ngưng tụ amin Am với một số anđehit thơm nhằm tạo ra dãy azometin chứa dị vòng furoxan, đồng thời xác định cấu trúc của các chất tổng hợp được. 2. THỰC NGHIỆM 2.1. Tổng hợp các chất 2.1.1. Axit 5-amino-2-metoxy-4-(3-metylfuroxan-4- yl)phenoxyaxetic (Am) Axit 5-amino-2-metoxy-4-(3-metylfuroxan-4- yl)phenoxyaxetic (Am) được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng ở hình 1. Nhỏ từ từ dung dịch gồm 12,2 gam Na2S2O4 (0,07 mol) và 50 ml dung dịch NaOH 1,6 M vào 0,01 mol chất An (điều chế từ chất A theo [9]) trong 30 ml etylaxetat chứa trong bình cầu ba cổ có lắp sinh hàn hồi lưu. Đun cách thuỷ ở 90 oC đồng thời khuấy mạnh hỗn hợp phản ứng 5 giờ. Sau phản ứng lọc chất rắn, rửa nhiều lần bằng nước rồi kết tinh trong etanol thu được amin Am, tinh thể hình kim màu vàng rơm, nhiệt độ nóng chảy 180 oC, hiệu suất phản ứng là 43 %. TCHH, 54(3), 2016 Hoàng Thị Tuyết Lan 310 2.1.2. Phương pháp chung tổng hợp các hợp chất azometin P1–P11 Các azometin được tổng hợp theo sơ đồ phản ứng ở hình 2, ở đây có ghi số chỉ vị trí dùng để phân tích phổ NMR. Đun hồi lưu hỗn hợp gồm 1 mmol Am với 1 mmol anđehit thơm (hoặc dị vòng) và một lượng đioxan hoặc etanol tối thiểu (vừa đủ tan hết chất đầu) trong vòng 610 giờ. Sau đó làm lạnh hỗn hợp phản ứng, lọc lấy chất rắn, kết tinh lại trong dung môi thích hợp, thu được các tinh thể đồng nhất, nóng chảy ở khoảng nhiệt độ hẹp, kí hiệu P1–P11. Hình 1: Sơ đồ phản ứng tổng hợp axit 5-amino-2-metoxy-4-(3-metylfuroxan-4-yl)phenoxyaxetic Hình 2: Sơ đồ phản ứng tổng hợp các chất azometin P1-P11 2.2. Hóa chất và các phương pháp nghiên cứu cấu trúc 2.2.1. Hóa chất Các hóa chất natri đithionit, axit, anđehit dùng trong quá trình tổng hợp thuộc loại hóa chất tinh khiết của Merck. Dung môi và hóa chất khác dùng loại PA của Trung Quốc. 2.2.2. Các phương pháp nghiên cứu cấu trúc Sắc ký lớp mỏng được thực hiện trên bản mỏng tráng sẵn DC-Alufolien 60 F254 (Merck 1,05715), RP18 F254s (Merck). Nhiệt độ nóng chảy đo trên máy GALLENKAMP MPD-350. Phổ hồng ngoại (IR) ghi ở dạng viên nén với KBr trên máy IMPACT 410 Niconet. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) được đo trên máy Bruker AVANCE 500 MHz, sử dụng dung môi DMSO. Phổ ESI MS đo trên máy 1100 series LC/MS-Trap-SL, tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Axit 5-amino-2-metoxy-4-(3-metylfuroxan-4- yl)phenoxyaxetic (Am) được tổng hợp từ eugenol theo phương pháp trình bày ở tài liệu [9] và được nhận dạng nhờ phổ 1H NMR (bảng 2). Ngưng tụ Am với một số anđehit đã thu được các azometin P1- P11. Kết quả tổng hợp của các chất được ghi ở bảng 1. Bảng 1: Kết quả tổng hợp các azometin P1–P11 Chất Ar Dung môi kết tinh Dạng bề ngoài tnc ( o C) Hiệu suất (%) Am OCH2COOH OCH3 NN O H3C O H2N Etanol Hình kim, màu vàng 180-181 43 P1 Etanol:Nước Hình trụ, màu vàng 126-127 45 P2 DMF:Etanol Hình kim, vàng nhạt 182 59 TCHH, 54(3), 2016 Tổng hợp và cấu trúc dãy hợp chất 311 Chất Ar Dung môi kết tinh Dạng bề ngoài tnc ( o C) Hiệu suất (%) P3 Cl Etanol:Nước Hình kim, vàng nhạt 172-173 52 P4 OCH3 Etanol:Nước Hình kim, màu xám 189-190 57 P5 OCH3 Etanol:Nước Hình kim, màu vàng 199 60 P6 O CH2 O Etanol: Nước Hình tấm, màu vàng 182-183 54 P7 OH HO Etanol:Nước Hình kim, vàng đậm 235-236 60 P8 O2N DMF:Nước Hình tấm, màu vàng 210-211 68 P9 NO2 DMF:Nước Hình kim, màu vàng 206-207 65 P10 NO2 DMF:Nước Hình kim, màu vàng 221 69 P11 N Etanol Hình kim, màu vàng 141-142 45 Một số vân hấp thụ trên phổ hồng ngoại của các hợp chất nghiên cứu được liệt kê ở bảng 2. Bảng 2: Một số vân phổ hồng ngoại của các hợp chất nghiên cứu, cm-1 Chất OH; NH CH C=O C=C; C=N NO C-O Am 3498; 3455 3347; 3275 3000; 2924; 2852 1700 1631 (δNH2); 1599; 1567 1424 1259 P1 3497; 3330 3093; 2923 1738 1613; 1531 1495 1254 P2 3589; 3398 2923; 2860 1710 (vai) 1617; 1531 1495 1268 P3 3405 2923; 2860 1732 1606; 1539 1491 1260 P4 3463; 3145 3008; 2954; 2840 1772; 1700 1596; 1530 1492 1265 P5 3484 3085; 2938; 2852 1765; 1701 1602; 1527 1490 1265 P6 3536; 3458 3008; 2929; 2860 1749 1602; 1513 1498 1267 P7 3457 2935 1700 (vai) 1606; 1545; 1501 1430 1267 P8 3420; 3585 2920; 2862 1670 1600; 1532 1491 1266 P9 3463 3091; 3027; 2934 1708 1609; 1533 1487 1260 P10 3426 2938 1680 1608; 1521 1491 1265 P11 3379; 3500 - - 1606; 1530 1487 1264 Ở vùng 3500÷3300 cm-1 có đám vân hấp thụ rộng, tù đặc trưng cho liên kết OH của nhóm cacboxyl và OH của phenol ở P7. Ở vùng 3100÷2850 cm -1 xuất hiện các vân đặc trưng cho liên kết CH thơm và no. Liên kết -CH=N- azometin ở các chất do liên hợp với cả hai nhân thơm nên tần số dao động hoá trị của chúng giảm mạnh và vân hấp thụ của chúng bị xen lẫn với các vân của liên kết TCHH, 54(3), 2016 Hoàng Thị Tuyết Lan 312 C=C và C=N thuộc nhân thơm nên không thể quy kết riêng rẽ được. Đáng chú ý là trên phổ hồng ngoại của hầu hết các hợp chất xuất hiện vân có cường độ mạnh ở vùng 1700÷1772 cm -1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết C=O cacboxyl, tuy nhiên ở một vài chất vân này thể hiện như một vai phổ ở vùng 1700 cm-1 hoặc ở tần số thấp hơn. Sự tương tác giữa các phân tử ở trạng thái rắn (liên kết hyđro, cấu dạng, cách sắp xếp trong mạng tinh thể...) đối với các chất trong dãy hợp chất nghiên cứu không hoàn toàn giống nhau nên đã gây nên sự khác biệt đó. Phổ 1H NMR của tất cả các chất tổng hợp P1– P11 được đo trong cùng điều kiện. Số chỉ vị trí ở các hợp chất dùng để phân tích phổ NMR được ghi như trên công thức ở hình 2. Các proton H7b ở các azometin nghiên cứu, thể hiện bởi một vân đơn cường độ 3H ở 3,69÷3,84 ppm, các proton nhóm H7a cũng thể hiện bởi một vân đơn cường độ 2H ở vùng 4,37÷4,89 ppm. Các proton H10 thuộc nhóm -CH3 ở vị trí 3 của vòng furoxan, do chịu sự chắn xa của nhóm N-oxit (NO) nên cộng hưởng ở trường mạnh hơn (1,96÷2,08 ppm). Proton nhóm azometin -CH=N-, do chịu ảnh hưởng của Nsp2 nên cộng hưởng ở trường yếu hơn (8,608,98 ppm) so với các proton thơm ở vòng benzen gắn với nó. Việc quy kết tín hiệu các proton khác được minh họa bằng việc phân tích phổ 1H NMR của hợp chất P8 (xem hình 3). Hình 3: Một phần phổ 1 H-NMR của P8 Tín hiệu của proton H3 là một vân đơn ở 6,98 ppm. Tín hiệu của H6 cũng là một vân đơn nhưng do H6 ở vị trí ortho với nhóm azometin nên ở trường yếu hơn (7,10 ppm) so với H3. Cả hai vân này đều ở trường mạnh hơn so với proton thơm của hợp phần anđehit nên dễ dàng nhận dạng được. Hình 4: Một phần phổ HMBC của hợp chất P8 H3 H16 Hi H13 H14 H15 H6 OCH2COOH OCH3 N NN O H3C O 1 23 4 5 6 7a 7b 89 10 12 O2N 11 15 14 16 13 HC OCH2COOH OCH3 N NN O H3C O 1 23 4 5 6 7a 7b 89 10 12 O2N 11 15 14 16 13 HC TCHH, 54(3), 2016 Tổng hợp và cấu trúc dãy hợp chất 313 Các tín hiệu ở khoảng 7,65-8,0 ppm là của 4 proton thơm H13, H14, H15, H16. Hai vân đôi ở vùng trường yếu hơn là của proton H16 và H13 (7,95-7,97 ppm). Còn lại hai vân ba ở 7,70-7,78 ppm của hai proton H14, H15. Để phân biệt cụ thể từng proton này chúng tôi đã sử dụng phổ HMBC của P8 (hình 4) và dựa vào dữ liệu mà các tác giả trước đã nghiên cứu [10, 11]. Kết quả phân tích phổ 1H NMR của các chất được trình bày trong bảng 3 và 4. Bảng 3 cho thấy, độ chuyển dịch hóa học của các proton H3, H6, H7a và H7b ở các hợp chất azometin P1–P11 đều tăng lên so với H3, H6, H7a, H7b của amin ban đầu (Am), đồng thời trật tự về độ chuyển dịch hóa học cũng thay đổi: ở amin độ chuyển dịch của H3 lớn hơn H6, còn ở các hợp chất azometin thì ngược lại H3 < H6. Điều đó chứng tỏ nhóm -NH2 (nhóm đẩy electron) ở amin Am đã chuyển thành nhóm azometin -N=CH- (nhóm hút electron), nghĩa là phản ứng ngưng tụ giữa amin Am với các anđehit đã thành công. Xét từ hợp chất azometin này sang hợp chất azometin khác độ chuyển dịch hóa học của các proton thuộc hợp phần amin biến đổi không nhiều vì các proton của hợp phần này đều ở xa phần thay đổi cấu tạo trong phân tử. Bảng 3 Tín hiệu 1H NMR của hợp phần amin của P1–P11, δ (ppm), J (Hz) Chất H3 H6 H7a H7b H10 Am 6,80, s 6,36; s 4,38; s 3,69; s 2,16; s P1 7,17; s 7,20; s 4,89; s 3,84; s 2,06; s P2 6,95; s 7,14; s 4,37; s 3,83; s 2,05; s P3 7,04; s 7,04; s 4,46; s 3,76; s 2,06; s P4 7,10; s 7,21; s 4,88; s 3,79;s 2,08; s P5 7,04; s 7,06; s 4,76; s 3,82; s 2,08; s P6 7,06; s 7,25; s 4,86; s 3,84; s 2,05; s P7 7,12; s 7,14; s 4,48; s 3,80; s 1,98; s P8 7,10; s 6,98; s 4,39; s 3,79; s 1,96; s P9 7,17; s 7,27; s 4,87; s 3,84; s 2,08; s P10 6,97; s 7,18; s 4,51; s 3,70; s 1,96; s P11 7,09; s 7,12; s 4,48; s 3,83; s 2,08; s Bảng 4: Tín hiệu 1H NMR của hợp phần anđehit δ (ppm), J (Hz) Chất Ar Hi H12 H13 H14 H15 H16 H khác P1 1312 11 16 15 14 CH317 8,86; s - 7,28; d 7,39; t 7,31; t 7,79; d J: 7,5 H17: 2,50; s P2 1312 11 16 15 14 Cl 8,87; s - 7,88; s 7,45; t 7,55; t 7,51; d J: 7,0 - P3 Cl 13 14 15 12 11 16 8,72; s 7,78; s 7,51; s - 7,51; s 7,78; s - P4 OCH3 16 11 15 14 1312 17 8,72; s 7,38; d J: 7,5 - 7,21; d 7,44; t 7,32; d H17: 3,86; s P5 OCH3 16 11 15 14 1312 17 8,62; s 7,73; s 7,05; s - 7,05; s 7,73; s H17: 3,82; s P6 O CH2 O 17 13 14 15 12 11 16 8,60; s 7,33; d - - 7,14; s 7,25; s H17: 6,12; s P7 OH 16 11 15 14 13 12 17 HO 17 8,78; s - 6,26; s - 6,41; d; J: 7 7,32; d; J: 8,5 OH: 9,86 12,78 TCHH, 54(3), 2016 Hoàng Thị Tuyết Lan 314 Chất Ar Hi H12 H13 H14 H15 H16 H khác P8 12 11 15 14 16 13 O2N 8,85; s - 7,95; d; J: 8,5 7,70; t 7,78; t 7,97; d - P9 13 1516 11 12 14 NO2 8,92; s 8,56; s - 8,33; 8,35 dd; J: 7 7,79; t J: 8 8,19; d J: 8 - P10 1516 11 12 14 NO2 13 8,90; s 7,95; s 8,21; s - 8,21; s 7,95; s - P11 N13 1516 11 12 14 8,98; s 8,84; s - 8,17; d J: 7,5 7,53; 7,55 dd; J: 8 8,70; d - Ở bảng 4, các vân cộng hưởng thay đổi phù hợp với sự thay đổi cấu tạo từ chất này sang chất khác. Sự xuất hiện vân đơn ở 8,60-8,98 ppm chứng tỏ sự có mặt của nhóm -N=CH- azometin (Hi). Bảng 4 cũng cho thấy vân phổ của proton Hi và của các proton thuộc hợp phần anđehit (H12-H17) thay đổi nhiều phù hợp với sự thay đổi cấu tạo của hợp phần anđehit khi chuyển từ chất này sang chất kia. Như vậy, việc phân tích các phổ IR và 1H NMR đã cho thấy các hợp chất nghiên cứu có cấu trúc như dự kiến theo các phản ứng đã tổng hợp. Để loại trừ giả thiết tạo ra đime hoặc phức chất phân tử, chúng tôi đã ghi phổ ESI MS của các chất: Am, P2 và P7. Việc phân tích phổ ở bảng 5 cho thấy các chất được kiểm tra có khối lượng phân tử và sự phân mảnh phù hợp với công thức dự kiến. Bảng 5 Kết quả phân tích phổ ESI MS của một số chất, m:z/% cường độ HC Công thức M tính Các pic chính ở phổ +MS, –MS, m/z (au)/cường độ (%) và quy kết (ion) Am C12H13N3O6 295 +MS: 296/14 ([M+H + ] + ); 279/50 ([M+H + -NH3] + ); +MS 2 : 279/100 -MS: 294/100 ([M-H + ] - ); 236/60 ([M-H + -CH2O2] - ) P2 C19H16N3O6Cl 417 +MS: 418/21 ([M+H + ] + ; 35 Cl); 420/8 ([M+H + ] + ; 37 Cl); 386/4 ([M+H + -CH3OH] + ); 326/100 ([M+H + -CH3OH-2NO] + ) P7 C19H17N3O8 415 +MS: 416/100 ([M+H + ] + ; 400/8 ([M+H + -O] + ); 359/7 ([M+H + -O-CH3CN] + ) 4. KẾT LUẬN Ngưng tụ axit 5-amino-2-metoxy-4-(3- metylfuroxan-4-yl)phenoxyaxetic (tổng hợp từ eugenol trong tinh dầu hương nhu) với một số anđehit đã thu được 11 hợp chất mới loại azometin có chứa vòng furoxan với hiệu suất 45-69 %. Các chất thu được là những chất rắn kết tinh nóng chảy trong khoảng 126-235 oC, hầu hết có màu từ vàng nhạt đến vàng đậm. Cấu trúc của chúng được xác định nhờ phổ IR, 1H NMR và MS. Việc quy kết các vân cộng hưởng dựa vào độ chuyển dịch hoá học, độ bội và hằng số tách, một số trường hợp đã sử dụng phổ HMBC. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Katarzyna Brodows, Elzbieta Lodyga-Chruscinska. Schiff bazes-interesting range of applications, Chemik, 68(2), 129-134 (2014). 2. Wail Al Zoubi. Biological activities of Schiff bases and their complexes: A review of recent works, International Journal of Organic Chemistry, 3, 73-79 (2013). 3. Reng George Wang, Ming Xian, Adam J. Janozuk. Nitric oxide donors: Chemical activities and biological applications, Chem. Rev., 102, 1091- 1134 (2002). 4. Giovanni Sorba, Claudio Medana, Roberta Fruttero, Clara Cena, Antonella Di Stilo, Alberto Gasco. Water soluble furoxane derivatives as NO pro- drugs, J. Med. Chem., 40(4), 463-469 (1997). 5. Alberto Gasco, Roberta Fruttero, Giovanni Sorba, Antonella Di Stilo. NO donors: Focus on furoxan derivatives, Pure and Applied Chemistry, 76(5), 973-981 (2004). 6. Oscar A. Bizzozero, Gisela Dejesus, Tamara A. Howard. Exposure of rat optic nerves to nitric oxide causes protein S-nitrosation and myelin decompaction, Neurochemical Research, 29(9), 1675-1685 (2004). 7. Paolo Tosco, Massimo Bertinaria, Antonella Di Stilo, Elisabetta Marini, Barbara Rolando, Giovanni Sorba, Roberta Fruttero, Alberto Gasco. A new class TCHH, 54(3), 2016 Tổng hợp và cấu trúc dãy hợp chất 315 of NO-donor H3-antagonists, IL FARMACO 59, 359-371 (2004). 8. Bertinaria M., Di Stilo A., Tosco P., Sorba G., Poli E., Pozzoli C., Coruzzi G., Fruttero R., and Gasco A. [3-(1H-Imidazol-4-yl)propyl]guanidines containing furoxan moieties: A new class of H3-antagonists endowed with NO-donor properties, Bioorg. Med. Chem., 11(7), 1197-1205 (2003). 9. Hoàng Thị Tuyết Lan, Phạm Trọng Thịnh, Nguyễn Hữu Đĩnh. Tổng hợp và cấu trúc một số hợp chất azo chứa vòng furoxan đi từ axit isoeugenoxiaxetic, Tạp chí Hóa học, 48(6), 687-692 (2009). 10. Nguyen Huu Dinh, Ngo Thi Ly, Pham Van Hoan. Some imines and azo compounds containing furoxan ring synthesized from methylisoeugenol, J. Het. Chem., 43, 1657-1663 (2006). 11. Nguyen Huu Dinh, Ngo Thi Ly, Trinh Thi Huan, Imines and azo compounds derived from 4-(3- amino-4-methoxyphenyl)-3-methyl furoxan, J. Chem., 43(1), 128-132 (2005). Liên hệ Hoàng Thị Tuyết Lan Bộ môn Hóa học, Trường Đại học Giao thông Vận tải Phường Cầu Giấy, Quận Đống Đa, Hà Nội E-mail: hoanglanhoadhgt@gmail.com; Điện thoại: 0912612167.