Tổng hợp và chuyển hoá các hợp chất tương tự Khancon có chứa vòng Indol - Nguyễn Minh Thảo

93 T¹p chÝ Hãa häc, T. 42 (1), Tr. 93 - 98, 2004 Tæng hîp vµ chuyÓn hãa c¸c hîp chÊt t¬ng tù khancon cã chøa vßng indol XIV - Tæng hîp vµ chuyÓn hãa mét sè xeton
, - kh«ng no ®i tõ dÉn xuÊt cña resoxinol vµ c¸c indol-3-andehit §Õn Tßa so¹n 17-1-2003 NguyÔn Minh Th¶o, Ph¹m V¨n Phong, Hong ThÕ Th¾ng, §o ThÞ Th¶o Tr êng §¹i häc Khoa häc tù nhiªn - §¹i häc Quèc gia H+ Néi Summary Some
, - unsaturated ketones have been prepared by the condensation of resaceto- phenone (2’,4’-dihydroxyacetophenone) or 2,4-diacetylresorcinol - the products of Fries rearrangement reaction of resorcinol diacetate - with indole-3-aldehydes, which then have been transformed into corresponding flavone analogs or indolylpyrazolines. The constitution of these products have been determined by ir, uv, Mass, and 1H- NMR. spectroscopies. Trong c¸c c«ng tr×nh tríc ®©y [1 - 5] chóng t«i ® th«ng b¸o vÒ sù tæng hîp v$ chuyÓn hãa c¸c xeton
, - kh«ng no ®i tõ dÉn xuÊt cña monophenol v$ c¸c indol-3-andehit. ë b$i b¸o n$y chóng t«i th«ng b¸o viÖc thùc hiÖn tæng hîp v$ chuyÓn hãa t¬ng tù nhng ®i tõ dÉn xuÊt cña resoxinol. §Ó thu ®îc chÊt ban ®Çu, chóng t«i ® este hãa resoxinol v$ thùc hiÖn ph¶n øng chuyÓn vÞ Fries resoxinol diaxetat th$nh 4-axetyl- 1,3-dihidroxibenzen (resaxetophenon) v$ 2,4- diaxetylresoxinol: Resaxetophenon tonc= 146- 147 oC 2AlCl3, 140- 145 oC 3 giê OH OH C OH3C OCOCH3 OCOCH3 OH OH (CH3CO)2O H2SO4 2, 4- ®iaxetylresoxinol tonc= 84-85 oC 3AlCl3, 180- 185 oC 4 giê OH OH C OH3C C O CH3 2AlCl3, 140 - 145 oC 3AlCl3, 180 - 185 oC Resaxetophenon tonc = 146 - 147oC 2,4-diaxetylresoxinol tonc = 84 - 85oC 3 giê 4 giê ( )2 H2SO4 94 C¸c s¶n phÈm chuyÓn vÞ Fries n$y cã nhiÖt ®é nãng ch¶y phï hîp víi nhiÖt ®é nãng ch¶y trong t$i liÖu tham kh¶o [6]. Trªn phæ hång ngo¹i thÊy xuÊt hiÖn v¹ch ®Æc trng cho dao ®éng hãa trÞ cña nhãm OH phenol ë kho¶ng 3200 cm-1 (ë phæ cña ®ieste kh«ng cã) v$ c¸ch ®Æc trng cho dao ®éng hãa trÞ cña nhãm CO ë 1620 - 1630 cm-1 (trªn phæ este ë sè sãng cao h¬n). Trªn phæ céng hëng tõ proton cña resaxetophenon thÊy xuÊt hiÖn c¸c tÝn hiÖu chuyÓn dÞch hãa häc cña c¸c proton sau (, ppm): 2,56 (COCH3); 7,71 (H - C5); 6,38 (H - C6); 6,26 (H - C2). Phæ céng hëng tõ proton cña 2,4- diaxetylresoxinol xuÊt hiÖn c¸c tÝn hiÖu chuyÓn dÞch hãa häc cña c¸c proton sau (, ppm): 2,60 v$ 2,73 (COCH3); 8,00 (H - C5); 6,48 (H - C6). Tõ s¶n phÈm ph¶n øng chuyÓn vÞ Fries ë trªn chóng t«i ® ngng tô víi c¸c indol-3-andehit trong ®iÒu kiÖn cña ph¶n øng Claisen - Smith (m«i trêng kiÒm m¹nh trong etanol) ®Ó nhËn ®îc mét dy xeton
, - kh«ng no råi chuyÓn hãa tiÕp theo th$nh c¸c hîp chÊt t¬ng tù flavon cã chøa vßng indol hoÆc c¸c hîp chÊt kiÓu indolyl- pirazolin theo s¬ ®å díi ®©y: OH C C O CH O HC Ind CH CH Ind OH + 2Ind- CHO KOH 60% 120 giê O O O O In® In® 2S/ Xilen, 5- 8h + OH C O CH3 OH Ind CHO KOH 60% 120 giê OH C O CH OH CH Ind S/ Xilen, 5- 8h - H2S OHO O Ind C6H5NHNH2/C2H5OHCH3COOH N N Ind C6H5 OH HO - H2S OH OH NN In® NN C6H5C6H5 In® 2C6H5NHNH2/ C2H5OH CH3COOH (Xr1- II_1-5) (Xr2- II_6-9) (Fr1- III_ 1- 5) (Ir1- IV_ 1- 5) (Fr2- III_ 6- 9) (Ir2- IV_ 6- 9) ë ®©y: Ind = 1) indolyl-3; 2) 2-metylindolyl-3; 3) 2-phenylindolyl-3; 4) N-metylindolyl-3; 5) N-benzylindolyl-3. C¸c xeton
, - kh«ng no ®îc giíi thiÖu ë b¶ng 1. OH C O CH3 OH C O CH3 + KOH 60% 120 giê + 2S / Xilen, 5 - 8 giê - H2S S /Xilen, 5 - 8 giê - H2S 95 B¶ng 1: C¸c xeton
, - kh«ng no (II1-10) %N Phæ hång ngo¹i, cm-1 Xeton II1-10 tnc , oC Rf * HiÖu suÊt, % TÝnh Ph©n tÝch VOH VC=0 VNH C-O-C Xrl-Ind 189 - 190 0,70 71 5,02 4,94 3200 1639 3114 1007 Xrl-Ind(N- Me) 104 - 105 0,42 47 4,78 4,90 3230 1640 - 954 Xrl-Ind(2- Me) 195 - 196 0,36 73 4,78 4,68 3270 1637 3110 960 Xrl-Ind(2- Phe) 250 - 251 0,58 70 3,94 3,82 3174 1627 3089 946 Xrl-Ind(N- B) 200 - 201 0,67 65 3,79 3,67 3109 1663 - 978 Xr2-Ind 195 - 196 0,75 60 6,25 6,35 3200 1633 3168 960 Xr2-Ind(N- Me) 204 - 205 0,69 50 5,88 6,08 3445 1613 - 973 Xr2-Ind(2- Me) 200 - 201 0,52 73 5,88 6,00 3200 1630 3188 963 Xr2-Ind(2- Phe) 239 - 240 0,87 62 4,67 4,75 3150 1682 3100 1015 Xr2-Ind(N- B) 102 - 103 0,70 60 - - 3109 1662 - 978 Phæ UV (max, nm) max1 (lg) max2 (lg) max3 (lg) Xrl-Ind 215 (3.90) 242 (3,73); 272 (3,40) 294 (3,67) Xrl-Ind(N- Me) 210 (4,00) 269 (3,90); 286 (4,00) 327 (3,77) Xrl-Ind(2- Me) 211 (4,20) 240 (3,60); 279 (3,54) 302 (3,90) Xrl-Ind(2- Phe) - - - Xrl-Ind(N- B) - - - Xr2-Ind 212 (4,02) 244 (4,32); 270 (4,19) 300 (4,09) Xr2-Ind(N- Me) 223 (3.36) 282 (3,17) 418 (3.33) Xr2-Ind(2- Me) 215 (4,01) 245 (3,92); 267 (3,80) 302 (3,80) Xr2-Ind(2- Phe) 233 (3,83) 256 (4,11) 314 (3,72) Xr2-Ind(N- B) 230 (4,04) 245 (3,96) 300 (3,75) *: Phæ 1H-NMR: HC-CH (J Hz) 8,1 v$ 7,5 (15,5) MS: 293 (M+) Trªn phæ hång ngo¹i cña c¸c xeton
,- kh«ng no ®Òu thÊy xuÊt hiÖn c¸c v¹ch ®Æc trng cho dao ®éng hãa trÞ cña c¸c nhãm OH trong vïng 3100 - 3250 cm-1 (kh¸ râ nÐt ë c¸c xeton dy Xr1, cßn ë dy Xr2 do sù t¹o th$nh liªn kÕt hidro néi ph©n tö cña c¶ hai nhãm OH nªn tÝn hiÖu yÕu h¬n), cña nhãm CO liªn hîp trong vïng 1620 - 1682 cm-1. Ngo$i ra trªn phæ cßn xuÊt hiÖn v¹ch ®Æc trng cho dao ®éng biÕn d¹ng bÊt ®èi xøng cña nhãm trans- vinyl ë 940 - 1000 cm-1 v$ dao ®éng hãa trÞ cña NH indol ë 3100 - 3150 cm-1. Phæ tö ngo¹i cña c¸c xeton
,- kh«ng no ghi trong dung m«i etanol thêng cho 3 - 4 cùc ®¹i hÊp thô trong c¸c vïng 3,5), 250 - 300 nm (lg = 3,0 - 3,5), > 300 nm (lg = 2,5 - 3,0). Cïng víi kÕt qu¶ ph©n tÝch ®Þnh lîng nit¬, c¸c d÷ liÖu trªn vÒ phæ cho phÐp chóng t«i tin r»ng cÊu t¹o ph©n tö cña c¸c xeton
,- kh«ng no nhËn ®îc l$ ®óng. Ngo$i ra sù tÝnh to¸n hãa lîng tö vÒ sù ph©n bè ®iÖn tÝch trªn c¸c nguyªn tö còng cho thÊy cÊu d¹ng tèi u l$ trans v$ ph©n tö gÇn ph¼ng, hÖ liªn hîp ®îc tr¶i d$i v$ ®é d¬ng ®iÖn trªn c¸c nguyªn tö hidro cña nhãm vinyl kh¸ cao (0,132 - 0,150) do ®ã c¸c 96 xeton
, - kh«ng no n$y dÔ tham gia v$o ph¶n øng dehidro hãa ®ãng vßng th$nh c¸c flavon t¬ng øng. C¸c hîp chÊt t¬ng tù flavon nhËn ®îc b»ng ph¶n øng dehidro hãa ®ãng vßng c¸c xeton
, - kh«ng no bëi lu huúnh. S¶n phÈm ë d¹ng tinh thÓ, cã nhiÖt ®é nãng ch¶y v$ gi¸ trÞ Rf trªn s¾c ký b¶n máng kh¸c víi c¸c xeton
,- kh«ng no khëi ®Çu. Trªn phæ hång ngo¹i cña chóng ®Òu cã c¸c v¹ch ®Æc trng cho dao ®éng hãa trÞ cña nhãm cacbonyl trong kho¶ng 1620 - 1650 cm-1; cña nhãm OH (®èi víi dy Fr1) ë 3150 - 3250 cm-1, riªng dy Fr2 kh«ng cßn nhãm OH tù do; cña nhãm NH indol ë 3100 - 3150 cm-1; cña nhãm ete vßng ë 1132 - 1176 cm-1. Phæ tö ngo¹i cña c¸c hîp chÊt t¬ng tù flavon nhËn dîc cã ba d¶i hÊp thô ®Æc trng: 210 - 250 nm (lg = 3,60 - 3,80), 250 - 300 nm (lg = 3,30 - 3,60), > 300 nm (lg = 3,40 - 3,70). C¸c d÷ kiÖn phæ n$y, cïng víi kÕt qu¶ ph©n tÝch nguyªn tè ® x¸c nhËn cÊu t¹o cña c¸c hîp chÊt nhËn ®îc v$ ®îc giíi thiÖu ë b¶ng 2. B¶ng 2: C¸c hîp chÊt t¬ng tù flavon (III1-9) %N Phæ hång ngo¹i, cm-1 Flavon III1-9 tnc , oC Rf * HiÖu suÊt, % TÝnh Ph©n tÝch VOH VC=0 VNH C-O-C Frl-Ind 193 - 194 0,54 64 5,05 5,25 3169 1637 3114 1128 - 1244 Frl-Ind(N- Me) 150 - 151 0,63 65 4,81 4,95 3245 1643 - 1170 - 1257 Frl-Ind(2- Me) 203 - 204 0,70 75 4,81 4,78 3165 1633 3100 1084 - 1263 Frl-Ind(2- Phe) 255 - 256 0,45 50 3,97 3,83 3137 1629 3101 1085 - 1244 Frl-Ind(N- B) 105 - 106 0,48 52 3,81 3,54 3136 1623 - 1084 - 1243 Fr2-Ind 205 - 206 0,56 56 6,30 6,12 - 1637 3171 1127 - 1244 Fr2-Ind(N- Me) 161 - 162 0,52 69 5,93 6,10 - 1639 - 1125 - 1240 Fr2-Ind(2- Me) 215 - 216 0,73 78 5,93 6,12 - 1615 3114 1161 - 1243 Fr2-Ind(N- B) 242 - 243 0,50 67 - - - 1628 - 1175 - 1245 Phæ UV (max, nm) max1 (ln) max2 (ln) max3 (ln) Frl-Ind 210 (3,71) 250 (3,46) 407 (3,60) Frl-Ind(N- Me) 206 (3,64) 258 (3,37) 362 (3,62) Frl-Ind(2- Me) - 256 (3,90) 364 (3,68) Frl-Ind(2- Phe) 204 (3,94) 245 (3,71); 266 (3,59) 302 (3,55) Frl-Ind(N- B) - - - Fr2-Ind 225 (3,75) 253 (3,39) 412 (3,58) Fr2-Ind(N- Me) 209 (3,65) 245 (3,31) 300 (3.34) Fr2-Ind(2- Me) 210 (3,83) 240 (3,75); 263 (3,56) 314 (3,65) Fr2-Ind(N- B) - - - *: Phæ 1H-NMR: HC-CH (J Hz) 8,1 v$ 7,5 (15,5) MS: 293 (M+) C¸c indolylpirazolin nhËn ®îc b»ng ph¶n øng ngng tô ®ãng vßng gi÷a c¸c xeton
, - kh«ng no víi phenylhidrazin. S¶n phÈm còng l$ nh÷ng chÊt r¾n kÕt tinh cã nhiÖt ®é nãng ch¶y v$ gi¸ trÞ Rf trªn s¾c ký b¶n máng kh¸c víi c¸c ®¹i lîng t¬ng øng cña xeton 97 kh«ng no ban ®Çu. Trªn phæ hång ngo¹i cña chóng kh«ng cßn thÊy v¹ch dao ®éng víi cêng ®é m¹nh ®Æc trng cho nhãm CO cacbonyl, m$ chØ cßn 2 v¹ch râ nÐt ®Æc trng cho dao ®éng hãa trÞ cña 2 nhãm OH phenol ë kho¶ng 3350 cm-1 v$ 3400 cm-1, cña nhãm NH in®ol trong vïng 3230 - 3278 cm-1. Phæ tö ngo¹i cña c¸c hîp chÊt pirazolin ® kh¸c vÒ d¹ng còng nh vÞ trÝ c¸c cùc ®¹i hÊp thô so víi phæ cña c¸c xeton
,- kh«ng no ban ®Çu. Phæ thêng cã 3 cùc ®¹i hÊp thô n»m trong c¸c vïng 223 - 227, 291 - 305 v$ 340 - 368 nm. Cïng víi kÕt qu¶ ph©n tÝch ®Þnh lîng nit¬ c¸c d÷ kiÖn vÒ phæ ® cho thÊy cÊu t¹o cña c¸c s¶n phÈm ®óng víi c«ng thøc dù kiÕn. KÕt qu¶ ®îc ghi ë b¶ng 3. B¶ng 3: C¸c hîp chÊt lo¹i indolylpirazolin(IV1-9) %N Phæ hång ngo¹i, cm-1 Phæ UV (max, nm) Indolylpirazolin IV1-9 tnc, oC Rf * HiÖu suÊt, % TÝnh Ph©n tÝch OH C=O NH max1 (lg) max2 (lg) max3 (lg) Ir1-Ind 173 - 174 0,56 74 11,38 11,10 3432, 3381 - 3288 220 (3,85) - 338 (3,56) Ir1-Ind(N- Me) 170 - 171 0,71 46 10,97 11,17 3311 - - - - - Ir1-Ind(2- Me) 144 - 145 0,67 72 10,97 10,85 3418, 3380 - 3283 225 (3,55) - 344 (3,67) Ir1-Ind(2- Phe) 237 - 238 0,74 51 9,44 9,30 3150, 3138 - 3102 - - - Ir1-Ind(N- B) 139 - 140 0,78 60 9,15 9,33 4448, 3312 - - 220 (4,30) 250 (4,05) 340 (4,21) Ir2-Ind 165 - 166 0,57 65 13,38 13,12 3400, 3388 - 3200 230 (3,69) 291 (3,36) 337 (3,52) Ir2-Ind(N- Me) 171 - 172 0,75 54 12,80 12,50 3448 - - 223 (3,48) 291 (3,11) 365 (3,15) Ir2-Ind(2- Me) 199 - 200 0,62 73 12,80 12,50 3417, 3379 - 3281 230 (3,66) 266 (3,24) 346 (3,33) Ir2-Ind(2- Phe) 277 - 278 0,66 40 - - 3448 - 3200 - - - *: B¶n máng silicagel, hÖ dung m«i etyl axetat / clorofom 1 : 4, hiÖn h×nh b»ng h¬i i«t PhÇn thùc nghiÖm 1. Tæng hîp diaxetat cña resoxinol v chuyÓn vÞ Fries cña nã Thªm mét giät axit sunfuric ®Æc v$o hçn hîp cña 5,5 g hidroquinon trong 10,3 g (9,5 ml) anhydrit axetic. Hçn hîp nãng lªn v$ ®îc khuÊy m¹nh, sau 5 phót rãt hçn hîp ph¶n øng v$o 40 g níc ®¸ ®Ëp vôn. S¶n phÈm diaxetat cña resoxinol thu ®îc cã nhiÖt ®é s«i ts= 278 oC víi hiÖu suÊt 70%. Resaxetophenon (2’,4’-dihidroxiaxetophenon) ®îc ®iÒu chÕ b»ng c¸ch ®un hçn hîp gåm 0,1 mol diaxetat cña resoxinol víi 0,22 mol nh«m clorua khan ë nhiÖt ®é 130 - 140oC trong kho¶ng 3 giê. §Ó nguéi råi thªm v$o hçn hîp ph¶n øng 300 g níc ®¸ ®Ëp vôn, sau ®ã võa khuÊy võa thªm tõ tõ axit clohidric ®Æc v$o hçn hîp. S¶n phÈm ®îc kÕt tinh ph©n ®o¹n trong dung dÞch etanol : níc = 1 : 5; tnc= 147oC (phï hîp víi gi¸ trÞ trong t$i liÖu [6]). 98 NÕu ®un hçn hîp ph¶n øng gåm 0,1 mol diaxetat cña resoxinol víi 0,33 mol nh«m clorua khan trong vßng 4 giê ë 170 - 175oC råi chÕ hãa t¬ng tù sÏ thu ®îc 2,4-diaxetyl- resoxinol cã lÉn 25% resaxetophenon. §Ó thu ®îc 2,4-diaxetylresoxinol s¹ch cho bíc tæng hîp tiÕp theo, s¶n phÈm th« cÇn ®îc kÕt tinh ph©n ®o¹n trong dung dÞch etanol : níc = 1 : 1 hay ete dÇu háa hiÖu suÊt 64%. Muèn cã s¶n phÈm tinh khiÕt h¬n n÷a, ta cã thÓ cÊt l«i cuèn h¬i níc; tnc = 84 - 85 oC (trïng víi t$i liÖu [6]). 2. Ph#¬ng ph¸p chung tæng hîp c¸c xeton
, - kh«ng no (II1-10) Nhá tõ tõ tõng giät 10 ml dung dÞch KOH 60% v$o hçn hîp cña 0,01 mol resaxetophenon v$ 0,01 mol indol-3-andehit trong 20 ml etanol víi sù khuÊy trén m¹nh v$ l$m l¹nh bªn ngo$i b»ng níc ®¸. §Ó yªn hén hîp ph¶n øng ë nhiÖt ®é phßng suèt 120 giê. Sau ®ã pha long b»ng 30 ml níc råi trung hßa b»ng lîng axit axetic ®îc tÝnh s½n (t¬ng ®¬ng víi lîng kiÒm ® sö dông) cho ®Õn m«i trêng trung tÝnh, s¶n phÈm (dy Xr1) ë d¹ng kÕt tinh ®îc t¸ch ra, läc hót, röa b»ng níc, ®Ó kh« ngo$i kh«ng khÝ v$ cã thÓ kÕt tinh l¹i tõ dung dÞch etanol : níc. Ph¶n øng ®îc tiÕn h$nh t¬ng tù víi 2,4- diaxetylresoxinol nhng t¨ng gÊp ®«i lîng KOH v$ indol-3-andehit, thu ®îc 5 hîp chÊt xeton
, - kh«ng no hai lÇn (dy Xr2). KÕt qu¶ ®îc giíi thiÖu ë b¶ng 1. 3. Ph#¬ng ph¸p chung tæng hîp c¸c chÊt t#¬ng tù flavon (III1-9) §un s«i håi lu hçn hîp 0,001 mol xeton
, - kh«ng no dy Xr1víi 0,001mol lu huúnh (tiÕn h$nh t¬ng tù víi c¸c xeton
, - kh«ng no dy Xr2 víi lîng lu huúnh gÊp ®«i) trong 5 ml xilen suèt 5 - 8 giê. S¶n phÈm ®îc t¸ch ra ë tr¹ng th¸i tinh thÓ ®îc läc hót v$ ®Ó kh« ngo$i kh«ng khÝ, cã thÓ kÕt tinh l¹i tõ dung dÞch etanol : níc. KÕt qu¶ ®îc giíi thiÖu ë b¶ng 2. 4. Ph#¬ng ph¸p chung tæng hîp c¸c indolyl- pirazolin (IV1 - 9) §un s«i håi lu suèt 5 - 10 giê hçn hîp ®ång ph©n tö gam cña xeton
, - kh«ng no v$ phenylhidrazin (®èi víi c¸c xeton
, - kh«ng no dy Xr2, ®Ó thu ®îc c¸c indolylpirazolin t¬ng øng cÇn dïng lîng phenylhidrazin gÊp ®«i) trong etanol víi v$i giät axit axetic ®Æc l$m xóc t¸c. S¶n phÈm indolylpirazolin t¸ch ra ë d¹ng tinh thÓ ®îc läc hót v$ ®Ó kh« ngo$i kh«ng khÝ. KÕt qu¶ ®îc giíi thiÖu ë b¶ng 3. C«ng tr×nh n+y ® îc ho+n th+nh víi sù gióp ®ì kinh phÝ cña Ch ¬ng tr×nh nghiªn cøu khoa häc c¬ b¶n trong lÜnh vùc khoa häc tù nhiªn. Ti liÖu tham kh¶o 1. NguyÔn Minh Th¶o v$ c¸c céng sù. T¹p chÝ Hãa häc, T. 35, sè 3, Tr. 17 (1997). 2. NguyÔn Minh Th¶o, Phan V¨n C, NguyÔn H¶i YÕn. T¹p chÝ Hãa häc, T. 36, sè 4, Tr. 2 (1998). 3. NguyÔn Minh Th¶o, NguyÔn Thu Lan, §Æng Quèc Thanh, Phan V¨n C. T¹p chÝ Hãa häc, T. 37, sè 1, Tr. 32 (1999). 4. NguyÔn Minh Th¶o, Ph¹m V¨n Phong. TuyÓn tËp c¸c c«ng tr×nh khoa häc Héi nghÞ khoa häc lÇn thø 2 Trêng §¹i häc Khoa häc tù nhiªn - §HQG H$ Néi, Tr. 138 (2001). 5. NguyÔn Minh Th¶o, NguyÔn §×nh §«ng. T¹p chÝ Hãa häc, T. 39, sè 2, Tr. 50 (2001). 6. R. S. Desai, C. K. Mavani. Froc. Ind. Acad. Sci., Vol. 29A, P. 269 - 273 (1949).