The thiosemicarbazone compound (6) contains sydnone ring, was synthesized from 4-
formylsydnone (4), derived from cyclohexylamine (1), via four reaction series, by microwave
irradiation method with 85%-yield. From the thiosemicarbazone compound (6), we performed
cyclization reaction of thioure group with ethyl bromoacetate, in ethanol solvent and sodium acetate
catalyst for 46 hrs to obtain thiazolidine-4-one (7) with 68%-yield. Cyclization reaction of imine group
with acetic anhydride, in dichloromethane solvent for 48 hrs gave 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole
compound (8) with 60%-yield. Complex-formation reaction of thiosemicarbazone (6) with zinc acetate
at room temperature, in a solvent of ethanol, for 3 hours yielded bis[thiosemicarbazonato]zinc(II)
complex (9) with 80%-yield. Structures of thiosemicarbazone derivatives (6), thiazolidin-4-one (7),
4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) and bis[thiosemicarbazonato]zinc(II) complex (9) was confirmed by
modern spectroscopic methods (IR, 1H & 13C NMR and MS).
8 trang |
Chia sẻ: honghp95 | Lượt xem: 616 | Lượt tải: 0
Bạn đang xem nội dung tài liệu Tổng hợp và chuyển hóa hợp chất 3-Cyclohexyl-4- formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-Tetra-O-Acetyl-β-DGlucopyranosyl)Thiosemicarbazone từ Cyclohexylamine, để tải tài liệu về máy bạn click vào nút DOWNLOAD ở trên
Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103
96
Tổng hợp và chuyển hóa hợp chất 3-cyclohexyl-4-
formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-Tetra-O-Acetyl-β-D-
Glucopyranosyl)Thiosemicarbazone từ Cyclohexylamine
Hoàng Thanh Đức1,*, Nguyễn Đình Thành2
1
Trường Đại học Công nghiệp Hà Nội, 298 Cầu Diễn, Minh Khai, Bắc Từ Liêm, Hà Nội, Viêṭ Nam
2
Khoa Hóa hoc̣, Trường Đaị hoc̣ Khoa hoc̣ Tư ̣nhiên, ĐHQGHN, 19 Lê Thánh Tông, Hà Nội, Viêṭ Nam
Nhận ngày 05 tháng 05 năm 2018
Chỉnh sửa ngày 30 tháng 05 năm 2018; Chấp nhận đăng ngày 20 tháng 06 năm 2018
Tóm tắt: Hợp chất thiosemicarbazone (6) chứa dị vòng sydnone được tổng hợp từ 4-
formylsydnone (4), xuất phát từ cyclohexylamine (1), thông qua dãy phản ứng gồm 4 giai đoạn,
bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng, đạt hiệu suất 85%. Phản ứng vòng hóa của nhóm thioure ở
thiosemicarbazone (6) với ethyl bromoacetate trong dung môi ethanol, với sự có mặt của chất xúc
tác natri acetate, trong 46 giờ, nhận được hợp chất thiazolidin-4-one (7), với hiệu suất 68%. Tương
tự, phản ứng vòng hóa của nhóm imine ở 6 với anhydride acetic trong dung môi dichloromethane,
trong thời gian 48 giờ, nhận được hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8), hiệu suất 60%. Cho
thiosemicarbazone (6) phản ứng với kẽm acetate ở nhiệt độ phòng, trong dung môi ethanol, trong
3 giờ, thu được phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II) (9), hiệu suất 80%. Cấu tạo của các
dẫn xuất thiosemicarbazone (6), thiazolidin-4-one (7), 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) và phức
chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II) (9) được xác nhận bằng các phương pháp phổ hiện đại (IR,
1
H &
13
C NMR và MS).
Từ khóa: Thiosemicarbazone, thiazolidin-4-one, 1,3,4- thiadiazole.
1. Mở đầu
Sydnone là hợp chất mesoionic đặc trưng,
trong phân tử có chứa dị vòng 1,2,3-oxadiazoli-
5-olate với sự phân bố điện tích khác biệt.
Chính vì thế, sydnone và các dẫn xuất của
chúng là những hợp chất có nhiều hoạt tính sinh
________
Tác giả liên hệ. ĐT.: 84- 983844815.
Email: ducht68@yahoo.com.vn
https://doi.org/10.25073/2588-1140/vnunst.4753
học như: Kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
viêm, chống vi rút, giảm đau, trừ giun sán,
chống ung thư [1, 2]
Dẫn xuất thiosemicarbazone chứa dị vòng
sydnone được cho là hợp chất có tính chất và
hoạt tính sinh học đa dạng [3-5], có thể tham
gia các phản ứng khác nhau để chuyển hóa
thành các hợp chất thiazolidin-4-one, 1,3,4-
thiadiazole và phức chất có nhiều hoạt tính sinh
học quý [3,5-7] Trong nghiên cứu này, hợp chất
3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-
H.T. Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103 97
tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazone (6) được
tổng hợp từ hợp chất đầu là cyclohexylamine
(1), trải qua giai đoạn tạo thành các dẫn xuất 3-
cyclohexylnitrosoglycine (2), 3-
cyclohexylsydnone (3) và 3-cyclohexyl-4-
formylsydnone (4), sau đó cho (4) phản ứng với
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)-
thiosemicarbazide (5) theo phương pháp chiếu
xạ vi sóng, thu được thiosemicarbazone (6). Từ
hợp chất (6) tiếp tục chuyển hóa thành các dẫn
xuất thiazolidin-4-one, 1,3,4-thiadiazole và
phức chất bằng cách thực hiện phản ứng ở các
nhóm liên kết thiourea và imine trong phân tử
(6) với ethyl bromoacetate, anhydride acetic và
kẽm acetate. Qúa trình tổng hợp và chuyển hóa
(6) diễn ra theo sơ đồ hình 1. Cấu tạo của các
hợp chất thiosemicarbazone (6), thiazolidin-4-
one (7), 1,3,4-thiadiazole (8) và phức chất (9)
đã tổng hợp, được kiểm tra xác định bằng các
phương pháp phổ IR, 1H NMR, 13C NMR và
LC-MS.
2. Thực nghiệm và kết quả
Điểm nóng chảy của các chất đo bằng
phương pháp mao quản trên máy đo điểm nóng
chảy STUART SMP3. Phổ hồng ngoại ghi ở
dạng ép viên với KBr trên máy Impact 410-
Nicolet. Phổ 1H NMR và 13C NMR ghi trên
máy AVANCE AV 500 Spectrometer,
BRUKER, ở tần số 500 MHz, dung môi
DMSO-d6. Các chất dùng để thí nghiệm bao
gồm: cyclohexylamine, acid monocloacetic,
acid acetic băng, ethyl bromoacetate, POCl3,
NaNO2, DMF và anhydride acetic là các hóa
chất tinh khiết, có hàm lượng 98-99,5% do
hãng Merck của Đức sản xuất.
2.1. Tổng hợp 3-cyclohexylsydnone (3)
Tổng hợp 3-cyclohexylsydnone (3) theo
phương pháp tương tự trong tài liệu tham khảo
[8, 9] bằng cách nhỏ từ từ dung dịch gồm (0,2
mol; 19,8 g) cyclohexylamine (1) trong 20 ml
ethanol tuyệt đối vào bình cầu dung tích 250 ml
chứa hỗn hợp gồm 0,2 mol (18,9 g)
ClCH2COOH, 0,2 mol (8,0 g) NaOH trong 200
ml nước. Khuấy đều hỗn hợp khoảng 30 phút
rồi đun hồi lưu 48 giờ. Để nguội phản ứng, lọc
rửa kết tủa và để khô ngoài không khí. Nitroso
hoá bằng 0,21 mol (14,5 g) NaNO2 ở nhiệt độ
0-5
o
C thu được 19,8 g phẩm 3-
cylohexylnitrosoglycine màu trắng, Đnc= 126-
128
oC, hiệu suất 80%. Cho 0,1 mol (18,6 g) 3-
cylohexylnitrosoglycine (2) phản ứng với 0,5
mol (47 ml) anhydride acetic trong 24 giờ, thu
được 14,4 g sản phẩm 3-cyclohexylsydnone (3)
là chất rắn màu trắng, Đnc= 45-46 °C, hiệu
suất 86%.
2.2. Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone (4)
Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone
(4) theo phương pháp tương tự ở tài liệu tham
khảo [8, 9]: Cho vào bình cầu 2 cổ dung tích
100 ml, có lắp phễu nhỏ giọt, nhiệt kế, máy
khuấy từ: 0,05 mol 3-cyclohexylsydnone (3) và
0,25 mol (20 ml) DMF. Khuấy và làm lạnh hỗn
hợp phản ứng xuống nhiệt độ nhỏ hơn 10 oC.
Từ phễu nhỏ giọt, nhỏ từ từ 0,15 mol (15 ml)
POCl3 đã được làm lạnh đến 10
o
C vào hỗn hợp
phản ứng, sao cho nhiệt độ phản ứng không
vượt 20 oC. Sau khi nhỏ hết POCl3, khuấy tiếp 1
giờ ở nhiệt độ phòng, sau đó nâng nhiệt độ lên
50-60 C và khuấy trong 4 giờ cho đến khi hỗn
hợp phản ứng trở thành dung dịch màu nâu tím.
Để nguội rồi đổ hỗn hợp phản ứng vào cốc
chứa 200 ml dung dịch bão hòa của natriacetat
trong nước đá, khuấy và tiếp tục trung hòa hỗn
hợp phản ứng bằng CH3COONa.3H2O đến pH
= 6, để tạo kết tủa sản phẩm. Lọc, rửa kết tủa,
kết tinh lại trong ethanol 96%, thu được 4,8 g
sản phẩm màu trắng, hiệu suất 50%, Đnc = 94-
96 °C.
2.3. Tổng hợp 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyra-
nosyl)thiosemicarbazone (6)
3-Cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,
4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (6) tổng hợp theo phương
pháp chiếu xạ vi sóng tương tự như tài liệu
tham khảo [8, 9] Từ 2 mmol (0,392 g) 3-
H.T. Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103
98
cyclohexyl-4-formylsydnone (4), 20 ml ethanol
tuyệt đối và 2 mmol (0,842 g) N-(2,3,4,6-tetra-
O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazide (5). Tiến hành chiếu xạ vi
sóng ở 600 W, trong 30 phút, thu được 1,2 g
sản phẩm (6) màu vàng sáng, hiệu suất 85%,
Đnc= 126-128
o
C. Phổ IR: νC=O ester ở 1746 cm
–
1, νC=N ở 1600 cm
−1, νNH ở 3365 và 2942 cm
−1
.
Phổ 1H: NH-2 (12,07 ppm), NH-4 (8,21 ppm;
1H), H-1’ (5,97 ppm; 1H), H-2’ (4,93 ppm;
1H), H-3’(5,44 ppm; 1H), H-4’ (5,10 ppm; 1H),
H-6’a,b (4,19 ppm; 1H; 3,97 ppm; 1H), CH=N
(7,86 ppm; 1H), H-1’’’-H-6’’’ (5,29 ppm - 1,29
ppm; 6H), các nhóm CH3CO (2,00-1,95 ppm;
12H). Phổ 13C: C=S (177,8 ppm), CH3CO
(169,9-169,3 ppm), CH=N (130,8 ppm), C-1’ -
C-6’ (81,2 – 61,7 ppm), C-4’’ (101,5 ppm), C-
5’’ (166,6 ppm), C-1’’’ - C-6’’’ (63,6 – 30,0
ppm), CH3CO (20,4-20,3 ppm). Phổ MS: (M-
H)
+
= 598.
2.4. Tổng hợp 2-[(3-cyclohexylsydnon-4-
ylmethylen)hydrazono]-3-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiazolidin-4-one (7)
Cho vào bình cầu dung tích 50 ml hỗn hợp
phản ứng gồm 1 mmol (0,599 g) 3-cyclohexyl-
4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-
β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazone (6), 1,5
mmol (0,25 g; 0,16 ml) ethyl bromoacetate, 3
mmol (0,25 g) natri acetate khan, 15 ml ethanol
tuyệt đối và 0,5 ml acid acetic băng. Đun cách
thuỷ hồi lưu phản ứng ở nhiệt độ 80-85 oC trong
thời gian 45-46 giờ. Sau đó đổ hỗn hợp phản
ứng ra cốc chứa 150 g nước đá, khuấy đều cho
kết tủa tách ra. Lọc, rửa kết tủa, tinh chế lại sản
phẩm bằng cách khuấy kỹ trong ethanol 10% để
loại bỏ thiosemicarbazone chưa phản ứng hết,
sau đó lọc, rửa bằng nước cất, kết tinh lại sản
phẩm trong ethanol 80%. Sấy khô ở nhiệt độ
khoảng 50 oC, thu được 0,420 g sản phẩm mầu
vàng sáng, hiệu suất 68%, Đnc = 120-122
o
C.
Phổ IR: νCO (ester) ở 1759 cm
−1
và 1228, 1053
cm
−1, ν(C=N-N=) ở 1620 cm
−1
. Phổ 1H: CH=N (=
8,03; 1H); H-1’ (= 6,03; 1H); H-2’(5,91; 1H);
H-3’(=6,38;1H); H-4’(=5,46-5,52; 1H); H-5’
(=5,72; 1H); H-6’a, H-6’b (=4,46; 1H; 4,45-
4,38; 1H); H-1’’’, H-2’’’, H-3’’’, H-5’’’, H-
6’’’(=2,50-1,26; m; 11H); CH3CO (=1,99-
1,91; m; 12H). Phổ 13C có C-4 (=171,5ppm),
C-2, C-5 (=163,6; 31,6 ppm), CH=N (=
143,4ppm), C-1’, C-2’, C-3’, C-4’, C-5’, C-6’ (=
79,8, 72,2, 67,0, 71,0, 63,9, 61,4 ppm), C-4’’, C-
5’’ (=105,3, 164,5 ppm), C-1’’’- C-6’’’(127,2 –
115,4; 6C). Phổ MS: (M+H)+ = 640,0.
2.5. Tổng hợp dẫn xuất 4,5-dihydro-1,3,4-
thiadiazole (8)
Cho vào bình cầu dung tích 50 ml các chất:
2 mmol 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazone (6), 30 ml dicloromethane,
10 ml anhydride acetic. Đun hồi lưu cách thuỷ
phản ứng 48-49 giờ, sau đó để nguội đến nhiệt
độ phòng rồi đổ vào 200 ml nước đá, khuấy đều
để phân hủy anhydride acetic dư. Chiết sản
phẩm bằng dicloromethane 3 lần, mỗi lần 50
ml. Rửa sạch phần dịch chiết, sau đó làm khan
và cất loại dung môi dưới áp suất giảm, thu lấy
phần chất rắn. Kết tinh lại phần chất rắn trong
ethanol 96%, thu được 0,78 g sản phẩm (8) là
chất rắn màu vàng, hiệu suất 60%, Đnc = 129-
131
o
C. Phổ IR: C=O(ester): 1752 cm
–1
, C=N: 1624
cm
–1
, NH: 3280,8 cm
–1. Phổ 1H: nhóm >CH-S-
( = 7,23 ppm, S, 1H), liên kết -NH- (doublet;
=7,99 ppm, 1H), liên kết >N-COCH3 ( = 1,93
ppm; 3H). Phổ 13C NMR: nguyên tử các bon ở
vòng 1,3,4-thiadiazole: C-2 ( = 166,9 ppm), C-
5 ( = 58,1 ppm). Phổ MS: (M+H)+ = 642,0.
2.6. Tổng hợp bis[3-cyclohexyl-4-
formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-
D-glucopyranosyl) thiosemicarbazonato]
kẽm(II) (9)
Cho vào cốc thuỷ tinh dung tích 250 ml các
chất: (2 mmol) 3-aryl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazone (6), 30ml ethanol và 1,5
mmol (0,274 g) kẽm(II) acetate trong 10 ml
nước cất. Khuấy hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ
phòng trong 2-3 giờ cho đến khi thu được kết
tủa. Lọc, rửa sạch kết tủa bằng dietylete khan,
H.T. Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103 99
làm khô dưới áp suất giảm. Thu được 1,95 g
sản phẩm phức chất (9) màu vàng, hiệu suất
79%, Đnc = 110-112
o
C. Phổ IR: νC=O (ester):
1747 cm
–1
, νCH=N(2): 1522 cm
–1, liên kết νN(6)H:
3375 cm
−1. Phổ 1H: NH-6 (8,58 ppm, d, 1H),
CH=N (7,87 (s, 2H), H-1’’’- H-6’’’ (5,3 ppm-
1,24 ppm). Phổ 13C: >C-S- (177,3 ppm), CH=N
(130,7 ppm), C4’’, C6’’ (101,6, 166,7 ppm).
Phổ MS: (M+H)+ = 1262,9.
3. Kết quả và bàn luâṇ
Để tổng hợp thiosemicarbazone (6), chúng
tôi đã tiến hành tổng hợp 3-cyclohexylsydnone
(3) từ cyclohexylamine sau đó formyl hóa bằng
DMF để tạo ra 3-cyclohexyl-4-formylsydnone
(4). Cho 3-cyclohexyl-4-formylsydnone (4)
phản ứng với hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-
acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide
(5) theo phương pháp chiếu xạ vi sóng để thu
được hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone
N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl) thiosemicarbazone (6). Chúng
tôi đã thực hiện các phản ứng của nhóm thioure
và nhóm imine trong phân tử hợp chất
thiosemicarbazone (6) với ethyl bromoacetate,
anhydride acetic, kẽm acetate để chuyển hóa
thành các dẫn xuất hợp chất thiazolidin-4-one
(7), thiadiazole (8) và phức chất kim loại (9).
1, ClCH
2
COOH, NaOH
2, NaNO
2
, HCl, 5°C
Ac
2
O
25°C
DMF, POCl
3
0oC - 25oC
EtOH, MW, 30 phút
NH
O
OAc
AcO
AcO
OAc
CNH
S
NH2
NH2 N
CH2COOH
NO
O
N
N
O
O
N
N
O
CHO
1 2 3
4
6
5
BrC
H 2C
OO
Et
CH3
CO
ON
a, E
tOH
80oC, 48-49 h
6 8
CH N
N
O
+-O
N
S
N
O
NO
OAc
OAc
AcO
AcO
AC2O, CH2Cl2
7
Zn(CH
3 CO
O
)
2
EtO
H
9
1'2'3'
4' 5'
6'
1''
2''
3''4''
5''
1
2
3
4
2'''
3'''
4'''5'''
6'''
1'''
O
+
N
N
O
-
CH
NH N
H
S
N
O
OAc
AcO
AcO
OAc
4
1
3 21'
2'3'
4'
5'
6'
6'''
5'''
4'''
3'''2'''
1'''
5
1''
2''
3''
4''
5''
1''' 2'''
3'''
4'''5'''
6'''1'
2'3'
4' 5'
6'
1''
2''
3''4''
5''
2
3
1
4
5
6
1'''
2'''
3'''
4'''
5'''
6'''
1''
2''
3''
4'' 2
3 4
6
5
1
' 2' 3'
4'5'
6'
O
N
N
O
CH
N
H
O
AcO
OAc
AcO
N
SN
OAc
O
N
N
O
CH
N
HO
OAc
AcO
OAc
N
N
AcO
S
Zn5''
1
2
3 4
5 1'''
6'''
3'''
2'''
4'''
5'''
1''
2''
3''
4''
5''1'
2'
3'
4'
5'
6'
6
S
N N
O
N
N
O
N
O
OAc
AcO
OAc
H
O
CH3
AcO
1'2'3'
4' 5'
6'
2''
3''4''
5''
1
2
3
4
2'''
3'''
4'''5'''
6'''
1'''
O
+
N
N
O
-
CH
NH N
H
S
N
O
OAc
AcO
AcO
OAc
Hình 1. Quá trình tổng hợp và chuyển hóa 3-(cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl)thiosemicarbazone (6).
H.T. Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103
100
3.1. Kết quả tổng hợp 3-cyclohexyl-4-
formylsydnone N-(2’,3’,4’, 6’-tetra-O-acetyl-β-
D-glucopyranosyl)thiosemicar- bazone (6)
Hợp chất 3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazone (6) được tổng hợp theo
phương pháp chiếu xạ vi sóng. Phản ứng được
thực hiện theo tỷ lệ đẳng phân tử, ở nhiệt độ sôi
của dung môi ethanol trong thời gian 30 phút.
Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng hợp-tách loại
nucleophil giữa hợp chất carbonyl 3-
cyclohexyl-4-formylsydnone (4) với hợp chất
glucopyranosyl thiosemicarbazide (5), xúc tác
là acid acetic. Hiệu suất sản phẩm thu được đạt
85%. Cấu tạo của thiosemicarbazone (6) được
xác nhận bằng các dữ kiện phổ hồng ngoại, phổ
cộng hưởng từ hạt nhân và phổ khối lượng.
Trong phổ IR của (6) có đỉnh hấp thụ đặc trưng
của nhóm >C=O (ester) ở 1746 cm–1, lên kết
imine (νC=N) ở 1600 cm
−1, liên kết NH có đỉnh
hấp thụ ở 3365 và 2942 cm−1. Phổ 1H có các tín
hiệu của proton trong phân tử có sự phân biệt
nhau rất rõ ràng. Các proton ở vòng gluco cho
các tín hiệu có độ chuyển dịch hoá học nằm
trong vùng = 6,01-4,14 ppm. Các proton của
vòng cyclohexyl cho tín hiệu ở = 1,91-1,48
ppm. Tín hiệu của proton trong liên kết imin ở
= 8,07 ppm. Trong phổ 13C, hai nguyên tử C-4’’
và C-5’’ ở vòng sydnone cho tín hiệu đặc trưng
ở = 105,3 ppm và 164,5 ppm. Các nguyên tử
carbon trong vòng gluco có độ dịch chuyển hóa
học tại = 79,8-61,4 ppm. Các nguyên tử
carbon trong vòng cyclohexyl cho tín hiệu trong
vùng = 127,2-115,4 ppm. Phổ MS có (M-H)+
= 598 tương ứng với khối lượng phân tử của
(6). Các dữ kiện phổ đã khẳng định đúng cấu
tạo của thiosemicarbazone (6) đã tổng hợp
được.
3.2. Kết quả chuyển hóa hợp chất 3-cyclohexyl-
4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-
β-D-glucopyranosyl)thiosemi carbazon thành
hợp chất thiazolidin-4-one (7)
Trong phân tử hợp chất chất 3-cyclohexyl-
4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-
β-D-glucopyranosyl)thiosemi- carbazone (6) có
chứa hai nhóm liên kết là imine -CH=N- và
nhóm thioure −NHCSNH− (Hình 2), hai nhóm
này có thể tham gia các phản ứng khác nhau.
Nhóm thioure có khả năng tautomer hoá kiểu
thion-thiol làm xuất hiện nhóm liên kết SH có
vai trò như một nucleophil, vì thế hợp chất
thiosemicarbazone có thể phản ứng với các hợp
chất halide [10] Nhóm imine chứa nguyên tử
carbon có tính nucleophil cao và là một trung
tâm phản ứng, tiếp nhận tác nhân nucleophil, vì
vậy thiosemicarbazone có thể tham gia phản
ứng đóng vòng nội phân tử khi có mặt các chất
oxy hoá nhẹ như FeCl3 hoặc anhydride
acetic [11].
1'
1"
1'"
2'3'
4'
5'
6'
1234
5"
2"
3"4"
2'"
3'" 4'"
5'"
6'"
Nhóm thioure
Nhóm imine
O
N
N
O
CHN
H
NN
HO
OAc
AcO
AcO
OAc
S
Hình 2. Các nhóm liên kết đặc trưng trong phân tử hợp chất (6).
Để chuyển hóa hợp chất thiosemicarbazone
(6) thành dẫn xuất thiazolidin-4-one (7), chúng
tôi đã cho (6) phản ứng với ethyl bromoacetate.
Đây là phản ứng của nhóm thioure trong phân
tử thiosemicarbazone (6) với hợp chất α-
haloalkanoate. Phản ứng bao gồm sự thế
nucleophil nguyên tử Br của ethyl bromoacetate
bằng nhóm SH của thiosemicarbazone (6) và sự
tấn công nucleophil của nhóm -NH- trên
thiosemicarbazone (6) vào nguyên tử carbon
(C=O) ester của ethyl bromoacetate tạo nên
vòng thiazolidin-4-one. Phản ứng được thực
H.T. Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103 101
hiện trong dung môi ethanol, xúc tác là acid
acetic băng, ở nhiệt độ sôi của dung môi, thời
gian phản ứng 46 giờ.
Cấu tạo của sản phẩm thiazolidin-4-one (7)
được xác định bằng các dữ kiện phổ hồng
ngoại, phổ 1H, 13C NMR và phổ MS. Phổ hồng
ngoại của (7) có νCO (ester) ở 1759 cm
−1
và
1228, 1053 cm
−1, ν(C=N-N=) ở 1620 cm
−1
. Phổ 1H
của thiazolidin-4-one (7) cho các tín hiệu của
proton trong phân tử ở từng vùng khá rõ rệt.
Hai proton trong nhóm CH2 của vòng
thiazolidin-4-one cho tín hiệu đặc trưng tại 4,06
ppm và 3,97 ppm, proton trong nhóm imine
CH=N cho tín hiệu cộng hưởng singlet nằm ở
8,07 ppm. Phổ 13C của (7) cho tín hiệu của các
nguyên tử carbon ở các nhóm liên kết, có sự
phân vùng rõ rệt. Các nguyên tử carbon của
vòng gluco có tín hiệu cộng hưởng nằm ở 79,8-
61,4 ppm. Các nguyên tử carbon của vòng
cyclohexyl nằm ở 127,2-115,4 ppm. Nguyên tử
carbon trong nhóm CH2 của vòng thiazolidin-4-
on cho tín hiệu nằm ở 31,6 ppm. Tín hiệu cộng
hưởng của carbon trong nhóm >C=O lactam
của vòng thiazolidin-4-on nằm ở 171,5 ppm.
Các dữ kiện phổ 1H, 13C và phổ MS đã thể
hiện đúng cấu tạo của hợp chất thiazolidin-4-
one (7) đã tổng hợp được.
3.3. Kết quả tổng hợp dẫn xuất 4,5-dihydro-
1,3,4-thiadiazole (8)
Hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8)
được tổng hợp bằng cách thực hiện phản ứng
vòng hoá nhóm imine ở hợp chất
thiosemicarbazone (6), tác nhân phản ứng là
anhydride acetic. Phản ứng được thực hiện ở
nhiệt độ sôi của dung môi dichloromethane,
thời gian khoảng 48-49 giờ, hiệu suất sản phẩm
60%. Phản ứng giữa
thiosemicarbazone (6) với anhydride acetic gồm
hai quá trình:
- Sự thế N-acyl nucleophil (N-Ac) kèm theo
sự tách loại tách loại HOAc để tạo ra kiên kết
N-COCH3 (N-Ac).
- Sự cộng hợp đóng vòng nội phân tử giữa
nhóm liên kết imine >C=N- và nhóm thioure
>C=S để tạo nên vòng 1,3,4-thiadiazole.
Hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8)
sau khi tổng hợp, được phân tích xác nhận cấu
tạo bằng các phương pháp phổ IR, 1H, 13C
NMR. Phổ IR có các đỉnh hấp thụ của các
nhóm liên kết đặc trưng C=O(ester): 1752 cm
–1
,
C=N: 1624 cm
–1
, NH: 3280,8 cm
–1. Phổ 1H có
đủ các tín hiệu của proton trong phân tử, với
các tín hiệu đặc trưng của proton ở liên kết
>CH-S- tại = 7,23 ppm; 1H và liên kết -NH- ở
vị trí số 6 dạng doublet với =7,99 ppm; 1H.
Proton ở liên kết thiadiazole >N-COCH3 cho tín
hiệu ở = 1,93 ppm; 3H. Phổ 13C có đủ các tín
hiệu của các nguyên tử carbon trong phân tử,
đặc trưng nhất là các nguyên tử carbon ở vòng
1,3,4-thiadiazole: C-2 ( = 166,9 ppm), C-5 (
= 58,1 ppm). Tín hiệu của nguyên tử carbon
trong liên kết >C=S của thiosemicarbazone (6)
ban đầu nằm ở 177,8 ppm đã không còn thấy
xuất hiện trong phổ của các thiadiazole (8).
Một điểm đáng chú ý nữa là trong phổ 1H
và
13C NMR của hợp chất thiadiazole (8) có sự
hiện diện của đồng phân lập thể không đối
quang diastereomer. Hiện tượng tạo thành đồng
phân diastereomer là do trong phân tử các hợp
chất thiosemicarbazone (6) khởi đầu có chứa
hợp phần đường glycopyranose có nguyên tử
carbon bất đối, khi tạo ra vòng 1,3,4-thiadiazole
trong phân tử làm xuất hiện thêm một nguyên
tử carbon bất đối mới (C*-5), dẫn đến sản phẩm
tạo thành là một hỗn hợp đồng phân
diastereomer. Do các proton tương ứng của mỗi
đồng phân không khác nhau nhiều về mặt từ,
cho nên các tín hiệu cộng hưởng của chúng bị
chồng chập lên nhau. Phổ MS của (8) có
(M+H)
+
= 642,0, tương ứng với khối lượng
phân tử của (8). Các dữ kiện phổ đã khẳng
định đúng cấu tạo của dẫn xuất (8) đã tổng
hợp được.
3.4. Kết quả tổng hợp phức chất bis[3-
cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-
tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazonato] kẽm(II) (9)
Phức chất (9) được tổng hợp bằng cách cho
thiosemicarbazone (6) phản ứng của với
Zn(CH3COO)2.2H2O, trong dung môi ethanol, ở
H.T. Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103
102
nhiệt độ phòng. Trong phản ứng, nguyên tử
kẽm đã tạo phức phối trí với hai nguyên tử lưu
huỳnh và nitơ có đôi điện tử tự do trong liên kết
imine ở hợp chất thiosemicarbazone (6), tạo
thành phức chất kép (9) có màu vàng sáng.
Hiệu suất thu được (9) là 80%. Trong phổ IR
của (9) có các tín hiệu đặc trưng của các nhóm
liên kết trong phân tử phức chất, điển hình là
dải hấp thụ của liên kết CH=N(2) dịch chuyển
về số sóng thấp hơn (1522 cm−1) so với phối tử
thiosemicarbazone (1600 cm
−1), đỉnh hấp thụ
của liên kết >N(6)H ở 3375 cm
−1. Phổ 1H, 13C
của (9) cho tín hiệu của các proton và nguyên tử
các bon trong phân tử tương tự như phối tử
tương ứng, thể hiện đúng cấu tạo của (9). Phổ
MS có (M+H)
+
= 1262,9, (M-H)
+
= 1260,7
trùng khớp với khối lượng ion phân tử của (9).
4. Kết luâṇ
3-Cyclohexyl-4-formylsydnone (4), được
tổng hợp từ cyclohexylamine (1), phản ứng với
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyrano-
syl)thiosemicarbazide (5), theo phương pháp
đun nóng bằng cách chiếu xạ vi sóng, thu được
3-cyclohexyl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-
tetra-O-acetyl-β-D-glucopyrano-
syl)thiosemicarbazone (6). Bằng cách thực hiện
phản ứng của hai nhóm liên kết imine và
thioure ở thiosemicarbazone (6) với anhydride
acetic, ethyl bromoacetate và kẽm (II) acetate
đã tổng hợp được các hợp chất thiazolidin-4-
one (7), 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) và
bis[thiosemicarbazonato]- kẽm(II) (9) tương
ứng. Cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp
được xác nhận bằng các dữ liệu phổ IR, NMR
và MS.
Tài liệu tham khảo
[1] Browne D. L., Harrity J. P. A. “Recent
developments in the chemistry of sydnones”,
Tetrahedron, Vol. 66, pp. 553-568 (2010).
[2] Belicchi F.M., Bisceglie F., Pelosi G., Tarasconi
P., Albertini R. and Pinelli S. “New methyl
pyruvate thiosemicarbazones and their copper and
zinc complexes: synthesis, characterization, X-ray
structures and biological activity”, Journal of
Inorganic Biochemistry, Vol. 87(3), pp. 137-147
(2001).
[3] Alaa A. H., Ahmed M. S., and Hamdy S.
“Chemistry and Heterocyclization of
Thiosemicarbazones”, Journal of Heterocyclic
Chemistry, Vol. 49, pp. 21- 37 (2012).
[4] Altun Ah., Kumru M., Dimoglo A. “Study of
electronic and structural features of
thiosemicarbazon and thiosemicarbazid
derivatives demonstrating anti-HIV-1 activity”,
Journal Molecular Structure, Vol. 535, pp. 235-
246 (2001).
[5] Dunkley C. S., Thoman C. J. “Synthesis and
biological evaluation of a novel phenyl substituted
sydnone series as potential antitumor agents”,
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, Vol. 13,
pp. 2899-2901 (2003).
[6] Diaz A., Cao R., and Garcia A. “Characterization
and biological properties of a copper (II) complex
with pyruvic acid thiosemicarbazon”, Monatshefte
fur Chemie, Vol. 125(8-9), pp. 823-825 (1994).
[7] Mei-Hsiu S., Fang-Ying K. “Syntheses and
evaluation of antioxidant activity of sydnonyl
substituted thiazolidinone and thiazoline
derivatives”, Bioorganic Medicinal Chemistry
Vol. 12, pp. 4633-4643 (2004).
[8] Hoàng Thanh Đức. Tổng hợp và tính chất của các
hợp chất 4-acetyl và 4-formylsydnone (per-O-
acetyl-β-D-gly copyranosyl) thiosemicarbazone,
Luận án tiến sỹ Hoá học, trường Đại học Khoa
học tự nhiên (ĐHQG Hà Nội), Hà Nội, (2015).
[9] Nguyen Dinh Thanh, Hoang Thanh Duc, Vu Thi
Duyen “Study on synthesis of some 3-aryl-4-
formylsydnone 4-(tetra-O-acetyl-β-D-
glucopyranosyl) thiosemicar- bazones”, Tạp chí
Hoá học, T. 51 (No.5A), tr. 32-37 (2013).
[10] Li Y. X., Wang S. H., Li Z. M. “Synthesis of
novel 2-phenyl sulfonylhydrazono-3-(2’,3’,4’,6’-
tetra-O-acetyl-β-D-glucopranosyl) thiazolidine-4-
ones from thiosemicarbazide precursors”,
Carbohydrate Research, 341, pp. 2867-2870
(2006).
[11] Mei-Hsiu S., Cheng-Ling W. “Efficient syntheses
of thiadiazoline and thiadiazole derivatives by the
cyclization of 3-aryl-4-formylsydnone
thiosemicarbazones with acetic anhydride and
ferric chloride”, Tetrahedron, Vol. 61, pp. 10917-
10925 (2005).
H.T. Đức, N.Đ Thành / Tạp chí Khoa học ĐHQGHN: Khoa học Tự nhiên và Công nghệ, Tập 34, Số 2 (2018) 96-103 103
Synthesis and Transforming of 3-cyclohexyl-4-formylsydnone
N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D
glucopyranosyl)thiosemicarbazone Compound
from Cyclohexylamine
Hoang Thanh Duc1, Nguyen Dinh Thanh2
1
Hanoi University of Industry, 298 Cau Dien, Minh Khai, Bac Tu Liem, Hanoi, Vietnam
2
Faculty of Chemistry, VNU University of Science, 19 Le Thanh Tong, Hanoi, Vietnam
Abstract: The thiosemicarbazone compound (6) contains sydnone ring, was synthesized from 4-
formylsydnone (4), derived from cyclohexylamine (1), via four reaction series, by microwave
irradiation method with 85%-yield. From the thiosemicarbazone compound (6), we performed
cyclization reaction of thioure group with ethyl bromoacetate, in ethanol solvent and sodium acetate
catalyst for 46 hrs to obtain thiazolidine-4-one (7) with 68%-yield. Cyclization reaction of imine group
with acetic anhydride, in dichloromethane solvent for 48 hrs gave 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole
compound (8) with 60%-yield. Complex-formation reaction of thiosemicarbazone (6) with zinc acetate
at room temperature, in a solvent of ethanol, for 3 hours yielded bis[thiosemicarbazonato]zinc(II)
complex (9) with 80%-yield. Structures of thiosemicarbazone derivatives (6), thiazolidin-4-one (7),
4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazole (8) and bis[thiosemicarbazonato]zinc(II) complex (9) was confirmed by
modern spectroscopic methods (IR,
1
H &
13
C NMR and MS).
Keywords: Thiosemicarbazone, thiazolidin-4-one, 1,3,4- thiadiazole.
Các file đính kèm theo tài liệu này:
- 4753_121_10176_2_10_20180821_6227_2114437.pdf