Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của pyridazine từ Acid Levulinic

98 HNUE JOURNAL OF SCIENCE DOI: 10.18173/2354-1059.2020-0012 Natural Sciences, 2020, Volume 65, Issue 3, pp. 98-106 This paper is available online at TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ DẪN XUẤT CỦA PYRIDAZINE TỪ ACID LEVULINIC Nguyễn Đăng Đạt và Đàm Minh Hoàng Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội Tóm tắt. Xuất phát từ acid levulinic nhóm tác giả tổng hợp được 14 hợp chất, trong đó có 9 hợp chất hydrazide thế I-IX chứa dị vòng pyridazine. Sử dụng các phương pháp phổ UV, IR, NMR và MS đã xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp. Đã khảo sát ảnh hưởng của cấu trúc đến các tính chất phổ của chúng. Kết quả thử hoạt tính sinh học của hai chất (B) và (C) cho thấy chất (C) có khả năng kháng nấm mốc Fusarium oxyporum ở nồng độ 12,5 µg/mL. Từ khóa: Pyridazine, arylidenehydrazide, tổng hợp dị vòng. 1. Mở đầu Pyridazine và các dẫn xuất của nó là những hợp chất dị vòng chứa 2 nitrogen ở vị trí 1, 2 chiếm một vị trí quan trọng trong hoá học nói chung và hoá dược nói riêng. Các hợp chất này thường có khả năng diệt nấm, diệt khuẩn, diệt cỏ và khả năng chữa bệnh như bệnh ung thư, bệnh lao,[1 - 4]. Chẳng hạn, dẫn xuất của acid pyridazine-3-carboxylic có khả năng kháng vi khuẩn Gram dương, Gram âm [5] và ức chế sự trao đổi chất ở người [6]. Dẫn xuất của acid pyridazine-4-carboxylic là chất kìm hãm sự phát triển vi khuẩn Bacillus megaterium [7]. Mặt khác, các hydrazide cũng thường có hoạt tính sinh học đáng chú ý như: kháng khuẩn, kháng nấm, kháng lao, dẫn dụ và diệt côn trùng. Các hydrazide còn là những hợp chất trung gian quan trọng, thường gặp trong các quá trình tổng hợp dị vòng 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,2,4-triazole,cũng như nhiều chuyển hoá hoá học khác [8]. Acid levulinic và một số sản phẩm chuyển hóa của nó có nhiều ứng dụng trong thực tiễn như: trong công nghệ sơn, trong nông nghiệp, trong y học, v.v. Đã có nhiều công trình nghiên cứu về chuyển hoá và ứng dụng của acid levulinic và các sản phẩm chuyển hoá của acid này ở nhiều lĩnh vực khác nhau trong đời sống [1]. Tuy nhiên, hướng chuyển hóa acid levulinic thành các hợp chất là dẫn xuất của dị vòng pyridazine được đề cập rất ít trong các tài liệu tham khảo. Bài báo này trình bày các kết quả nghiên cứu mới của chúng tôi về việc tổng hợp các hydrazide chứa dị vòng pyridazine từ acid levulinic; nghiên cứu ảnh hưởng của cấu trúc đến tính chất phổ của các chất tổng hợp được; bước đầu thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm của một số chất tổng hợp được. 2. Nội dung nghiên cứu 2.1. Thực nghiệm Chúng tôi thực hiện một chuỗi phản ứng theo sơ đồ sau: Ngày nhận bài: 9/3/2020. Ngày sửa bài: 19/3/2019. Ngày nhận đăng: 26/3/2020. Tác giả liên hệ: Nguyễn Đăng Đạt. Địa chỉ e-mail: datnd@hnue.edu.vn Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của pyridazine từ acid levulinic 99 CH3-C-CH2CH2COOH p-MeOPh-CH=CH-C-CH2CH2COOH N NH p-MeOPh-CH=CH- p-MeOPhCHO piperidine/AcOH m-O2NPhSO3Na =ON2H4 N NH p-MeOPh-CH=CH- =O O O (2) (3) (1) (A) (B) (C) ClCH2COOEt K2CO3/Toluene N2H4 -CH2CONHNH2 ArCHO (4) (5) (6) N N p-MeOPh-CH=CH- =O N N p-MeOPh-CH=CH- =O N N p-MeOPh-CH=CH- =O (D) (E) (I - IX) CH2CONHN=CHAr CH2COOEt Ar = C6H5, 4-CH3C6H4, 4-CH3OC6H4, 4-HOC6H4, 4-Me2NC6H4, 4-O2NC6H4, 4-FC6H4, 4-ClC6H4, 4-BrC6H4. (A): Acid 6-(4-methoxyphenyl)-4-oxohex-5-enoic; (B): 6-(4-methoxystyryl)-4,5-dihydropyridazin -3(2H)-one; (C): 6-(4-methoxystyryl)pyridazin-3(2H)-one; (D): ethyl 2-[3-(4-methoxystyryl)-6- oxopyridazin-1(6H)-yl]acetate; (E): 2-[3-(4-methoxystyryl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl] acetohydrazide; (I): N-benzylidene 2-[3-(4-methoxystyryl)-6-oxopyridazin-1(6H)-yl] acetohydrazide. Giai đoạn (1) thực hiện theo [6] và [7]; giai đoạn (2) thực hiện theo [8]; giai đoạn (3) thực hiện theo [1]; giai đoạn (4) và (5) thực hiện theo [5]. Xác định cấu trúc bằng các phương pháp phổ UV, IR, NMR và MS: Hợp chất (A): Tinh thể dạng bột, màu trắng, tonc 139 oC, hiệu suất 60%; Phổ UV (max,nm/lg): 318/4,5, 232/4,0; Phổ IR (cm -1): 2750÷3200 (OH), 3045 (Csp2-H), 2968÷2910 (Csp3-H), 1717 và 1682 (C=O), 1640 và 1597 (C=C). Hợp chất (B): Tinh thể hình khối, màu trắng, tonc 190 oC, hiệu suất 85%; Phổ UV (max,nm/lg): 326/4,4, 227/3,8; Phổ IR (, cm -1): 3169 (NH), 3090÷3025 (Csp2-H), 2925 (Csp3- H), 1680 (C=O), 1600 và 1510 (C=C, C=N); Phổ 1H-NMR (500MHz, δ ppm, CDCl3): 8,72 (1H, s, NH), 6,76÷7,42 (H không no và thơm), 3,84 (3H, s, MeO), 2,55÷2,81 (2H, t, H no); Phổ 13C- NMR (125MHz, δ ppm, CDCl3): 167,6 (C=O), 123,7÷159,9 (C không no và thơm), 55,36 (MeO), 20,7÷26,2 (C no); Phổ khối lượng (m/z, cường độ tương đối %): 230 (70, M+.) 229(100) 201(6,4) 173(6,3) 159(19,6) 131(29) 115(52,2) 89(34,8) 215 (6,5) 187 (13,1) 144 (17,2) 128 (27,1) 102 (21,7) 77 (24,7). Hợp chất (C): Tinh thể hình kim, màu trắng, tonc 224 oC, hiệu suất 80%; Phổ UV (max,nm/lg): 315/4,5, 303/4,4, 228/4,0; Phổ IR (, cm -1): 3210 (NH), 3095÷3045 (Csp2-H), 1685 (C=O), 1610 và 1513 (C=C, C=N); Phổ 1H-NMR (500MHz, δ ppm, CDCl3): 10,63 (1H, s, NH), 6,79÷7,61 (H không no và thơm), 3,84 (3H, s, MeO); Phổ 13C-NMR (125MHz, δ ppm, CDCl3): 160,6 (C=O), 121,35÷160,31 (C không no và thơm), 55,38 (MeO); Phổ khối lượng (m/z, cường độ tương đối %): 228 (90, M+.), 227 (100) 184(14,2) 77(10,3) 51 (10,3) 213 (12,1) 185 (22,4) 157 (2,1) 128 (42,2) 115 (12,0) 102 (15,5) 89 (8,6) 63 (13,8). Hợp chất (D): Tinh thể hình vảy, màu trắng, tonc 123 oC, hiệu suất 65%; Phổ IR (, cm-1): 3045÷3010 (Csp2-H), 2970÷2938 (Csp3-H), 1755 và 1675 (C=O), 1620 và 1594 (C=C, C=N); Phổ 1H-NMR (500MHz, δ ppm, CDCl3): 6,84÷7,59 (H không no và thơm), 4,89 (2H, s, - CH2CO-), 4,25 (q, 2H, -CH2CH3), 3,84 (3H, s, MeO), 1,29 (t, 3H, -CH2CH3). Nguyễn Đăng Đạt và Đàm Minh Hoàng 100 CH3o ch=ch N N ch2-co-nh-n=cH X O Hợp chất (E): Tinh thể hình kim, màu trắng, tonc 224 oC, hiệu suất 70%; Phổ IR (, cm-1): 3320÷3282 (NHNH2), 3108÷3038 (Csp2-H), 2918÷2910 (Csp3-H), 1670 và 1651 (C=O), 1584 và 1540 (C=C, C=N). Giai đoạn (6) được thực hiện theo phương pháp [9] như sau: Bảng 1. Dữ kiện về điều chế và tính chất của một số hợp chất chứa vòng pyridazine Kí hiệu X tonc ( oC) HS (%) Dạng bề ngoài Dung môi KT I H 242 69 Dạng bột, màu trắng DMF:H2O II 4-CH3 254 68 Dạng bột, màu trắng DMF:H2O II 4-CH3O 209 71 Dạng bột, màu trắng DMF:H2O IV 4-HO 261 72 Dạng bột, màu trắng DMF:H2O V 4-Me2N 223 69 Dạng bột, màu vàng DMF VI 4-O2N 295 72 Dạng bột, màu vàng DMF VII 4-F 226 73 Dạng bột, vàng nhạt DMF VIII 4-Cl 244 68 Dạng bột, vàng nhạt DMF IX 4-Br 245 69 Dạng bột, màu vàng DMF Đun hồi lưu hỗn hợp gồm hydrazide và aldehyde thơm (tỉ lệ mol 1:1) trong dung môi ethanol khoảng 6-8 giờ. Để nguội, lọc lấy chất rắn, kết tinh lại trong các dung môi thích hợp tới khi đạt nhiệt độ nóng chảy ổn định (xem Bảng 1). Phổ UV, IR, NMR và MS được đo tại Viện Hóa học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 2.2. Kết quả và thảo luận Chúng tôi đã tổng hợp được 14 hợp chất, trong đó có 5 hợp chất đã biết (các hợp chất A-E) [10] và 9 hợp chất hydrazide thế chứa vòng pyridazine (các chất từ I đến IX). Kết quả tra cứu các tạp chí khoa học chuyên ngành, Chemical absctracts và Scifinder đến ngày 10/3/2020 cho thấy 9 hợp chất I-IX đều là những hợp chất hữu cơ mới, chưa có trong các tài liệu tham khảo. Các sản phẩm hydrazide thế chứa vòng pyridazine (I-IX) thu được đều là những tinh thể dạng bột màu trắng, vàng hoặc vàng nhạt và có nhiệt độ nóng chảy tương đối cao (209 - 295 oC). Một số dữ kiện về điều chế và tính chất của các hợp chất này được trình bày trong Bảng 1. Để xác định cấu trúc của các sản phẩm tổng hợp được, chúng tôi dùng các phương pháp phổ UV, IR, NMR và MS. Trên phổ tử ngoại của các hydrazide thế thường có bốn cực đại hấp thụ, hai cực đại hấp thụ sóng dài max = 291 - 318 nm và hai cực đại hấp thụ sóng ngắn max = 200 - 220 nm. Các cực đại này thường có hệ số hấp thụ phân tử tương đối lớn đặc trưng cho sự chuyển mức -* của chromophore dài nhất trong phân tử. Sở dĩ như vậy là do các hydrazide thế có hai hệ liên hợp độc lập với nhau trong phân tử. Bản chất nhóm thế ở hợp phần n-thế có ảnh hưởng rõ rệt đến cực đại sóng dài, các nhóm thế đẩy electron ( < 0) gây hiệu ứng bathochrome và các nhóm hút electron ( > 0) gây hiệu ứng ngược lại trừ nhóm p-no2 (xem Bảng 2). Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của pyridazine từ acid levulinic 101 CH3o ch=ch N N ch2-co-nh-n=cH X O Bảng 2. Dữ kiện về phổ UV và phổ IR của một số hợp chất chứa vòng pyridazine Các tần số dao động hóa trị đặc trưng cho các nhóm nguyên tử và liên kết chính trong phân tử hydrazide đều xuất hiện trên phổ hồng ngoại (xem Bảng 2). Phần lớn các pic này tập trung ở vùng 700 - 1700 cm-1 và vùng 2800 - 3208 cm-1. Đây là các vùng ứng với dao động hóa trị và dao động biến dạng của các liên kết C=O, C=N, C-H,Trong vùng 1653 - 1683 cm-1 có hai pic với cường độ hấp thụ mạnh, chúng tôi cho rằng đó là những tần số đặc trưng cho dao động hóa trị của hai nhóm C=O trong phân tử hydrazide thế. Bản chất nhóm thế ở vị trí số 4 của hợp phần N-thế cũng có ảnh hưởng đến tần số dao động hóa trị của các liên kết chính trong phân tử hydrazide thế. Tuy nhiên sự ảnh hưởng là không lớn và không theo quy luật rõ ràng. 1. Một phầ ổ 1H-NMR của hợp chất (I) Trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR thấy xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng đặc trưng cho các nguyên tử hydrogen và carbon trong phân tử hydrazide thế (xem Hình 1). Tuy nhiên, do số lượng các proton và carbon lớn, độ chuyển dịch hóa học lại tương đương nhau nên việc quy kết khá phức tạp. Tuy vậy, việc phối hợp các phương pháp phổ và nhất là kết quả phân tích phổ Kí hiệu X Phổ UV, max (nm) Phổ IR,  (cm -1) 1 2 NH C=O C=N, C=C CH thơm CH no I H 204 291, 301 3182 1673 1587, 1513 3090, 3053 2960, 2838 II 4-CH3 205 294, 305 3204 1672 1600, 1590 3089, 3030 2924, 2845 II 4-CH3O 200, 219 293, 306 3189 1681, 1655 1600, 1581 3096, 3060 2953, 2845 IV 4-HO 203, 220 300, 308 3204 1668, 1655 1610, 1581 3090, 3046 2938, 2809 V 4-Me2N - - 3184 1679, 1653 1600, 1582 3091, 3040 2955, 2834 VI 4-O2N 207, 213 305, 318 3199 1703, 1650 1605, 1582 3120, 3090 2941, 2841 VII 4-F 204, 215 285, 292 3208 1683, 1650 1583, 1510 3107, 3085 2985, 2851 VIII 4-Cl 204, 216 285, 291 3199 1686, 1664 1588, 1511 3120, 3090 2962, 2841 IX 4-Br 200, 212 288, 297 3199 1692, 1668 1620, 1587 3113, 3085 2970, 2841 CH CH N N O CH2-CO-NH-N=CH 2 3 45 6789 1011 12 15 1613 14 17 18 19 20 21 22 2324 CH3O 12a Nguyễn Đăng Đạt và Đàm Minh Hoàng 102 CH3o ch=ch N N ch2-co-nh-n=ch X1 2 3 45 6 789 1011 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2324 12a 22a O 2D NMR đã giúp chúng tôi quy kết được các tín hiệu cộng hưởng trên phổ 1H-NMR và 13C- NMR của các hydrazide thế (xem Bảng 3 và Bảng 4). Chẳng hạn proton nhóm –CO-NH- cho tín hiệu ở 11,41-12,05 ppm (singlet, 1H), tín hiệu cộng hưởng ở 7,9-8,4 ppm (singlet, 1H) là của nhóm –CH=N-, nhóm -CH2CO- cho tín hiệu ở 5,17-5,22 ppm (singlet, 2H). Bản chất nhóm thế ở hợp phần N-thế có ảnh hưởng rõ rệt đến độ chuyển dịch hóa học của các proton này, nhóm đẩy electron làm tín hiệu cộng hưởng chuyển dịch về phía trường mạnh và ngược lại. Ngoài ra còn có các tín hiệu cộng hưởng của các proton ở vòng thơm, dị vòng pyridazine, nhóm vinylene (xem Bảng 3) Bảng 3. Dữ kiện về phổ 1H-NMR của một số hợp chất chứa vòng pyridazine 3a. Tín hiệu 1H-NMR của nhóm 6-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl] và dị vòng pyridazine Kí hiệu X Độ chuyển dịch hóa học  (ppm) H4 H5 H7 H8 H10,14 H11,13 H12a I H 7,04 (d, 10,0, 1H) 7,97 (d, 10,0, 1H) 6,94 (d, 16,5, 1H) 7,36 (d, 16,5, 1H) 6,96 (d, 9,0, 2H) 7,58 (d, 9,0, 2H) 3,79 (s, 3H) II 4-CH3 7,02 (d, 9,8, 1H) 7,97 (d, 9,8, 1H) 6,94 (d, 16,5, 1H) 7,36 (d, 16,5, 1H) 6,96 (d, 8,8, 2H) 7,58 (d, 8,8, 2H) 3,78 (s, 3H) V 4-Me2N 7,03 (d, 9,7, 1H) 7,96 (d, 9,7, 1H) 6,94 (d, 16,4, 1H) 7,36 (d, 16,4, 1H) 6,96 (d, 8,9, 2H) 7,58 (d, 8,9, 2H) 3,78 (s, 3H) VI 4-O2N 7,04 (d, 9,9, 1H) 7,98 (d, 9,5, 1H) 6,94 (d, 16,3, 1H) 7,38 (d, 16,3, 1H) 6,97 (d, 8,7, 2H) 7,58 (d, 8,7, 2H) 3,79 (s, 3H) 3b. Tín hiệu 1H-NMR của hợp phần N-arylideneacetohydrazide Kí hiệu X Độ chuyển dịch hóa học  (ppm) H15 H17 H18 H20,24 H23,21 H22a I H 5,22 (s, 2H) 11,72 (s, 1H) 8,04 (s, 1H) 7,72 (m, 2H) 7,44 (m, 3H) II 4-CH3 5,21 (s, 2H) 11,65 (s, 1H) 8,00 (s, 1H) 7,61 (d, 8,9, 2H) 7,26 (d, 9,0, 2H) 2,34 (s, 3H) V 4-Me2N 5,17 (s, 2H) 11,41 (s, 1H) 7,90 (s, 1H) 7,52 (d, 9,0, 2H) 6,73 (d, 9,1, 2H) 2,96 (s, 6H) VI 4-O2N 5,27 (s, 2H) 12,05 (s, 1H) 8,14 (s, 1H) 8,00 (d, 8,8, 2H) 8,28 (d, 8,7, 2H) - Đáng chú ý là các tín hiệu cộng hưởng thường bị tách thành hai bộ tín hiệu (xem Hình 1), chúng tôi cho rằng hai bộ tín hiệu tương ứng với hai đồng phân sinh ra do sự hỗ biến keto - enol''. R C O N N CRR' H . . R C O N N CRR' H .. .. . . . Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của pyridazine từ acid levulinic 103 CH3o ch=ch N N ch2-co-nh-n=ch X1 2 3 45 6 789 1011 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 2324 12a 22a O Khảo sát phổ 13C-NMR của các hydrazide thế cho thấy ở vùng trường yếu 159,06 - 168,25 ppm có hai tín hiệu cộng hưởng. Đây chính là tín hiệu đặc trưng cho hai nguyên tử carbon nhóm C=O bao gồm C3 và C16 (xem Hình 2). Phân tích phổ 2D NMR cho kết quả nguyên tử carbon C16 cộng hưởng ở trường yếu hơn (167,17 - 168,25 ppm), nguyên tử carbon C3 cộng hưởng ở trường mạnh hơn (159,05 - 159,09 ppm), xem Hình 3 và Hình 4. Hình 2. Phổ 13C-NMR của hợp chất (I) Bảng 4. Dữ kiện về phổ 13C-NMR của một số hợp chất chứa vòng pyridazine 4a. Tín hiệu 13C-NMR của nhóm 6-[2-(4-methoxyphenyl)vinyl] và dị vòng pyridazine 4b. Tín hiệu 13C-NMR của hợp phần N-arylideneacetohydrazide Kí hiệu X Độ chuyển dịch hóa học  (ppm) C15 C16 C18 C19 C20,24 C22 C23,21 C22a I H 52,90 167,80 147,10 133,9 126,90 129,97 128,78 - II 4-CH3 52,91 167,70 147,20 133,81 129,41 131,23 126,89 21,0 V 4-Me2N 52,92 167,17 147,91 143,39 128,19 151,42 111,23 35,75 VI 4-O2N 52,92 168,25 147,79 133,81 123,97 141,75 127,90 - Kí hiệu X Độ chuyển dịch hóa học  (ppm) C3 C4 C5 C6 C7 C8 C9 C10,14 C11,13 C12 C12a I H 159,06 129,01 130,37 144,05 121,29 132,52 128,51 128,42 114,29 159,71 55,71 II 4-CH3 159,08 129,03 130,38 144,05 121,31 132,53 128,54 128,44 114,31 159,73 55,19 V 4-Me2N 159,09 129,00 130,31 143,98 121,27 132,45 128,54 128,51 114,30 159,71 55,18 VI 4-O2N 159,05 129,04 130,46 144,15 121,24 132,63 128,49 128,45 114,31 159,73 55,19 CH CH N N O CH2-CO-NH-N=CH 2 3 45 6789 1011 12 15 1613 14 17 18 19 20 21 22 2324 CH3O 12a Nguyễn Đăng Đạt và Đàm Minh Hoàng 104 CH3o ch=ch N N ch2-co O + m/z=269 CH3o ch=ch N N ch2 O + m/z=241 CH3o ch=ch N N ch2-co-nh2 O +. m/z=285 Bản chất nhóm thế ở hợp phần N-thế có ảnh hưởng rõ rệt đến độ chuyển dịch hóa học của nguyên tử carbon C16, nhóm đẩy electron làm tín hiệu cộng hưởng chuyển dịch về phía trường mạnh và ngược lại nhóm hút electron cho tín hiệu cộng hưởng ở trường yếu hơn (xem Bảng 4b). Tuy nhiên tín hiệu cộng hưởng của nguyên tử carbon C3 hầu như không thay đổi khi thay đổi bản chất nhóm thế ở hợp phần N-thế. Điều này là do hệ liên hợp của nguyên tử carbon này với hợp phần N-thế bị gián đoạn. Ngoài ra các nguyên tử carbon khác trong phân tử hydrazide thế đều cho tín hiệu trên phổ 13C-NMR ở các vùng thích hợp (xem Bảng 4). ột phầ ổ ột phầ ổ của hợp chất (I) của hợp chất (I) Nghiên cứu phổ khối lượng của một số hydrazide thế thấy pic ion phân tử (M+.) phù hợp với kết quả tính theo công thức phân tử dự kiến và phù hợp với quy tắc nitơ. Ngoài ra còn tìm thấy các pic có giá trị m/z phù hợp với sự phân mảnh của phân tử. Chẳng hạn, các hydrazide thế đều bị phân cắt ở các liên kết -CO-NH-, -O-CH2-,... xem Bảng 5) cho các ion mảnh đặc trưng. 20 CH CH N N O CH2-CO-NH-N=CH 2 3 45 6789 1011 12 15 1613 14 17 18 CH3O 12a 19 21 22 2324 Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của pyridazine từ acid levulinic 105 CH3o ch=ch N N ch2-co-nh-n=cH X O Bả g 5 Dữ kiệ về ổ MS của một số ợ c ất c ứa vũ g yridazi e X M+. Một số ion mảnh m/z (cường độ tương đối, %) H 388 285(8) 269(100) 241(84) 212(25) 182(10) 103(10) 77(12) 227(30) 228(12) 198(11) 170((9) 4-CH3 402 285(7) 269(70) 241(100) 212(45) 182(30) 103(25) 77(60) 227(23) 228(11) 198(18) 170(25) 4-(CH3)2N 431 285(20) 269(43) 241(45) 212(24) 182(6) 103(8) 77(10) 227(22) 228(15) 198(7) 170(8) 4-O2N 433 285(7) 269(80) 241(100) 212(35) 182(13) 103(10) 77(12) 227(30) 228(9) 198(12) 170(13) Chúng tôi đã thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của 2 hợp chất B và C. Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm: Escherichia coli (EC), Pseudomonas aeruginosa (PA), Bacillus subtillis (BS), Staphylococus aureus (SA), Aspergillus niger (AN), Fusarium oxyporum (FO), Candila albicans (C ) và Saccharomyces cerevisiae (SC). Trong đó, EC và P là các vi khuẩn Gram âm, BS và S là các vi khuẩn Gram dương, N và FO là các nấm mốc, còn C và SC là nấm men. ết quả thử hoạt tính sinh học của các hợp chất khảo sát được trình bày ở Bảng 6. Đáng chú ý là hợp chất C ức chế khá mạnh với nấm mốc Fusarium oxyporum với giá trị MIC = 12,5 µg/mL. Bảng 6. Kết quả thử hoạt tính kháng sinh của 2 hợp chất B và C H p chất ng độ ức chế tối thiểu C (g/mL) i k u r -) i k u r ấm mốc ấm me E.C P.A B.S S.A A.N F.O S.C C.A B (-) 50 (-) (-) (-) (-) (-) (-) C (-) (-) (-) (-) (-) 12,5 50 25 3. Kết luận Từ acid levulinic nhóm tác giả đã tổng hợp được 14 hợp chất trong đó có 9 hợp chất (I-IX) là những hydrazide thế chứa vòng pyridazine chưa tìm thấy trong các tài liệu tham khảo. Đã xác định cấu tạo của các hợp chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ UV, IR, 1H-NMR, 13C- NMR, HMBC, HMQC và MS. Đã khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của 2 hợp chất B và C. Kết quả cho thấy hợp chất B có hoạt tính kháng khuẩn Pseudomonas aeruginosa (MIC = 50 µg/mL) và hợp chất C có hoạt tính kháng nấm Fusarium oxyporum ở nồng độ ức chế tối thiểu 12,5 µg/mL. TÀI LIỆU THAM KHẢO [1] Timokhin B.V., Bransky V.A, 1999. Levulinic acid in organic synthesis. Russian Chemical Reviews, 68, pp. 73-80. Nguyễn Đăng Đạt và Đàm Minh Hoàng 106 [2] Shrikrishna D. Tupare, Satish A. Dake, Santosh V. Nalage, Sidhanath V. Bhosale, Rajita D. Ingle, Rajendra P. Pawar, 2012. Synthesis and Biological Evaluation of Novel 6-(3-(4, 5-Dihydro-1,5-diphenyl-1H-pyrazol-3-yl)phenylamino) Pyridazin-3(2H)-one Derivatives. International Journal of Organic Chemistry, Vol. 2 No. 4, Article ID: 25891, 6 pages. [3] Heba Abdelrasheed Allam, Amr A Kamel & Riham F George, 2019. Synthesis and vasodilator activity of some pyridazin-3(2H)-one based compounds. Future Medicial Chemistry, Vol. 12, No. 1, pp. 37-50. [4] Najat Bouchmaa, Mounir Tilaoui, Abdessalam Jaafari, My. Ali Oukerrou, M’hammed Ansar & Abdelmajid Zyad, 2018. In Vitro Antitumor Activity of Newly Synthesized Pyridazin-3(2H)-One Derivatives via Apoptosis Induction. Pharmaceutical Chemistry Journal, Vol. 51, pp. 893-901. [5] Nagawade RR, Khanna VV, Bhagwat SS, Shinde DB, 2005. Synthesis of new series of 1- Aryl-1,4-dihydro-4-oxo-6-methyl pyridazine-3-carboxylic acid as potential antibacterial agents. Eur J Med Chem., Volume 40, Issue 12, pp. 1325-1330. [6] Jianmin Fu, Coquitlam, Serguei, Sviridov, Miyazaki, Chowdhury, Scarborough, Vishnumurthy Kodumuru, Burnaby, Nov. 9, 2010. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase. US 7,829,712 B2. [7] Ahmed S.N. Al-Kamali, Ahmed A. Al-Hazmi, Mohammed H.M. Alhousami, Mokhtar A. Al-Masany, 2014. Synthesis and antibacterial activity of some novel thieno[2,3- c]pyridazines using 3-amino-5-phenyl-2-ethoxycarbonylthieno[2,3-c]pyridazine as a starting material. Arabian Journal of Chemistry, Vol. 7, pp. 775-780. [8] Nguyễn Đăng Đạt, Đặng Viết Hậu, 2014. Tổng hợp và nghiên cứu một số dẫn xuất của [5- (3-metyl-6-oxopiriđazin-1-ylmetyl)-4-phenyl]-1,2,4-triazole-3thiol. Tạp chí Hóa học và Ứng dụng, Số 6, tr. 45-48. [9] Nattermann A, 1985. Substituted 4,5-dihydro-6-vinyl-3(2)-pyridazinones and process for producing the same. Eur. Pat. Appl. Ep 0150463, A1. [10] Nguyễn Đăng Đạt, Bùi Thị Thanh Huyền, 2020. Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc một số dẫn xuất của 6-(4-methoxystyryl)pyridazin-3(2H)-one. Tạp chí Hóa học và Ứng dụng, Số 2, tr. 1-5. [11] Tran Quoc Son, Nguyen Dang Dat, Doan Duc Thinh, 2003. Synthesis and study of some derivatives of pyridazine. Proceeding of 8th Eurasia Conference on Chemical Sciences. October, Hanoi, Vietnam, pp. 49-56. [12] Trần Quốc Sơn, Nguyễn Đăng Đạt, 2004. Tổng hợp và cấu trúc một số 6-(2-arylvinyl)-4,5- đihiđropiriđazin-3(2H)-on. Tạp chí Hóa học, T.42 (3), tr. 325-328. [13] Le Van Co, Nguyen Dang Dat and Nguyen Huu Dinh, 2012. Synthesis of several aromatic aldazines. Journal of Science of HNUE, Hanoi National University of Education. No. 8, pp.16-21. ABSTRACT Synthesis and study of some derivatives of pyridazine from levulinic acid Nguyen Dang Dat and Dam Minh Hoang Faculty of Chemistry, Hanoi National University of Education 14 Compounds, 9 of them are containing heterocyclic pyridazine, have been synthesized by using levulinic acid as the starting material. Their structures have been identified by UV, IR, NMR and mass spectral methods. The correlation between spectral properties and their structures was discussed. Compound C exhibited anti-fungicidal activity towards Fusarium oxyporum at MIC of 12.5 µg/mL. Keywords: Pyridazine, arylidenehydrazide, heterocyclic synthetic.