Tổng quan về lợi ích và tiềm năng của các hoạt chất sinh học từ biển ứng dụng trong công nghiệp dược phẩm

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng quan B - Khoa học Dược 1 TỔNG QUAN VỀ LỢI ÍCH VÀ TIỀM NĂNG CỦA CÁC HOẠT CHẤT SINH HỌC TỪ BIỂN ỨNG DỤNG TRONG CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM Nguyễn Thị Ngọc Dung*, Nguyễn Đức Tuấn* Tóm tắt: Từ xưa đến nay, phần lớn các hoạt chất tự nhiên hiện được sử dụng trong trị liệu ở người có nguồn gốc từ các sinh vật trên đất liền, trong khi các sinh vật biển chỉ đóng vai trò như nguồn thực phẩm quan trọng của các sinh vật sống trên trái đất. Chỉ đến những năm 50 của thế kỷ 20, ứng dụng của tài nguyên biển trong công nghiệp dược phẩm mới được phát hiện nhờ vào việc định danh spongothymidin và spongouridin từ bọt biển Caribe Cryptotethia crypta. Từ đó đến nay, ngành công nghiệp này đã có những tiến bộ vượt bậc với 10 thuốc được FDA công nhận và xuất hiện trên thị trường với các tác dụng chống ung thư, kháng virus, hạ triglycerid và giảm đau. Sự đa dạng sinh học loài và sự đa dạng hóa học của các sản phẩm chuyển hóa thứ cấp là nguồn nguyên liệu quan trọng trong nghiên cứu các thành phần dược liệu mới. Việc nâng cao nhận thức về tầm quan trọng của biển và đại dương sẽ giúp khai thác tiềm năng to lớn của biển và góp phần đưa ra chiến lược hiệu quả để bảo tồn nguồn tài nguyên này. Từ khóa: hoạt chất sinh học, sinh vật biển ABSTRACT OVERVIEW OF BENEFITS AND POTENTIAL OF MARINE BIOACTIVE COMPOUNDS APPLIED IN THE PHARMACEUTICAL INDUSTRY Nguyen Thi Ngoc Dung, Nguyen Duc Tuan * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No 3 - 2020: 1 - 7 Until now, most of the natural active ingredients used in human therapies have come from terrestrial organisms, while marine organisms only serve as an important food source for living-beings on Earth. In the 1950s, the application of marine resources in the pharmaceutical industry was discovered through the identification of spongothymidine and spongouridine from the Caribbean Cryptotethia crypta. Since then, the industry has made great strides with 10 FDA-approved drugs which appear on the market for anti-cancer, anti- viral, anti-triglyceride and analgesic effects. Biodiversity of marine species and chemical diversity of secondary metabolites are an important source in the study of new medicinal materials. Raising awareness of the importance of the sea and oceans will help to explore the immense potential of the sea and contribute to help to propose effective strategies for conserving this resource. Keywords: bioactive compound, marine organism ĐẶT VẤN ĐỀ Biển và đại dương chiếm 70% diện tích bề mặt trái đất. Với sự đa dạng về loài và hệ sinh thái, biển và đại dương cung cấp các tài nguyên thiết yếu cho cuộc sống của con người: nguồn thực phẩm chính, nguồn nhiên liệu và nguồn vật liệu cho nghiên cứu y sinh học (sản xuất protein huỳnh quang xanh từ Sứa biển)(1). Ngoài ra, hệ sinh thái biển cũng đóng vai trò thiết yếu trong việc điều hòa khí hậu trên trái đất. Tầm quan trọng của biển là vậy, nhưng con người, trong sinh hoạt và sản xuất, vẫn tiếp tục gây ô nhiễm biển và phá hủy các loài và hệ sinh thái biển. Do đó, nhu cầu cấp bách hiện nay là xây dựng một chiến lược khai thác hợp lý, song song với việc bảo tồn tài nguyên biển. Trong phạm vi bài báo, các tác giả tổng hợp tài liệu nhằm mô tả sự đa dạng sinh-hóa học của tài nguyên biển và ứng dụng của những hợp chất tự nhiên từ biển trong *Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS. Nguyễn Đức Tuấn ĐT: 0913799068 Email: ductuan@ump.edu.vn Tổng quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 2 trị liệu ở người cũng như xu hướng nghiên cứu hiện nay trong nghiên cứu và phát triển thuốc có nguồn gốc tự nhiên. SỰ ĐA DẠNG SINH HỌC CỦA HỆ SINH THÁI BIỂN VÀ SỰ ĐA DẠNG HÓA HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT TỪ BIỂN Trong quá trình phát triển và sinh tồn, các sinh vật biển sản xuất các chất chuyển hóa thứ cấp đặc trưng. Đây là một cơ chế thích nghi thiết yếu để tồn tại trong môi trường của chúng(2). Sự đa dạng về cấu trúc của các chất chuyển hóa thứ cấp có liên quan đến sự đa dạng sinh học biển. Hơn nữa, một số loài sống ở các điều kiện sinh thái khác nhau, được gọi là các kiểu sinh thái (ecotype), cũng tạo ra các chất chuyển hóa rất khác nhau, tùy thuộc hoàn toàn vào điều kiện môi trường, như vị trí địa lý, độ sâu và độ pH của nước, do đó góp phần vào sự đa dạng hóa học biển(3). Nhờ các kỹ thuật phân tích hiện đại, các ngân hàng cấu trúc hoạt chất mới đã được xây dựng. Sự đa dạng sinh học và hóa học của các sản phẩm tự nhiên này là nguồn nguyên liệu quan trọng trong nghiên cứu các thành phần dược liệu mới(4). Trên đất liền, trong khi các chất chuyển hóa thứ cấp được sản xuất chủ yếu từ thực vật và động vật chân đốt thì ở biển các chất này chủ yếu được sản xuất bởi Tảo biển (Algae), Bọt biển/ Hải miên (Sponges), Sứa biển (Cnidarians), Động vật hình rêu (Bryozoans) và Hải tiêu (Urochordates). Một số nhóm khác, chẳng hạn như vi khuẩn, vi khuẩn cổ và nấm sợi, cung cấp các chất chuyển hóa có cùng loại cấu trúc, ở cả môi trường biển và trên đất liền(3). Từ 2016 đến 2018, Blunt và cộng sự đã đưa ra một phân tích về các sản phẩm tự nhiên mới được phân lập từ các vi sinh vật biển (vi khuẩn, nấm), thực vật phù du và tảo biển(5–7) (Hình 1). Hình 1. Phân bố theo ngành của các sản phẩm tự nhiên biển được xác định trong giai đoạn 1971-2015. Phần lớn các phân tử từ sinh vật biển được chiết xuất từ động vật thân lỗ (Porifera), sứa biển (Cnidaria) và nấm túi (Ascomycota) với tỷ lệ tương ứng là 32%, 16% và 11%. Nguồn : [Blunt et al. Nat Prod Rep 2017] Trong nhóm Tảo biển (Algae), Tảo nâu (Phaeophyta) tổng hợp các diterpen; Tảo đỏ (Rhodophyta) sản xuất các terpen halogen và acetogenin C15; và Tảo lục (Chlorophyta) tạo ra các cyclopeptid và sesquiterpen aldehyd. Nhóm Bọt biển (Sponges) tổng hợp chủ yếu các alkaloid, sesterterpen, macrolid và polyether. Những cấu trúc này độc đáo và khác biệt so với những cấu trúc đã phân lập từ sinh vật trên đất liền. Nhóm các loài Sứa hộp (Cubozoa), thuộc ngành Sứa biển (Cnidarians), sản xuất các polypeptid có độc tính với cấu trúc đặc biệt, chứa trong tuyến nọc độc Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng quan B - Khoa học Dược 3 của các loài này. Ở lớp San hô (Anthozoa), các terpenoid được tổng hợp có cấu trúc tương tự như ở các loài thực vật trên đất liền. Động vật hình rêu (Bryozoa) ở biển cung cấp các macrolid như bryostatin. Trong số các động vật thân mềm (Mollusca), chỉ có các loài sống ở biển được biết đến với khả năng sản xuất các chất chuyển hóa hiếm như acid okadaic, các độc tố và polyether. Các polypropionat được sản xuất từ động vật thân mềm, vi khuẩn lam, tảo và động vật biển không xương sống. Các alkaloid steroid, đặc biệt là pyrazin và squalamin có hoạt tính sinh học cao, được đặc trưng tương ứng ở loài Ciona savignyi và cá mập Scymnus borealis(3). Nhìn chung, các sinh vật biển tạo ra các chất chuyển hóa với cấu trúc đặc biệt độc đáo và hiếm. Dựa trên cấu trúc hóa học của chúng, các sản phẩm tự nhiên biển được xác định thuộc về một số nhóm hợp chất: polyketid, terpen, saponin steroid hoặc triterpen, carbohydrat, hợp chất aliphatic, acid amin, alkaloid, peptid, lipopeptid và protein. Peptid chiếm tỷ lệ cao nhất trong các hợp chất hoạt tính sinh học(8). Trong số các loài, Tảo biển (Algae), gồm rong biển (macroalgae) và vi tảo biển (microalgae), từ lâu đã được sử dụng làm thực phẩm. Thành phần hóa học của tảo biển rất đa dạng và phong phú, gồm glucid, protein, acid amin, lipid, các sắc tố... Trong đó quan trọng nhất là các glucid: monosaccharid (gồm mannitol, fucose, galactose...) và polysaccharid (gồm fucoidan, laminaran, alginate, agar và carageenan), với hoạt tính sinh học đa dạng được ứng dụng trong ngành dược. Chẳng hạn như, fucoidan giúp tăng cường miễn dịch, chống đông máu, kháng viêm, kháng virus, điều trị rối loạn đường huyết và hỗ trợ điều trị ung thư; laminaran chống đông máu và kháng ung thư; agar và alginate tạo màng trong điều chế thuốc trị bỏng (9) Ngoài ra, Bọt biển (Sponges) cũng được coi là một nguồn quan trọng nhằm sản xuất các phân tử có hoạt tính. Có hơn 5.000 loài Bọt biển giàu các hợp chất thiết yếu khác nhau, chẳng hạn như acid béo, protein, alkaloid, peroxyd và terpen, biểu hiện khả năng kháng khuẩn, kháng virus, kháng nấm, kháng ký sinh trùng sốt rét, diệt giun, ức chế miễn dịch và kháng viêm(10). Một số hợp chất trong số này được biết đến với tác dụng hỗ trợ apoptosis – một dạng chết tế bào theo chương trình, ứng dụng trong nghiên cứu thuốc chống ung thư(11): Các alkaloid Aptamin, isoaptamin, crambescidin 800, fascaplysin, lamellarin D, akulavamin, manzamin A, monanchocidin A, renieramycin M, nortopsentines A-C. Terpenoid 10-acetylirciformonin B, heteronemin, stellettin A và B, smenospongin. Macrolid Pelorusid A, salarin, tedanolid; Các nhóm hoạt chất khác Agelasin B, didesoxypetrosynol A, jasplakinolid, psammaplysen A. ỨNG DỤNG CỦA CÁC HOẠT CHẤT TỰ NHIÊN BIỂN TRONG TRỊ LIỆU Ở NGƯỜI Phần lớn các hoạt chất tự nhiên hiện đang được sử dụng trong trị liệu ở người có nguồn gốc từ các sinh vật trên đất liền. Tuy nhiên, như đã đề cập ở trên, các hoạt chất tự nhiên từ biển có sự đa dạng lớn về cấu trúc và hoạt tính sinh học. Vào những năm 1950, việc xác định hai nucleosid (spongothymidin và spongouridin) từ Bọt biển Caribbean Cryptotethia crypta, đã cho thấy tiềm năng to lớn của các hoạt chất từ biển trong trị liệu cho con người(12). Thật vậy, các hoạt chất từ biển có khung phân tử độc đáo và có hiệu quả điều trị cao hơn các hoạt chất từ các sinh vật trên đất liền, đặc biệt là trong các liệu pháp chống ung thư. Ví dụ, trong một nghiên cứu so sánh năm 1999, 1,3% mẫu từ biển cho thấy khả năng chống khối u, so với 0,3% mẫu từ đất liền (số lượng được thử nghiệm lần lượt là 8.412 và Tổng quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 4 18.727 mẫu)(13). Do vậy, các chất chuyển hóa của sinh vật biển được coi là các phân tử hóa học mới đầy hứa hẹn trong trị liệu ở người. Sự khám phá những chất trung gian hóa học từ sinh vật đất liền đến sinh vật đất liền đã minh chứng cho tiềm năng của nguồn tài nguyên biển. Prostaglandin (PGs), chất trung gian hóa học nhóm lipid, họ eicosanoid, là nhân tố chính trong nhiều quá trình sinh lý và bệnh lý, ví dụ như điều hòa trương lực cơ và mạch máu, viêm, truyền tín hiệu, cầm máu, sinh sản và điều hòa giấc ngủ ở động vật có vú. Các phân tử này cũng được tìm thấy ở một số loài động vật không xương sống biển, một số loài tảo biển của chi Gracilaria và Laminaria, và gần đây là ở các loài vi tảo biển (marine microalges)(14). Cho đến tháng 1/2020, khoảng 30.000 phân tử từ sinh vật biển đã được xác định ( trong đó 10 phân tử đã được FDA chấp thuận và xuất hiện trên thị trường thuốc chống ung thư, kháng virus, hạ triglycerid và giảm đau, bao gồm midostaurin(15) ( nical_pipeline.html; https://www.fda.gov) (Bảng 1). Ngoài ra, 29 phân tử đang trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng khác nhau (www.clinicaltrials.gov): 5 phân tử ở giai đoạn III, 14 phân tử ở giai đoạn II và 10 phân tử ở giai đoạn I. Tính chất độc tế bào và chống ung thư đại diện cho hoạt tính sinh học chính của các phân tử từ sinh vật biển(16-17). Các chương trình nghiên cứu toàn cầu về dược học biển trong giai đoạn tiền lâm sàng tiếp tục tạo ra nguồn dữ liệu đáng kể cho một số nhóm dược lý, như: kháng khuẩn, chống đái tháo đường, kháng nấm, chống viêm, chống nhiễm trùng, chống lao, chống virus, thuốc ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch và thần kinh(5,18–21). Bảng 1. Danh sách các phân tử được FDA phê duyệt cho sử dụng lâm sàng (cập nhật đến tháng 1 năm 2020) Hoạt chất (Biệt dược) Sinh vật biển Nhóm chất Nhà sản xuất Chỉ định Năm được công nhận Cytarabine, ara-C (Cytosar-U®) Bọt biển Nucleosid Pfizer Chống ung thư 1969* Vidarabine, ara-A (Vira-A®) Bọt biển Nucleosid Mochida Pharmaceuticals Kháng virus 1976* Ziconotide (Prialt®) Động vật thân mềm Peptid Jazz Pharmaceuticals Giảm đau 2004* Omega-3-acid ethyl esters (Lovaza®) Cá Acide béo omega-3 GlaxoSmithKline Hạ triglycerid 2004* Midostaurin (Rydapt®) Hải tiêu Indolocarbazol Novartis Pharmaceuticals, Inc. Chống ung thư 2007* Eribulin mesylate (E7389, Halaven®) Bọt biển Macrolid Eisai Inc. Chống ung thư 2010* Brentuximab vedotin (Adcetris®) Động vật thân mềm/ Vi khuẩn lam ADC (MMAE) Seattle Genetics Chống ung thư 2011* Trabectedin (ET-743, Yondelis®) Hải tiêu Alkaloïd PharmaMar Chống ung thư 2015* Plitidepsin (Aplidin®) Hải tiêu Depsipeptid PharmaMar Chống ung thư 2018** Polatuzumab vedotin (PolivyTM) Động vật thân mềm/ Vi khuẩn lam ADC (MMAE) Genentech/Roche Chống ung thư 2019* Enfortumab Vedotin -ejfv (PADCEV TM) Động vật thân mềm/ Vi khuẩn lam ADC (MMAE) Astellas Pharma & Seattle Genetics Chống ung thư 2019* * Công nhận bởi FDA (USA);** Công nhận bởi Úc; Ara-A: 9-β-D-arabinofuranosyladenin; Ara-C: cytosin arabinosid; ADC (antibody-drug conjugate): liên hợp kháng thể-thuốc; MMAE: monomethyl auristatin E Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng quan B - Khoa học Dược 5 XU HƯỚNG SÀNG LỌC HƯỚNG ĐÍCH TRONG NGHIÊN CỨU HOẠT CHẤT TỪ TỰ NHIÊN BIỂN ỨNG DỤNG TRỊ LIỆU Trong mười năm qua, để cải thiện hiệu quả và tính chọn lọc của các phân tử hoạt tính, đặc biệt trong việc phát triển các thuốc chống ung thư, các sàng lọc theo đích tác động điều trị cụ thể đã phát triển đáng kể so với sàng lọc các sản phẩm gây độc tế bào. Ở mức độ phân tử, protein kinase đã trở thành mục tiêu được sử dụng nhiều nhất để làm nổi bật các phân tử mới về lợi ích trị liệu(21). Hai chất ức chế protein kinase (PKI, protein kinase inhibitor) có nguồn gốc từ biển được phê duyệt là midostaurin (Rydapt®), plitidepsin (Aplidin®) và 11 chất đã được đưa vào thử nghiệm lâm sàng và tiền lâm sàng: 3 chất được thử nghiệm lâm sàng ở giai đoạn III (meisoindigo, lestaurtinib, enzastaurin), 4 chất ở giai đoạn II (UCN-01, kahalalid F, CEP-2563, CEP-1347), 1 chất ở giai đoạn I (isokahalalid F) và 3 chất trong nghiên cứu tiền lâm sàng (staurosporin, variolin B, fascaplysin). Các PKI này được sử dụng để điều trị chống ung thư, ngoại trừ CEP-1347 dùng cho điều trị bệnh Parkinson(17,22-23). Ở mức độ tế bào, chết tế bào theo chương trình cũng trở thành đích tác động ưa thích, đặc biệt trong nghiên cứu thuốc chống ung thư(24). Ba chất điều hòa sự chết tế bào có nguồn gốc từ biển đã được phê duyệt hoặc đang trong quá trình đánh giá lâm sàng là trabectedin (ET-743, Yondelis®), bryostatin-1 và kahalalid F. Staurosporin, chất ức chế protein kinase, được coi là nguồn cảm hứng để thúc đẩy sự phát triển của PKI. Alkaloid indalocarbazol này đã được phát hiện vào năm 1977 ở một loại vi khuẩn trên cạn (Streptomyces staurosporeus) cũng như ở một số loài sinh vật biển như Hải tiêu Eudistoma toealensis và Giun dẹp Pseudoceros sp.(25–27). Hoạt chất này ức chế sự tăng sinh của 12 dòng tế bào ung thư bạch cầu(28). Mặc dù staurosporin rất độc và không được ứng dụng trên lâm sàng, các chất tương tự đã được phát triển và sử dụng trong một số giai đoạn thử nghiệm lâm sàng hoặc được FDA chấp thuận, ví dụ như midostaurin (Rydapt®)(15). Midostaurin nhắm mục tiêu một số protein kinase như FLT3 (fms-like tyrosine kinase 3), PKC (protein kinase C) và VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor). Hoạt chất này đã được nghiên cứu đặc biệt để điều trị bệnh bạch cầu tủy cấp tính, giúp ngăn chặn các tế bào phát triển và tăng sinh. So với cấu trúc của staurosporin, việc bổ sung một nhóm phenol làm tăng khả năng hấp thụ của phân tử (nồng độ trong huyết tương đạt đỉnh chỉ trong 1 giờ sau lần dùng đầu tiên) và giảm độc tính của phân tử (liều 50-225 mg/ngày). Do đó nhóm phenol này mang lại hiệu quả và an toàn cho midostaurin. Xu hướng hiện nay là phát triển các chất ức chế kinase từ cấu trúc của một hit, chẳng hạn như staurosporin. Việc sử dụng phương pháp docking trên máy tính (in silico) trong nghiên cứu các phân tử mới có hoạt tính là cần thiết nhằm hiểu rõ hơn về sự tương tác với kinase đích và định hướng tổng hợp các dẫn xuất hóa học. Các kỹ thuật khác như quang phổ tinh thể (crystallography) và phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) cũng được sử dụng để xác định cấu trúc ba chiều, sau đó sẽ được đánh giá hoạt tính sinh học bằng phương pháp docking. Các phân tử có nguồn gốc biển, trong đó có staurosporin, là những ứng cử viên rất tốt trong việc phát triển các loại thuốc hoặc các dẫn xuất sử dụng trong trị liệu ở người(22). KẾT LUẬN Các nghiên cứu nêu trên đã chỉ ra vai trò ứng dụng của các hoạt chất tự nhiên từ biển trong ngành công nghiệp dược phẩm. Thật vậy, các phân tử này được sử dụng trị liệu như các tác nhân chống ung thư hay các tác nhân bảo vệ thần kinh. Các hoạt chất từ biển có khả năng điều biến sự chết tế bào ung thư theo các cơ chế khác nhau. Sự đa dạng của các cơ chế hoạt động này giúp vượt qua sự kháng thuốc của các tế bào ung thư đối với các phương pháp điều trị hiện tại. Tuy nhiên, việc sử dụng các phân tử từ sinh vật biển, để điều trị chính hoặc điều trị bổ sung, vẫn còn hạn chế do độc tính không mong muốn Tổng quan Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 B - Khoa học Dược 6 hoặc thiếu dữ liệu về cơ chế hoạt động của chúng. Song song với việc tìm kiếm các tác nhân trị liệu mới có nguồn gốc biển, cần phải tiến hành biến đổi cấu trúc hóa học của các phân tử, nhằm không những cải thiện hiệu quả mà còn giảm tác dụng phụ của chúng. Tóm lại, các hoạt chất tự nhiên từ biển và các dẫn xuất tổng hợp của chúng là một nguồn hoạt chất quan trọng cho ngành công nghiệp dược phẩm. Tổng quan tài liệu cũng dẫn chúng ta đến một trong những nguồn tài nguyên lớn nhất về hoạt chất sinh học từ biển: Bọt biển(29). Thật vậy, nhóm này được biết đến với việc sản xuất các chất chuyển hóa thứ cấp có hoạt tính mạnh: alkaloid, terpenoid và macrolid, kết quả từ sự cộng sinh của Bọt biển - vi sinh vật biển. Sự cộng sinh này thay đổi theo các điều kiện môi trường (địa lý, độ sâu, nhiệt độ, pH) và do đó tạo ra sự đa dạng về cấu trúc và hoạt tính sinh học. Các kỹ thuật phân tử (molecular technique) và kỹ thuật mô tả sử dụng kính hiển vi (microscopy technique) đã được sử dụng để mô tả cộng đồng vi sinh vật cộng sinh với Bọt biển(30). Từ những nghiên cứu này, có thể tiến hành biến đổi các cộng đồng vi sinh vật này, bằng cách gây stress phi sinh học (ví dụ như giảm độ pH của nước) để tạo ra các hợp chất hoạt tính sinh học mới trong tương lai(31). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Norse EA (1993). Global marine biological diversity: a strategy for building conservation into decision making, pp.417. Island Press, USA. 2. Rinehart KL (1992). Secondary metabolites from marine organisms. Ciba Found Symp, 171:236-254. 3. Pietra F (2002). Biodiversity and natural product diversity. V21, 1st ed, pp.367. Elsevier, United Kingdom, UK. 4. Giordano D, Coppola D, Russo R, Denaro R, Giuliano L, Lauro FM, et al (2015). Marine microbial secondary metabolites: pathways, evolution and physiological roles. Adv Microb Physiol, 66:357-428. 5. Blunt JW, Carroll AR, Copp BR, Davis RA, Keyzers RA, Prinsep MR (2018). Marine natural products. Nat Prod Rep, 35(1):8-53. 6. Blunt JW, Copp BR, Keyzers RA, Munro MHG, Prinsep MR (2017). Marine natural products. Nat Prod Rep, 34(3):235-294. 7. Blunt JW, Copp BR, Keyzers RA, Munro MHG, Prinsep MR (2016). Marine natural products. Nat Prod Rep, 33(3):382-431. 8. Lindequist U (2016). Marine - derived pharmaceuticals - challenges and opportunities. Biomol Ther, (6):561-571. 9. de Jesus RMF, de Morais AMB, de Morais RMSC (2015). Marine polysaccharides from algae with potential biomedical applications. Mar Drugs, 13(5):2967-3028. 10. Anjum K, Abbas SQ, Shah SAA, Akhter N, Batool S, Hassan SSU (2016). Marine sponges as a drug treasure. Biomol Ther, 24(4):347-362. 11. Ercolano G, De Cicco P, Ianaro A (2019). New drugs from the sea: pro-apoptotic activity of sponges and algae derived compounds. Mar Drugs, 17(1):1-31. 12. Werner B, Burke DC (1955). Contributions to the study of marine products. xxxix the nucleosides of sponges. iii1 spongothymidine and spongouridine2. J Org Chem, 20(11):1501-1507. 13. Munro MHG, Blunt JW, Dumdei EJ, Hickford SJH, Lill RE, Li S, et al (1999). The discovery and development of marine compounds with pharmaceutical potential. J Biotechnol, 70(1):15-25. 14. Di Costanzo F, Di Dato V, Ianora A, Romano G (2019). Prostaglandins in marine organisms: a review. Mar Drugs, 17(7). 15. Kim ES (2017). Midostaurin: first global approval. Drugs, 77(11):1251-1259. 16. Simmons TL, Andrianasolo E, McPhail K, Flatt P, Gerwick WH (2005). Marine natural products as anticancer drugs. Mol Cancer Ther, 4(2);333-342. 17. Song X, Xiong Y, Qi X, Tang W, Dai J, Gu Q, et al (2018). molecular targets of active anticancer compounds derived from marine sources. Mar Drugs, 16(5):1-21. 18. Abadines IB, Le K, Newman DJ, Glaser KB, Mayer AM (2019). The marine pharmacology and pharmaceuticals pipeline in 2018. FASEB J, 33(S1):504.1. 19. Mayer AMS, Glaser KB, Cuevas C, Jacobs RS, Kem W, Little RD, et al (2010). The odyssey of marine pharmaceuticals: a current pipeline perspective. Trends Pharmacol Sci, 31(6):255-265. 20. Mayer AMS, Rodríguez AD, Taglialatela-Scafati O, Fusetani N (2017). Marine pharmacology in 2012–2013: marine compounds with antibacterial, antidiabetic, antifungal, anti-inflammatory, antiprotozoal, antituberculosis, and antiviral activities, affecting the immune and nervous systems, and other miscellaneous mechanisms of action. Mar Drugs, 15(9):273. 21. Mayer AM, Nguyen M, Kalwajtys P, Kerns H, Newman DJ, Glaser KB (2017). The marine pharmacology and pharmaceuticals pipeline in 2016. The FASEB Journal, 31(S1):818.1. 22. Bharate SB, Sawant SD, Singh PP, Vishwakarma RA (2013). Kinase inhibitors of marine origin. Chem Rev, 113(8):6761-6815. 23. Ning C, Wang HMD, Gao R, Chang YC, Hu F, Meng X, et al (2018). Marine-derived protein kinase inhibitors for neuroinflammatory diseases. Biomed Eng OnLine, 17. 24. Guzmán EA (2019). Regulated cell death signaling pathways and marine natural products that target them. Mar Drugs, 17(2):76. 25. Omura S, Iwai Y, Hirano A, Nakagawa A, Awaya J, Tsuchiya H, et al (1977). A new alkaloid am-2282 of streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization. J Antibiot (Tokyo), 30(4):275-282. 26. Schupp P, Eder C, Proksch P, Wray V, Schneider B, Herderich M, et al (1999). staurosporine derivatives from the ascidian Eudistoma toealensis and its predatory flatworm Pseudoceros sp. J Nat Prod, 62(7):959-962. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 3 * 2020 Tổng quan B - Khoa học Dược 7 27. Schupp P, Proksch P, Wray V (2002). Further new staurosporine derivatives from the ascidian Eudistoma toealensis and its predatory flatworm Pseudoceros sp. J Nat Prod, 65(3):295-298. 28. Schupp P, Steube K, Meyer C, Proksch P (2001). Anti- proliferative effects of new staurosporine derivatives isolated from a marine ascidian and its predatory flatworm. Cancer Lett, 174(2):165-172. 29. Becerro MA (2012). Advances in sponge science: physiology, chemical and microbial diversity, biotechnology. In: Lesser M, Fuiman LA, Young CM (eds). Advances in marine biology, V62 1st ed, pp.376. Elsevier, Lon don UK. 30. Dupont S, Corre E, Li Y, Vacelet J, Bourguet-Kondracki ML (2013). First insights into the microbiome of a carnivorous sponge. FEMS Microbiol Ecol, 86(3):520-531. 31. Padiglia A, Ledda FD, Padedda BM, Pronzato R, Manconi R (2018). Long-term experimental in situ farming of Crambe crambe (Demospongiae: Poecilosclerida). PeerJ, 1-24. Ngày nhận bài báo: 04/02/2020 Ngày phản biện nhận xét bài báo: 04/06/2020 Ngày bài báo được đăng: 20/07/2020