Vai trò của kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (psa)

VAI TRÒ CỦA KHÁNG NGUYÊN ĐẶC HIỆU TUYẾN TIỀN LIỆT (PSA) Do tuổi thọ con người ngày càng tăng, ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) trở nên một bệnh ác tính phổ biến nhất ở đàn ông các nước phát triển(3). Tại Hoa Kỳ, năm 2000, 180 ngàn trường hợp bệnh mới được chẩn đoán UTTTL(19). Nói đến UTTTL là phải nhắc đến vai trò của kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA), một serine protease thuộc họ kalllikrein, được xem như công cụ giúp phát hiện và chẩn đoán sớm UTTTL. Bài viết này tổng kết lại những tranh luận hiện nay về vai trò thật sự của PSA trong chẩn đoán sớm UTTTL. PSA VÀ TUYẾN TIỀN LIỆT Họ kallikrein có cấu trúc phân tử gồm 15 serine protease được giải mã bởi một cụm gene trên nhiễm sắc thể 19q3. Các gene được đánh số thứ tự từ KLK1-15 và sản phẩm protein tương ứng có số thứ tự hK1-15. PSA là protein hK3(7). PSA được sản xuất dưới dạng preproenzyme gồm một chuỗi peptide tín hiệu, sẽ được lấy đi trong quá trình tổng hợp. Sau khi được tổng hợp xong, phân tử PSA chứa 237 amino acid và một chuỗi carbohydrate gắn với serine 45, có tổng trọng lượng phân tử 28430 Da(2). Trong tuyến tiền liệt, PSA được tiết trực tiếp vào các ống tuyến. Nhiệm vụ của PSA là làm tan chảy và “tiêu hóa” các chất gây đông trong tinh dịch (semenogelin và fibronectin)(15). Bình thường chỉ một lượng rất nhỏ của PSA thoát được vào hệ tuần hoàn. Trong tuyến tiền liệt ung thư, cấu trúc mô học bị phá vỡ, khối u không nối với ống tiết của tuyến tiền liệt nên PSA được tiết trực tiếp vào khoảng gian bào, đi thẳng vào hệ tuần hoàn(26). Do đó trong tuyến tiền liệt ung thư, nồng độ huyết thanh của PSA trên mỗi gram mô tuyến cao gấp 30 lần so với mô tuyến bình thường và gấp 10 lần so với mô tuyến tăng sinh lành tính(25) mặc dù biểu hiện gene của PSA trong mô tuyến ung thư thấp hơn so với mô tuyến tăng sinh lành tính(1). PSA đo được trong hệ tuần toàn bao gồm PSA phức hợp (cPSA) và PSA tự do (fPSA). fPSA tiết rất nhiều khi xuất tinh nhưng chỉ một lượng nhỏ fPSA đi vào tuần hoàn. cPSA thường gắn kết với các chất ức chế protease: alpha-1- antichymotrypsin (ACT), alpha-2-macroglobulin (A2M) và alpha-1-protein inhibitor (API). Ở bệnh nhân UTTTL, nồng độ PSA-ACT cao hơn và nồng độ PSA tự do thấp hơn so với bệnh nhân phì đại lành tính(28,16). Nguyên nhân gây nên sự khác biệt này chưa xác định rõ. Hình 1 – Thành phần của PSA phức hợp và tự do(12) Bảng 1 – Tỷ lệ các thành phần của PSA trong huyết tương(12) Loại PSA Tỷ lệ % trong huyết tương PSA phức hợp PSA-ACT PSA-API PSA-A2M 60 – 95 60 – 90 1 – 5 10 - 20 PSA tự do 5 – 40 Giả thuyết được chấp nhận nhiều nhất là trong UTTTL, PSA đi vào hệ tuần hoàn theo nhiều đường khác nhau so với trong tăng sinh lành tính(27). Trong tăng sinh lành tính, để đến được hệ tuần hoàn, PSA phải thoát ra khoảng gian bào. Tại đây PSA bị thoái hóa bởi các proteolytic cleavage(26). Trong khi đó, ở mô tuyến ung thư, PSA vào hệ tuần hoàn ở dạng đã kích hoạt, gắn kết với các chất ức chế protease (không bị thoái biến) nên nồng độ PSA- ACT luôn cao hơn(29). Một số nghiên cứu cho rằng có thể phát hiện một lượng rất nhỏ PSA trong tuyến cạnh niệu đạo, nội mạc tử cung, mô tuyến vú bình thường, sữa mẹ, ung thư tuyến vú, tuyến thượng thận và thận(9,8,34,36,35). Tuy nhiên lượng PSA này không đáng kể nên PSA vẫn được tổ chức kiểm soát thực phẩm và thuốc của Hoa Kỳ (FDA) công nhận là chất đánh dấu sinh học phát hiện UTTTL(12). PSA KHÔNG ĐẶC HIỆU CHO UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) là một dấu ấn sinh học nền tảng để tầm soát, phát hiện sớm, chẩn đoán và theo dõi điều trị UTTTL(27). PSA thật sự chỉ đặc hiệu cho cơ quan – tuyến tiền liệt – chứ không đặc hiệu cho ung thư(27). Nồng độ PSA huyết thanh thay đổi không chỉ do UTTTL mà còn có thể do viêm, chấn thương hoặc tăng sinh lành tính của tuyến tiền liệt(4,20). Bảng 2 trình bày một số tình huống làm tăng nồng độ PSA huyết tương. Bảng 2: Các tình huống làm thay đổi nồng độ PSA huyết tương(12) Các yếu tố làm thay đổi PSA PSA tăng PSA giảm Thay đổi ở từng cá thể 30% 30% Ung thư tuyến tiền liệt Có thể đến 10,000 lần Phì đại tuyến tiền liệt Có thể đến 10 lần Viêm tuyến tiền liệt Có thể đến 50 lần Suy thận (giảm GFR nặng) Tăng nhẹ fPSA Thao tác ở niệu đạo Có thể đến 10 lần Bí tiểu Có thể đến 10 lần Các yếu tố làm thay đổi PSA PSA tăng PSA giảm Phóng tinh Tăng không đặc hiệu Khám tuyến tiền liệt bằng ngón tay Tăng không đặc hiệu Sinh thiết tuyến tiền liệt Có thể đến 50 lần Thay đổi thể tích tuyến tiền liệt Có thể đến 5 lần Chế độ ăn của người châu Á Có thể đến 25% Sau giải quyết bí tiểu Có thể đến 4 lần Thuốc Finasteride Có thể đến 50% Thuốc GnRH Có thể Các yếu tố làm thay đổi PSA PSA tăng PSA giảm antagonist hoặc cắt 2 tinh hoàn đến 100 lần PSA TRONG CHẨN ĐOÁN SỚM UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Một đặc điểm quan trọng của ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là tính chất tiềm ẩn của bệnh do đó tầm soát phát hiện sớm UTTTL là vấn đề rất quan trọng. Các nghiên cứu tử thiết cho thấy khoảng 30% đến 60% đàn ông từ 50 – 70 tuổi có ít nhất một sang thương vi thể ung thư trong tuyến tiền liệt(10,21). Ở Bắc Mỹ và châu Âu, 15 – 30% những bệnh nhân có ung thư tiềm ẩn này được phát hiện UTTTL trên lâm sàng nhờ thử nghiệm PSA máu(33,13). Tầm soát UTTTL bằng PSA giúp bệnh nhân phát hiện UTTTL sớm hơn được 9 năm trước khi ung thư có biểu hiện lâm sàng rõ rệt(18). Trong hai phần ba trường hợp UTTTL phát hiện được bằng tầm soát PSA máu, khối u ung thư vẫn còn khu trú trong vỏ bao tuyến tiền liệt. Trong khi đó nếu UTTTL phát hiện được qua khám trực tràng, tỷ lệ ung thư còn khu trú trong vỏ bao tuyến tiền liệt chỉ 50 – 60%(11). Bảng 3: PSA huyết thanh và khả năng UTTTL khi sinh thiết(12) PSA huyết % khả năng ung thanh thư < 2,5 ng/mL <2 2,4 – 4,0 ng/mL 18% 4,0 – 10,0 ng/mL 25% > 10,0 ng/mL 67% Hiện nay mọi hướng dẫn điều trị của các hội Niệu Hoa Kỳ và châu Âu đều dùng “giá trị ngưỡng” của PSA (cut-off level) từ 2 – 4ng/mL để chỉ định sinh thiết tuyến tiền liệt(22). Khi sinh thiết tuyến tiền liệt do PSA > 4ng/mL, từ 25 – 30% đàn ông có kết quả ung thư và gần 75% có kết quả lành tính(12). Ngoài ra, ở bệnh nhân UTTTL, chỉ 65 – 75% trường hợp có PSA tăng; 35% trường hợp còn lại PSA vẫn ở mức “bình thường”(5). Trong một số trường hợp, trị số PSA huyết thanh ở bệnh nhân UTTTL và không UTTTL có sự trùng lắp nhau, nhất là khi PSA từ 4 – 10 ng/mL. Vì vậy trị số PSA trong khoảng này được gọi là “vùng xám của chẩn đoán – diagnostic gray zone”(12). Điều cần lưu ý là vẫn có thể gặp ung thư tuyến tiền liệt trong 15% bệnh nhân có PSA < 4ng/mL và 15% trong số bệnh nhân đó có ung thư độ ác tính cao(32). Theo Thompson(31) và Shariat(23) không có giá trị ngưỡng nào của PSA vừa có độ nhạy và độ chuyên cao để chẩn đoán UTTTL và cũng chưa có giá trị ngưỡng nào của PSA có thể giúp phân biệt được bệnh nhân nhiều nguy cơ UTTTL với bệnh nhân ít nguy cơ. Hiện nay Mạng phổ biến ung thư Quốc gia của Hoa Kỳ (NCCN) đề xuất giá trị ngưỡng của PSA để chỉ định sinh thiết tuyến tiền liệt ở Hoa Kỳ là 2,5 ng/mL(17). Bảng 4 – Độ nhạy và chuyên của các giá trị ngưỡng PSA phát hiện UTTTL(31) Giá trị ngưỡng của PSA (ng/mL) Độ nhạy (%) Độ chuyên (%) 1,1 83,4 38,9 2,1 52,6 72,5 3,1 32,2 86,7 4,1 20,5 93,8 6,1 4,6 98,5 8,1 1,7 99,4 10,1 0,9 99,7 Để tăng độ nhạy và chuyên biệt phát hiện UTTTL của PSA, nhiều tác giả(5) đã sử dụng thêm một số biến thể của PSA: Mật độ PSA (PSA density – PSAD): là tỷ lệ giữa nồng độ PSA huyết thanh với thể tích tuyến tiền liệt tính (đo qua siêu âm trực tràng). PSAD không chính xác vì cách tính thể tích tuyến tiền liệt rất chủ quan. Mật độ PSA vùng chuyển tiếp (Transition Zone PSA Density – PSA-TZ) Là tỷ lệ giữa nồng độ PSA huyết thanh với thể tích vùng chuyển tiếp của tuyến tiền liệt tính. PSA-TZ dựa trên nguyên tắc: vùng chuyển tiếp là nơi chủ yếu sản xuất PSA trong trường hợp phì đại lành tính tuyến tiền liệt. PSA-TZ cũng ít được sử dụng vì mức độ kém chính xác khi tính toán thể tích vùng chuyển tiếp trên siêu âm trực tràng. Tốc độ PSA (PSA velocity – PSAV) Dựa trên nguyên tắc tốc độ tăng của PSA ở bệnh nhân UTTTL nhanh và cao hơn so với bệnh nhân phì đại tuyến tiền liệt. Cách tính: so sánh trị số của 3 lần thử PSA trong thời gian 2 năm hoặc so sánh trị số giữa 2 lần thử cách nhau ít nhất 12 – 18 tháng. Mạng phổ biến ung thư Quốc gia của Hoa Kỳ (NCCN) đề nghị nên sinh thiết tuyến tiền liệt nếu PSAV > 0,5 ng/mL/năm(23). Tuy nhiên giá trị ngưỡng của PSAV vẫn còn nhiều bàn cãi(24). Bảng 5 – Độ nhạy và chuyên của các giá trị ngưỡng PSAV phát hiện UTTTL (24) Giá trị ngưỡng của Độ nhạy Độ PSAV (ng/mL/năm) (%) chuyên (%) > 0,25 94,6 6,9 > 0,5 65,3 33,9 > 0,75 29,3 63,4 > 1 20,4 81,9 Tỷ lệ PSA tự do/PSA toàn thể (f/tPSA) Ở bệnh nhân UTTTL tỷ lệ phần trăm của PSA tự do giảm. Theo Catalona (6) ở bệnh nhân PSA từ 4 – 10 ng/mL: nếu f/tPSA < 10% thì khả năng UTTTL là 56%; nếu f/tPSA> 25% khả năng UTTTL chỉ khoảng 8%. PSA VÀ TẦM SOÁT UNG THƯ TUYẾN TIỀN LIỆT Hiện nay có nhiều quan điểm khác nhau về tầm soát UTTTL trong dân số bằng PSA. Vấn đề chưa trả lời được là câu hỏi “liệu tầm soát đại trà UTTTL có làm giảm tỷ lệ tử vong do ung thư hay không?”(5). Hội Ung thư Hoa Kỳ và Hội Niệu Hoa Kỳ đề nghị mọi đàn ông từ tuổi 50 nên khám định kỳ hàng năm để phát hiện sớm UTTTL. Nội dung khám gồm thử PSA máu và khám tuyến tiền liệt ngả trực tràng. Tuy nhiên Học viện Y khoa Hoa Kỳ (American College of Physician) và Hội Nội khoa Hoa Kỳ không chấp nhận việc tầm soát đại trà và khuyến cáo chỉ nên tầm soát UTTTL theo đối tượng. Một số nghiên cứu tại Trung Quốc và Thái Lan cho thấy tần suất UTTTL phát hiện khi tầm soát ung thư ngày càng tăng và không thấp hơn so với các con số ở Âu – Mỹ(14,30). Nước ta vẫn chưa có nghiên cứu dịch tễ học về trị số PSA ở người Việt Nam. Mọi trị số PSA để chỉ định sinh thiết tuyến tiền liệt hiện nay đề dựa vào các chỉ số của người da trắng theo các tài liệu của ngoại quốc. Do đó trước khi quyết định thử PSA để tầm soát phát hiện UTTTL, thầy thuốc nên trao đổi thật kỹ với bệnh nhân về những ưu điểm và khuyết điểm của thử nghiệm PSA. Trong tương lai Việt Nam cần thực hiện nhiều nghiên cứu để đánh giá chính xác vai trò của PSA trong tầm soát phát hiện sớm UTTTL ở đàn ông Việt Nam.