Viêm niêm mạc miệng trong hóa - xạ trị đồng thời ung thư vòm hầu

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 173 VIÊM NIÊM MẠC MIỆNG TRONG HÓA-XẠ TRỊ ĐỒNG THỜI UNG THƯ VÒM HẦU Đặng Huy Quốc Thịnh* TÓM TẮT Mục đích: Khảo sát đặc điểm viêm niêm mạc miệng ở các bệnh nhân ung thư vòm hầu được điều trò bằng hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin mỗi tuần. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: 121 bệnh nhân ung thư vòm hầu giai đoạn III, IVA hoặc IVB được điều trị bằng phác đồ cisplatin 30mg/m2 da/tuần x 6 tuần phối hợp xạ trị ngoài vào bướu nguyên phát và hạch 66 – 70 Gy, phân liều 2 Gy, 5 phân liều/tuần. Kết quả: Viêm niêm mạc miệng độ 1 - 2 là 75,2%, độ 3 chiếm (24,8%). Không có trường hợp nào độ 4 và tử vong. 80% viêm niêm mạc miệng xuất hiện từ ngày thứ 10 của xạ trị, 20% xuất hiện vào ngày thứ 15. 10 trường hợp viêm độ 3 phải gián đoạn xạ trị. Kết luận: Mức độ độc tính trên niêm mạc miệng có thể chấp nhận được khi điều trị các bệnh nhân ung thư vòm hầu bằng hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp mỗi tuần. Từ khóa: ung thư vòm hầu, hóa-xạ trị đồng thời, Cisplatin, oral mucositis, toxicity. ABSTRACT ORAL MUCOSITIS IN CONCURRENT CHEMORADIOTHERAPY FOR PATIENTS WITH NASOPHARYNGEAL CARCINOMAS Dang Huy Quoc Thinh * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010 : 173 - 178 Purpose: Identify the rates of oral mucositis in patients with nasopharyngeal carcinomas (NPC) treated by weekly low dose cisplatin concurrent chemoradiotherapy. Materials and methods: There were 121 patients with previously untreated stage III, IVA or IVB NPC enrolled in this study. Patients received 6 cycles of weekly cisplatin 30mg/ m2. Radiation was targeted to begin on the starting day of cisplatin. The total dose to primary tumor and neck nodes was between 66 – 70 Gy in 33 - 35 fractions. Oral mucositis is classified by using NCI-CTC classification, version 2. Results: The grade 1-2 oral mucositis was 75.2% and grade 3 was 24.8%. There was no toxicity related death seen in this study. 80% of oral mucositis occurs at the 10th day of treatment course. The treatment was interrupted in 10 patients due to grade 3 oral mucositis. Conclusion: The severity of oral mucositis is acceptable when using weekly low dose cisplatin concurrent chemoradiotherapy in patients with NPC. Key words: Nasopharyngeal carcinomas, chemoradiotherapy, cisplatin, oral mucositis, toxicity. MỞ ĐẦU Viêm niêm mạc miệng là độc tính cấp rất thường gặp trong xạ trị các bệnh nhân ung thư vùng đầu cổ trong đó có ung thư vòm hầu. Hầu hết các nghiên cứu cho thấy 100% bệnh nhân được xạ trị vào vùng đầu cổ đều bị viêm niêm mạc miệng ở nhiều mức độ khác nhau(12,13,15). Hóa- xạ trị đồng thời ung thư vòm hầu là phương pháp điều trị gần như tiêu chuẩn hiện nay(1,9,13,15,16). Song song với các lợi ích về tăng tỷ lệ đáp ứng cũng như tỷ lệ sống còn, hóa-xạ trị đồng thời cũng làm tăng mức độ viêm niêm mạc miệng, từ đó ít nhiều ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng điều trị cũng như chất lượng sống của bệnh nhân. Mục tiêu nghiên cứu này nhằm đánh giá mức độ viêm niêm mạc miệng của các bệnh nhân ung thư vòm hầu được điều trị theo phương thức hóa-xạ trị đồng thời tại Bệnh viện Ung bướu TpHCM, từ đó xác định các yếu tố nguy cơ nhằm có biện pháp dự báo, phòng ngừa và chăm sóc tích cực độc tính cấp này. * Bệnh viện Ung Bướu TPHCM Địa chỉ liên lạc: ThS. BS. Đặng Huy Quốc Thịnh. Email: thinhdanghuyquoc@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 174 ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Bệnh nhân 121 bệnh nhân ung thư vòm hầu giai đoạn III - IV được chẩn đoán và điều tại Bệnh viện Ung Bướu TP HCM. Bệnh nhân được thu nhận vào nghiên cứu thỏa các tiêu chuẩn chọn bệnh: mô học được xác định là carcinôm vòm hầu, giai đoạn III, IVA và IVB (UICC - TNM 2002, tái bản lần thứ 6), tuổi từ 20 đến 70, tổng trạng (PS) 0-2, không suy chức năng tủy, gan, thận (bạch cầu ≥ 3000/mm3, Hb ≥ 10g/dl, tiểu cầu ≥ 100.000/mm3, bilirubin toàn phần ≤ 1,5 mg/dl, AST/ALT ≤ 2 lần giới hạn trên bình thường, creatinin huyết thanh ≤ 1,5 mg/dl), phải viết cam kết nghiên cứu. Tiêu chuẩn loại trừ có xạ trị hoặc hóa trị trước đó, có thai hoặc cho con bú, hoặc có các bệnh lý nặng đi kem. Đánh giá trước điều trị gồm khám thực thể vùng đầu cổ, soi tai mũi họng và sinh thiết, chụp CT vòm hầu, X quang phổi, siêu âm bụng, xạ hình xương, công thức máu và sinh hóa máu. Xạ trị Xạ trị với máy gia tốc mức năng lượng 6MV hoặc xạ trị máy cobalt 60 với kỹ thuật xạ trị quy ước. Giới hạn trên của trường chiếu xạ trị ban đầu khoảng 2 cm cách bờ bướu được xác định dựa trên CT và bao gồm toàn bộ đáy sọ và xoang bướm. Giới hạn sau trường chiếu tối thiểu 1,5cm bao trùm hạch cổ sờ thấy được. Giới hạn trước bao gồm xoang sàng sau, 1/3 sau xoang hàm hoặc tối thiểu 1,5cm bao trùm bướu thấy được trên CT. Bệnh nhân được xạ trị bằng kỹ thuật xạ trị quy ước phân liều 2Gy, 5 phân liều mỗi tuần. Tư thế điều trị nằm ngửa, dùng hai trường chiếu đối song song vào vòm hầu và hạch cảnh cao, và một trường chiếu đơn trước sau vào hạch cổ giữa, thấp và trên đòn 2 bên, có che chì giữa. Sau 40Gy sử dụng hai trường chiếu thu nhỏ đối song song tập trung vào bướu nguyên phát. Hạch cổ lớn được xạ trị bằng hai trường chiếu đối song song trước sau - sau trước vào hạch vùng hoặc sử dụng bằng chùm electron với mức năng lượng thích hợp. Tổng liều 70 Gy đối với bướu nguyên phát, 60 – 70 Gy đối với hạch vùng trên đại thể. Hóa trị Cisplatin bắt đầu từ tuần đầu với 6 chu kỳ liên tiếp trong suốt quá trình xạ trị. Liều cisplatin là 30mg/m2. Bệnh nhân được truyền nước tổng cộng khoảng 1500ml NaCl. Xạ trị được tiến hành 2-giờ sau khi bắt đầu truyền cisplatin. Phòng ngừa nôn ói bằng thuốc chống nôn thông thường hoặc kháng thụ thể 5-HT3. Hóa trị tạm ngưng khi số lượng bạch cầu < 3000/mm3 số lượng tiểu cầu 380C, PS 3-4 hoặc nôn độ 3. Truyền lại cisplatin khi độc tính huyết học phục hồi mức độ 1. Đánh giá ñộc tính Đánh giá độc tính cấp dựa trên Tiêu chuẩn đánh giá độc tính chung của Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ (NCI-CTC) phiên bản 2.0. KẾT QUẢ Đặc ñiểm bệnh nhân Có tổng cộng 121 bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu. Tuổi trung vị là 48. Có 45 trường hợp được điều trị bằng máy gia tốc mức năng lượng 6MV, 76 trường hợp được xạ trị bằng máy cobalt. Đặc điểm bệnh nhân được mô tả qua bảng 1. Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân Đặc ñiểm Số trường hợp (%) Giới Nam 79 (65%) Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 175 Nữ 42 (35%) Tuổi Trung vị 48 (30-65) 0 17 (14%) 1 84 (69,5%) PS 2 20 (16,5%) 1 7 (5,8%) 2 30 (24,8%) 3 58 (47,9%) Yếu tố – T 4 26 (21,5%) 2 76 (62,8%) Yếu tố – N 3 45 (37,2%) III 50 (41,3%) IVA 26 (21,5%) Giai ñoạn IVB 45 (37,2%) Type 1 23 (19%) Type 2 34 (28,1%) Mô học Type 3 64 (52,9%) Mức ñộ viêm niêm mạc miệng Trong nghiên cứu của chúng tôi viêm niêm mạc miệng độ 1 chiếm 7,4% (9/121), độ 2 chiếm 67,8% (82/121), độ 3 24,8% (30/121). Như vậy có thể thấy 100% bệnh nhân trong nghiên cứu này có viêm niêm mạc miệng, trong đó chiếm đa số là mức độ 1 - 2 (75,2%), có 10 trường hợp bị gián đoạn xạ trị do viêm niêm mạc độ 3 xảy ra ở chu kỳ thứ 5 của hóa trị, bệnh nhân phải ngưng xạ trị 10 ngày. Có 20 trường hợp viêm niêm mạc độ 3 xảy ra sau chu kỳ hòa trị thứ 6. Không có trường hợp nào bị viêm niêm mạc độ 4 trong suốt liệu trình trong và sau điều trị. 80% các trường hợp viêm niêm mạc miệng xuất hiện sớm từ ngày thứ 10, 20% xuất hiện từ ngày thứ 15 của xạ trị. Vị trí viêm niêm mạc miệng Thường gặp nhất ở vòm khẩu cái mềm 81% (98/121), kế đến là lưỡi gà 61,2% (74/121), sàn miệng 52,9% (64/121), bụng lưỡi 52,9% (64/121), niêm mạc môi 39,7% (48/121), niêm mạc má 31,4% (38/121). 100% bệnh nhân bị viêm ở nhiều vị trí. Viêm niêm mạc miệng gây khó ăn, khó nuốt vì vậy ảnh ưởng đến tình trạng dinh dưỡng của bệnh nhân. Có 80,2% (97/121) sụt cân độ 1 - 2, 19,8% (24/121) bệnh nhân sụt cân độ 3. Mối liên quan giữa viêm niêm mạc miệng và một số yếu tố hóa, xạ trị: Trong nghiên cứu này tất cả các bệnh nhân đều được điều trị theo cùng một phác đồ hóa, xạ trị như nhau, chỉ có 02 điểm khác biệt căn bản nhỏ đó là máy xạ và liều cisplatin thực tế cho mỗi chu kỳ hàng tuần. Chúng tôi ghi nhận có 45 bệnh nhân được xạ trị bằng máy gia tốc với mức năng lượng 6MV và 76 bệnh nhân được xạ trị bằng máy Cobalt. Ngoài ra khi tính liều cisplatin lý thuyết là 30mg/m2/tuần, nếu tính ra liều thực tế > 55 mg/tuần, chúng tôi sử dụng liều cisplatin là 60mg, nếu tính ra liều thực tế < 55 mg/tuần, chúng tôi sử dụng liều cisplatin thực tế là 50 mg. Chúng tôi thử đi vào phân tích 02 yếu tố này và đánh giá ảnh hưởng độc tính của nó trên niêm mạc miệng (bảng 02). Bảng 2. Các yếu tố điều trị và mức độ viêm niêm mạc miệng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 176 Mức ñộ viêm niêm mạc miệng Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Giá trị p Năng lượng xạ trị Cobalt (n= 76) Giatốc 6MV (n= 45) Liều cisplatin thực tế/tuần 50mg (n= 84) 60mg (n=37) 0 9 9 0 57 25 63 19 19 11 12 18 0 0 0 0 0,07 0,04 Phân tích cho thấy không có mối liên quan giữa mức độ độc tính của viêm niêm mạc miệng với các yếu tố như máy xạ và chênh lệch của liều cisplatin thực tế/tuần. Mối liên quan giữa yếu tố bệnh nhân và mức độ viêm niêm mạc miệng: Mức độ viêm niêm mạc miệng còn phụ thuộc vào yếu tố cơ địa của bệnh nhân. Một số yếu tố đã được đưa vào phân tích (bảng 3). Bảng 3. Yếu tố bệnh nhân và mức độ viêm niêm mạc miệng Mức ñộ viêm niêm mạc miệng Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Giá trị p Giới Nam (n= 79) Nữ (n= 42) Tuổi > 50 (n= 57) < 50 (n= 64) Thói quen thuốc lá hoặc rượu bia Có (n= 98) Không (n= 23) Tình trạng răng miệng Tốt (n= 34) Xấu (n= 87) 2 7 5 4 1 8 9 0 55 27 40 42 75 7 11 71 22 8 12 18 22 8 14 16 0,016 0,009 0,007 0,005 BÀN LUẬN Viêm niêm mạc miệng là một trong những độc tính cấp nghiêm trọng nhất thường gặp trong xạ trị các ung thư vùng đầu cổ. Niêm mạc miệng được phủ bởi một lớp biểu mô mỏng manh dễ bị tổn thương, nhưng đồng thời cũng dễ lành vết thương do có tốc độ phân bào nhanh. Sinh bệnh học đầy đủ của viêm niêm mạc miệng chưa được biết rõ một cách đầy đủ, người ta cho rằng có 02 cơ chế: Viêm niêm mạc trực tiếp và gián tiếp gây ra bởi xạ trị hoặc hóa trị. Viêm trực tiếp do tổn thương gây chết tế bào niêm mạc miệng bởi tia bức xạ hay hóa chất. Do đặc tính phân bào nhanh cùng với máu nuôi phong phú nên tế bào niêm mạc miệng rất nhạy với các tác nhân này. Lớp tế bào biểu mô của niêm mạc miệng thường có tốc độ tái tạo nhanh, mỗi 7 - 14 ngày, điều này làm tăng độ nhạy tổn thương của niêm mạc miệng với tia bức xạ hoặc các tác nhân hóa chất diệt bào. Viêm gián tiếp là kết quả của sự xâm nhập của các vi khuẩn Gram âm và các vi nấm do nhiễm trùng cơ hội, đặc biệt dễ xảy ra ở những bệnh nhân có tình trạng giảm bạch cầu. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 177 Sự tổn thương của niêm mạc miệng do các tác nhân bức xạ hoặc hóa chất thường xảy ra rất sớm. Phù nề niêm mạc miệng xảy ra tuần lễ đầu tiên của xạ trị, viêm trợt đóng giả mạc vào tuần lễ thứ 4 - 5, và loét có giả mạc có thể xảy ra vào tuần lễ 6 - 7 của xạ trị(1,3,4,6). Trong nghiên cứu của chúng tôi, hầu hết bệnh nhân có biểu hiện viêm niêm mạc miệng vào tuần lễ đầu tiên của xạ trị, biểu hiện bằng cảm giác nóng bỏng, khám thấy niêm mạc miệng bóng, ửng đỏ, qua tuần lễ thứ 2 thường bệnh nhân có cảm giác đau khi nhai hoặc nuốt, thường lúc này niêm mạc miệng phù nề rỏ, tăng tiết nước bọt. Về vị trí niêm mạc miệng bị tổn thương, các ghi nhận lâm sàng trong nghiên cứu này phù hợp với nhận định của rất nhiều nghiên cứu khác(2,5,7,11,12). Vùng vòm khẩu cái mềm và lưỡi gà là những vùng đễ bị tổn hai nhất do tia bức xạ hoặc các chất diệt bào. A. Shinz cho rằng đây là những vị trí tập trung nhiều thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì nên rất dễ bị tổn thương(12). Về mức độ viêm niêm mạc miệng, các nghiên cứu sử dụng cisplatin liều cao mỗi 3 tuần một chu kỳ trong quá trình xạ trị, cho thấy tỉ lệ viêm niêm mạc độ 3 - 4 gia tăng, thay đổi từ 37 đến 62%. Trong nghiên cứu của Chan về hóa xạ trị đồng thời với liều 40 mg/m2 mỗi tuần, tỉ lệ viêm niêm mạc độ 3 - 4 là 49%. Trong nghiên cứu của chúng tôi đa số vim độ 1-2, co 30 trường hợp viêm niêm mạc miệng độ 3, tương đương 24,8%, thấp hơn so với tác giả Chan. So sánh với số liệu trong y văn, tỉ lệ viêm niêm mạc miệng trong nghiên cứu của chúng tôi tương đối thấp hơn nhóm sử dụng cisplatin liều thấp 40 mg/m2(10,11). Mối liên quan giữa viêm niêm mạc miệng và các yếu tố điều trị: Mức độ viêm niêm mạc miệng gia tăng khi liều xạ tích lũy càng cao, phân liều xạ lớn, thời gian xạ trị rút ngắn (xạ trị nhiều phân liều/ngày)(2,3). Fletcher và cộng sự nhận thấy nếu xạ trị với tổng liều 55Gy trong 6-6,5 tuần (phân liều 1,8 Gy) thì hầu hết bệnh nhân chỉ bị viêm niêm mạc miệng độ 1-2, tuy nhiên cũng với tổng liều trên nhưng xạ trị với phân liều cao hơn (2,2 Gy) thì hầu hết viêm niêm mạc miệng đều là độ 3. Nếu tăng phân liều lên 2,6 Gy, rút ngắn thời gian xạ trị còn lại 4 - 4,5 tuần thì viêm niêm mạc miệng độ 3 sẽ xuất hiện rất sớm từ tuần lễ thứ 3, thay vì thông thường xuất hiện vào tuần lễ thứ 5 của quá trình điều trị nếu xạ trị với phân liều kinh điển 2 Gy, tổng liều 70 Gy/7 tuần lễ (Van den Bogert. Thể tích chiếu xạ vào vùng hốc miệng càng lớn thì nguy cơ viêm niêm mạc miệng càng cao. Vì vậy trong xạ trị ung thư vòm hầu việc che chắn bảo vệ niêm mạc miệng là những vùng không cần thiết xạ trị phải luôn luôn được đảm bảo nghiêm túc. Đúc chì cá nhân hoặc xạ trị bằng ống chỉnh trực nhiều lá là giải pháp cho vấn đề này. Khi phối hợp hóa-xạ trị đồng thời sẽ làm tăng mức độ trầm trọng của viêm niêm mạc miệng. Tia bức xạ và các thuốc diệt bào đều tác động trên quá trình phân bào làm giảm sự tái phục hồi niêm mạc. Tác động hiệp đồng của xạ trị và hóa trị bên cạnh việc làm tăng khả năng tiêu diệt các tế bào ung thư đồng thời cũng làm mất cơ hội cho các tế bào lành của niêm mạc miệng có thời gian cần thiết để tái tạo lớp tế bào biểu mô, giúp làm lành vết thương. Kiểu cách phối hợp hóa-xạ trị cũng ảnh hưởng rất nhiều đến độc tính cấp trên niêm mạc miệng. Nếu hóa trị đa chất sẽ làm tăng mức độ độc tính độ 3 lên 20 - 35% so với sử dụng đơn chất(12). Trong nghiên cứu của chúng tôi, không có sự khác biệt về mức độ độc tính trên niêm mạc miệng khi sử dụng máy Cobalt và gia tốc (p=0,07). Độc tính trên niêm mạc không chỉ đơn thuần do mức năng lượng của chùm tia quyết định mà là do tổng hợp của nhiều yếu tố tác động. Tương tự, cũng không có sự khác biệt mức độ độc tính trên niêm mạc miệng với liều cisplatin thực tế/tuần 50mg và 60mg (p=0,04). Mối liên quan giữa một số yếu tố của bệnh nhân và viêm niêm mạc miệng: Mức độ viêm niêm mạc miệng sẽ thay đổi khác nhau tùy theo sự dung nạp của riêng từng bệnh nhân. Tuy nhiên các yếu tố nguy cơ liên quan làm tăng độc tính cấp trên niêm mạc miệng bao gồm tình trạng vệ sinh răng miệng xấu, thói quen sử dụng các loại thức ăn hoặc thức uống có tính kích Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 178 thích (thuốc lá, bia rượu) và tuổi trẻ. Viêm nướu răng, bệnh lý viêm nha chu, vôi răng sẽ làm tăng nguy cơ trầm trọng viêm niêm mạc miệng vì đây là những ổ vi trùng sẵn sàng gây nhiễm trùng cơ hội nếu lớp tế bào biểu mô niêm mạc miệng bị tổn thương do xạ hoặc hóa trị gây ra. Mức độ viêm niêm mạc miệng ở người trẻ và trẻ em cao gấp 03 lần so với người lớn do niêm mạc miệng ở những người này mỏng, có tốc độ phân bào nhanh, dễ nhạy đối với các tổn thương do hóa trị hoặc xạ trị gây ra( 8,9,12). Trong nghiên cứu này, chúng tôi ghi nhận tuổi trẻ và tình trạng rượu bia là các yếu tố làm tăng mức độ trầm trọng của viêm niêm mạc miệng. Vì vậy việc tránh hoàn toàn bia rượu là bắt buộc nhằm giảm nguy cơ nặng nề của viêm niêm mạc miệng. Bên cạnh đó việc vệ sinh răng miệng tích cực trước, trong và sau xạ là vô cùng cần thiết để hạn chế độc tính này. KẾT LUẬN Viêm niêm mạc miệng trên bệnh nhân ung thư vòm hầu được điều trị bằng hóa-xạ trị đồng thời với cisplatin liều thấp mỗi tuần xảy ra ở những mức độ chấp nhận được. Chăm sóc răng miệng tích cực, dinh dưỡng đầy đủ, kỹ thuật xạ trị tỉ mỉ, cẩn thận chính xác là những yếu tố quan trọng góp phần làm giảm mức độ độc tính trên niêm mạc miệng, giúp đảm bảo chất lượng sống của người bệnhg TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Al-Sarraf. M (1998). Chemotherapy versus Radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: Phase III Randomized Intergroup Study 0099, in Journal of Clinical Oncoloogy, number 16, pp 1310 – 1317, Elsevier Science, USA. 2. Bonner. A. J. (2000). Interaction of Chemotherapy and Radiation, in Gunderson. L. L and Tepper. EJ: Clinical Radiation Oncology, 1st edition, chapter 6, pp 141 – 154; Churchill Livingstone, New York, USA. 3. Bonner. A. J. (2000). Nasopharyngeal Carcinoma, in Gunderson. L. L and Tepper. EJ: Clinical Radiation Oncology, 1st edition, chapter 24, pp 471 – 485; Churchill Livingstone, New York, USA. 4. Chow. E. (2002). Radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal cancer: Comparision with an intergroup Study. Is combined modality treatment really necessary?, in Radiotherapy and Oncology, number 63, pp 269 – 274, Elsevier Science, Ireland. 5. Chua. D.T.T (2002). Concomitant chemo-irradiation for stage III – IV nasopharyngeal carcinoma in Chinese patients : Results of a matched Cohort analysis; in International Journal of Radiation Oncology and Biology, vol 53, number 2, pp 334 – 343, Elsevier Science USA. 6. Isobe. R. (2003). Concurrent chemoradiotherapy for locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: Is intergroup study 0099 feasible in Japanese patients?, in Japanese Journal of Clinical Oncology, vol 33, number 10, pp 497 – 500, Japan. 7. Lin. J. C (2003). Phase III study of concurrent chemoradiotherapy versus Radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: Positive effect on Overall and Progression-free Survival, in Journal of Clinical Oncology, vol 21, number 4, pp 631 – 637, ASCO, USA. 8. Mazeron. J-J (1997). Effet tardifs des radiations ionisants sur les tissus de la Spheøre ORL, dans Cancer Radiotheùrapie, volume 1, numeùro 6; Elsevier, Paris. 9. Mizowak. T (2003). Concurrent chemotherapy and radiotherapy with low dose Cisplatin for nasopharyngeal carcinoma; in American Journal of Clinical Oncology, vol 26, number 2, pp 155 – 158, Lippicott William and Wilkins, Phildelphia, USA. 10. Poon. D (2004). Concurrent chemoradiotherapy in locoregionally recurrent nasopharyngeal carcinoma; in International Journal of Radiation Oncology and Biology, vol 59, number 5, pp 1312 – 1318, Elsevier, USA. 11. Rischin. D (2002). The local Regionally advanced Nasopharyngeal Carcinoma; Where does the chemotherapy piece fit? In Journal of Clinical Oncology, vol 20, number 8, pp 1968 – 1970, Elsevier, Australia. 12. Shaha AR, Patel S, Shasha D, Harrison LB. Head and neck cancer. In: Lenhard RE Jr, Osteen RT, Gansler T, eds. The American Cancer Society's Clinical Oncology. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2001:297-329.