Xác định độ ổn định giá trị trung vị của các thông số tầm soát ở ba tháng đầu thai kỳ và tính tỷ lệ nguy cơ cao mang thai hội chứng down trên hệ thống Autodelfia và phần mềm Lifecycle (Perkin Elmer)

Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 64 XÁC ĐỊNH ĐỘ ỔN ĐỊNH GIÁ TRỊ TRUNG VỊ CỦA CÁC THÔNG SỐ  TẦM SOÁT Ở BA THÁNG ĐẦU THAI KỲ VÀ TÍNH TỶ LỆ NGUY CƠ  CAO MANG THAI HỘI CHỨNG DOWN TRÊN HỆ THỐNG  AUTODELFIA   VÀ PHẦN MỀM LIFECYCLE (PERKIN ELMER)  Nguyễn Thanh Trầm*, Nguyễn Diệp Hà*, Đỗ Thị Thanh Thủy*  TÓM TẮT  Giới thiệu: Tầm soát trước sinh ở 3 tháng đầu thai kỳ nhằm phát hiện sớm những thai phụ có nguy cơ cao  mang thai hội chứng Down (T21). Sự kết hợp siêu âm đo khoảng sáng gáy (NT: nuchal translucency), tuổi thai  và  các  dấu  ấn  hóa  sinh  pregnancy‐associated  plasma  protein  A  (PAPP‐A)  và  free  β‐human  chorionic  gonadotrophin (beta HCG tự do) sẽ nâng tỉ lệ phát hiện gần 90%. Hiệu quả của việc tầm soát phụ thuộc vào độ  tin cậy và độ chính xác của việc siêu âm đo NT và giá trị trung vị (MoM) của PAPP‐A và beta HCG tự do.Việc  sử dụng các phần mềm khác nhau sẽ dẫn đến việc ước tính các nguy cơ không giống nhau. Với hệ thống tầm soát  trước sinh tự động AutoDelfia và phần mềm tính nguy cơ LifeCycle 3.2, chúng tôi xem xét tính ổn định của giá  trị trung vị PAPP‐A và beta HCG tự do trong thời gian nghiên cứu.   Mục tiêu: Xác định tính ổn định của giá trị trung vị PAPP‐A và beta HCG tự do trong tầm soát thai phụ  có nguy cơ cao với chứng Down trong ba tháng đầu thai kỳ bằng hệ thống miễn dịch tự động Autodelfia và phần  mềm Lifecycle và xác định tỉ lệ tầm soát thai phụ có nguy cơ cao mang thai hội chứng Down với ngưỡng cut off  là 1:250.   Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Sử dụng dữ liệu hồi cứu của 5000 thai phụ mang thai từ 11 đến  13 tuần 6 ngày tuổi tham gia tầm soát trước sinh ở 3 tháng đầu thai kỳ để xác định tính ổn định của giá trị  trung vị của PAPP‐A và beta HCG tự do và tính tỉ lệ thai phụ có nguy cơ cao với hội chứng Down qua việc sử  dụng hệ thống tầm soát trước sinh tự động AutoDelfia theo cơ chế miễn dịch huỳnh quang và phần mềm tính  nguy cơ LifeCycle 3.2 trong khoảng thời gian từ 12/2011 đến 12/2012.  Kết quả: Giá trị trung vị PAPP‐A và beta HCG tự do theo tuổi thai ở 3 tháng đầu thai kỳ đã được hiệu  chỉnh và ổn định trong phạm vi ± 5% so với giá trị trung vị đích đã được thiết lập. Tỉ lệ tầm soát thai phụ có  nguy cơ cao với hội chứng Down là 2,86%.  Kết luận: Qua nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy có thể sử dụng hệ thống tự động AutoDelfia và phần  mềm LifeCycle để tầm soát cho những thai phụ có nguy cơ cao mang thai hội chứng Down ở 3 tháng đầu thai kì.  Từ khóa: Beta HCG tự do, CRL, double test, NT, PAPP‐A, tầm soát ba tháng đầu thai kỳ  ABSTRACT  DETERMINATION OF THE STABILITY OF MEDIAN VALUES OF SCREENING PARAMETERS   IN THE FIRST‐TRIMESTER AND HIGH RISK ASSESSMENT FOR DOWN SYNDROME   BY AUTOMATED AUTODELFIA SYSTEMS AND LIFECYCLE SOFWARE (PERKIN ELMER)   Nguyen Thanh Tram, Nguyen Diep Ha, Đo Thi Thanh Thuy  * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 18 ‐ Supplement of No 1 ‐ 2014: 64 ‐ 70  Background:  The  first‐trimester  screening  is  to  early  detect  high  risk  pregnanies  for Down  Syndrome  (T21). Combining NT (nuchal translucency), maternal age and biomarkers such as pregnancy‐associated plasma  * Đại học Y Dược TP. HCM   Tác giả liên lạc: Ths. Nguyễn Thanh Trầm   ĐT: 0918012145  Email: tramnguyenbiochem@gmail.com  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 65 protein A  (PAPP‐A) and  free  β‐human  chorionic gonadotrophin  (free  β‐hCG) has  reached a detection  rate of  nearly  90%. Effective  screening  depends  on  the  reliable  and  accurate measurement  of NT  ultrasoundly  and  determination of median values of PAPP‐A and free β‐hCG. Using different software packages leads to diffirent  risk calculation. With automated AutoDelfia and LifeCycle 3.2 sofware, we evaluated the stability of the median  values of PAPP‐A and free β‐hCG during the time of our study.   Objectives: The purpose of this study is to determine the stability of the median values of PAPP‐A and  free  β‐hCG  in  the  first‐trimester  screening  with  automated  AutoDelfia  and  LifeCycle  software  3.2.  Application  first‐trimester combined  test  to calculate  the high  risk of Down  syndrome  for  each pregnancy  with cut‐off risk of 1 in 250.  Method: Retrospective data from 5000 pregnancies at 11 through 13 week and 6 days of gestation was used  for calculation the median values of PAPP‐A and free β HCG with automated AutoDelfia run by time‐resolved  fluoroimmunoassay  method  and  LifeCycle  software  3.2  from  December  2011  to  December  2012.  Also,  we  caculated the percentage of high risk of Down syndrome pregnancies.   Results:  The median  values  of PAAP‐A  and  free  beta HCG were  adjusted  and  stable within  5%  bias  compared to target median. The percentage of high risk of Down syndrome pregnancies was 2.86%.   Conclusion: We stated automated AutoDelfia and LifeCycle sofware could be used for high‐risk pregnancies  screening with Down syndrome in the first trimester.  Key words: CRL, double test, first‐trimester screening, Free Beta HCG, NT, PAPP‐A   ĐẶT VẤN ĐỀ  Hội  chứng  Down  (Trisomy  21)  là  một  trong những bất thường về số lượng nhiễm sắc  thể  phổ  biến  nhất.  Tầm  soát  trước  sinh  ở  3  tháng đầu thai kỳ thai kỳ nhằm tầm soát sớm  những thai phụ có nguy cơ cao mang thai hội  chứng Down. Sự kết hợp  siêu âm  đo khoảng  sáng gáy  (NT: nuchal  translucency),  tuổi  thai  và  các dấu  ấn  hóa  sinh pregnancy‐associated  plasma protein A  (PAPP‐A)  và  free  β‐human  chorionic  gonadotrophin  (beta  HCG  tự  do)  trong máu  thai phụ  từ khi  thai  từ 11 cho đến  13 tuần 6 ngày tuổi được xem như công cụ tầm  soát hiệu quả với tỉ lệ phát hiện hơn 90% và tỉ  lệ dương tính giả khoảng 5%(1,4).   Việc sử dụng các phần mềm khác nhau sẽ  dẫn  đến  việc  ước  tính  các  nguy  cơ  không  giống nhau. Hệ  thống  tự động AutoDelfia và  phần mềm  tính nguy  cơ LifeCycle  3.2  là một  hệ thống máy chuyên dụng cho tầm soát trước  sinh một số dị dạng bẩm sinh và  tầm soát sơ  sinh một số bệnh  lý chuyển hóa được  tổ chức  Y học phôi thai (FMF) công nhận(6,8). Hiệu quả  của việc tầm soát phụ thuộc vào việc đo NT và  độ  tin  cậy  của  các  xét  nghiệm  hóa  sinh. Tuy  nhiên, việc đo khoảng sáng gáy có thể cho kết  quả  khác  nhau  giữa  các  chuyên  gia  và  các  trung  tâm khác nhau, nên công việc này phải  được  thực  hiện  bởi  những  bác  sĩ  siêu  âm  đã  qua huấn luyện hoặc phải có chứng chỉ của tổ  chức FMF(2). Bên cạnh đó, độ đúng và  độ xác  thực của thuốc thử cần được chú trọng để đảm  bảo độ tin cậy cho các xét nghiệm hóa sinh (12).  Tính  ổn  định của giá  trị  trung vị PAPP‐A  và  beta HCG  tự  do  đã  được  xác  lập  sẽ  ảnh  hưởng  đến  kết  quả  tính  nguy  cơ  hội  chứng  Down  cho  từng  thai  phụ.  Vì  vậy,  chúng  tôi  thực  hiện  nghiên  cứu  xác  định  tính  ổn  định  của giá trị trung vị PAPP‐A và beta HCG tự do  trong  tầm  soát  hội  chứng Down  ở  ba  tháng  đầu  thai kỳ  trên hệ  thống  tự dộng Autodelfia  và  phần  mềm  LifeCycle  (Perkin  Elmer)  với  mục tiêu cụ thể: (1) xác định tính ổn định của  giá  trị  trung  vị  PAPP‐A  và  beta HCG  tự  do  trong tầm soát thai phụ ở ba tháng đầu thai kỳ,  (2) xác định tỉ lệ tầm soát thai phụ có nguy cơ  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 66 cao mang  thai  hội  chứng Down  với  ngưỡng  cut off là 1:250.   ĐỐI TƯỢNG ‐ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU  Đối tượng nghiên cứu  Thai phụ có 1 thai ở tuần tuổi từ 11 tuần đến  13 tuần 6 ngày, được xác định qua siêu âm chiều  dài đầu mông CRL (từ 40‐79 mm).  Cỡ mẫu  Tất cả thai phụ tham gia tầm soát ba tháng  đầu  thai  kỳ  từ  tháng  12/2011  đến  tháng  12/2012.  Thiết kế nghiên cứu  Nghiên cứu được thiết kế theo phương pháp  hồi cứu   Phương pháp nghiên cứu  Các dữ  liệu về khoảng  sáng gáy,  chiều dài  đầu mông, tuổi thai được thu thập dựa vào dữ  liệu do bác sĩ sản khoa cung cấp.  Dữ liệu về nồng độ PAPP‐A và beta HCG  tự do  trong huyết  thanh  thai phụ  được  tiến  hành trên hệ thống tự động Auto Delfia theo  cơ  chế miễn dịch huỳnh quang. Các dữ  liệu  đi  kèm  với  các  dữ  liệu  nội  kiểm  chuẩn  Maternal Lymphocheck của Biorad đạt trong  phạm vi ±2SD.   Dữ  liệu  về  giá  trị  trung  vị  cho  của  NT,  PAPP‐A và beta HCG  tự do  được  thiết  lập và  hiệu chỉnh  theo cân nặng của  thai phụ dưới sự  hỗ trợ của các chuyên gia IT hãng Perkin Elmer.  Giá trị trung vị của mỗi thông số được kiểm tra  hàng tháng và nếu không chênh  lệch hơn ± 5%  (với NT, beta hCG tự do và PAPPA) so với giá  trị  trung vị hiện  tại  thì  tiếp  tục  sử dụng  (theo  khuyến cáo của nhà sản xuất và tổ chức FMF).  Sử dụng dữ liệu trên phần mềm LifeCycle  3.2, xác  định  tỉ  lệ nguy  cơ  cho  tổng  thai phụ  với  ngưỡng  (cut‐off)  cho  T21  là  1:250.  Nếu  nguy cơ ≥ 1:250 được xem là nguy cơ cao và <  1:250 được xem là nguy cơ thấp.  Đặc  điểm dân  số nghiên  cứu và  tỉ  lệ  tầm  soát nguy cơ cao dựa vào hàm thống kê mô tả  trên SPSS 19.0.  KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN  Đặc điểm chung của mẫu tầm soát  Tuổi thai phụ  Nguy cơ cho T21 tăng theo tuổi mẹ(5). Ví dụ  như mẹ mang  thai ở  tuổi 20  thì nguy cơ mang  thai bị T21 là 1:1000 thì mẹ ở tuổi 35 là nguy cơ  sẽ là 1:250 khi thai được 12 tuần tuổi(11).   Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  tuổi mẹ  nằm  trong khoảng  16,34  đến  44,68 với  độ  tuổi  trung bình  là  29,17  ±  4,6,  tương  đương với  độ  tuổi trung bình của nghiên cứu khác trong nước  là  29,3(10)  và  thấp  hơn  của  Hàn  Quốc(7)  và  Croatian(15). Trong đó, đa phần là thai phụ dưới  35 tuổi (87,8%). Số thai phụ trên 35 tuổi chiếm tỉ  lệ nhỏ (8%).Tỉ lệ phân bố tuổi thai phụ thể hiện ở  bảng 1.  Bảng 1: Phân bố tuổi của thai phụ  Tuổi Số lượng (n) Tỉ lệ (%) <35 4390 87,8 ≥35 610 12,2 Tổng 5000 100 Trước  đây,  số  thai  phụ  tham  gia  các  xét  nghiệm  tầm  soát  trước  sinh  chủ yếu  là  trên 35  tuổi  và  đây  cũng  là  ngưỡng  chẩn  đoán mang  thai hội chứng Down cho các thai phụ trước đây  ở các nước phương tây. Vào những thập niên 70,  khi người ta chọn tuổi thai phụ làm xét nghiệm  chẩn đoán hội chứng Down là >=35 tuổi, thì chỉ  có phát hiện  được khoảng 30%  thai phụ mang  thai hội chứng Down. Như vậy có khoảng 70%  thai phụ mang thai hội chứng Down <35 tuổi. Vì  vậy, Hiệp Hội  Sản Phụ Khoa Hoa Kỳ  khuyến  cáo tầm soát những bất thường về số lượng NST  nên được áp dụng như một xét nghiệm thường  qui cho tất cả thai phụ(6,13).  Trong  nghiên  cứu  của  chúng  tôi,  đa  phần  thai phụ  tham gia  tầm soát có  độ  tuổi dưới 35  (87,8%) tỉ  lệ này cao hơn so với các nghiên cứu  trước đó  là 69,3%(2) và 75,5%(3). Điều này chứng  minh xu  thế  tầm soát này ngày càng được  thai  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 67 phụ ở mọi lứa tuổi quan tâm đồng thời thể hiện  tính hiệu quả  của  công  tác  truyền  thông  trong  việc nâng cao chất lượng dân số.   Tuổi thai  Bảng 2: Phân bố tuổi thai nhi  Tuổi thai Số lượng (n) Tỉ lệ (%) 11 tuần (CRL từ 43-55mm) 1145 22,9 12 tuần (CRL từ 56-68 mm) 2625 52,5 13 tuần (CRL từ 69-82mm) 1230 24,6 Tổng 5000 100 Trong tất cả các trường hợp, tuổi thai được  xác  định  dựa  vào  chiều  dài  của  đầu  mông  (CRL:  Crown  Crump  Length).  Đo  chiều  dài  đầu mông sớm sẽ giúp xác định tuổi thai chính  xác  hơn.  Tuy  nhiên,  phương  pháp  tính  tuổi  thai dựa vào CRL cũng có mặt hạn chế do các  bác sĩ siêu âm không dùng cùng dữ liệu tham  chiếu khi chuyển từ CRL sang tuổi thai(12). Khi  thực hiện  tầm soát  trong 3  tháng đầu  thai kỳ,  tuổi  thai để đo NT qua siêu âm  tốt nhất  là  từ  11 đến 13  tuần 6 ngày. Mặt khác, độ nhạy để  phân  biệt  sự  thay  đổi nồng  độ PAPP‐A  giữa  thai phụ bình  thường  và  thai phụ mang  thai  bệnh  lý  là  từ 9‐12  tuần và  có xu hướng giảm  dần  từ  tuần  thứ 13 còn beta HCG  tự do  thay  đổi từ tuần thứ 10 và có xu hướng tiếp tục tăng  đến 3 tháng giữa thai kỳ(15). Như vậy, tuổi thai  từ tuần 11 và 12 được xem là lý tưởng cho việc  tầm soát trong 3 tháng đầu thai kỳ do thai phụ  đến  khám  thai  kết  hợp  siêu  âm  và  lấy máu  cùng lúc, có thể tăng tỉ lệ phát hiện lên 95% và  có thể tầm soát thêm những bất  thường về số  lượng  NST  khác  như  T13  và  T18(4,11).  Trong  nghiên  cứu  này,  đa  phần  thai  phụ  tham  gia  tầm  soát  mang  thai  12  tuần  (52,5%),  tương  đương với kết quả của các đồng nghiệp trong  nước(2,14), Hàn Quốc và Croatian(7,15). Điều này  chứng  tỏ  các  thai phụ đã  được  tư vấn và  chỉ  định bởi các bác sĩ có kiến thức tốt về việc tầm  soát T21 trong 3 tháng đầu thai kỳ.  Cân nặng của thai phụ  Trọng  lượng  của  thai  phụ  dao  động  từ  32  đến 98 với cân nặng trung bình là 50,7±7,0. Cân  nặng  trung bình  của  các  thai phụ Việt Nam  là  tương  đương  với  các  nghiên  cứu  trước  đó(2,10).  Tuy nhiên, cân nặng trung bình lại thấp hơn so  với  của  các  nước  Châu  Á  như  Hàn  Quốc  (57,5kg)(7) và  các  nước  Châu Âu  như  Croatian  (66,1kg)(15).Trong  đó,  nhóm  thai  phụ  có  trọng  lượng từ 40‐60 kg chiếm đa số với tỉ lệ 85,7%.  Bảng 3: Phân bố cân nặng của thai phụ  Cân nặng (kg) Số lượng (n) Tỉ lệ (%) <40 145 2,9 40-60 4285 85,7 >60 570 11,4 Tổng 5000 100 Trọng  lượng  thai phụ  là môt  trong những  yếu  tố  ảnh  hưởng  nhiều  đến  giá  trị  của  các  thông số sinh hóa,  đặc biệt  là PAPP‐A. Ở các  thai phụ nhẹ  cân  thì nồng  độ  trung bình  của  PAPP‐A  và  beta  HCG  tự  do  sẽ  cao  hơn  ở  những  thai  phụ  nặng  cân. Vì  thế,  trong  việc  tính giá trị trung vị cho các thông số tầm soát  thì  các giá  trị này  luôn  được hiệu  chỉnh  theo  cân  nặng  để  tránh  ảnh  hưởng  đến  cách  tính  nguy cơ tầm soát(12).  Khoảng sáng gáy  Giá trị qua siêu âm của khoảng sáng gáy tại  tuần  thai 11‐14  được xem  là một công cụ chẩn  đoán hiệu quả những bất thường số lượng NST.  NT  có  khuynh  hướng  tăng  dần  theo  tuổi  thai  cùng với chiều dài đầu mông và khi đi kèm với  những bất  thường NST. Độ  chính xác  của việc  đo NT phụ thuộc vào bác sĩ siêu âm, chất lượng  của hình  ảnh  trên  siêu âm  cùng với việc phân  tích và đảm bảo chất  lượng kết quả siêu âm(12).  Việc đo chính xác khoảng sáng gáy kết hợp với  tuổi  thai  có  thể  tăng  tỉ  lệ phát hiện những bất  thường nói  trên  từ 70‐75% và giảm  tỉ  lệ dương  tính giả dưới 5%(14). Vì thế, việc đo khoảng sáng  gáy nên  được  tiến hành bởi những bác  sĩ  siêu  âm đã qua huấn luyện. Hiện tại ở Việt Nam và  các  quốc  gia  như Anh, Mỹ  thì  cần  chứng  chỉ  hành nghề của Hiệp Hội Y Học về thai nhi FMF  (Fetal  Medicine  Foundation)(2).  Trên  5000  thai  phụ được khảo sát, giá trị NT trung bình thai nhi  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 68 tăng dần theo tuần tuổi thai lần lượt là 1,41mm;  1,59mm và  1,82mm  cho  thai  11,  12 và  13  tuần  tuổi. Giá trị trung vị tính theo MoM ở nhóm thai  phụ mang thai bình thường có tuổi thai từ 11‐13  tuần 6 ngày tuổi là 0,99 (SD là 0,25) cho thấy việc  đo NT  được  thực  hiện  bởi  các  bác  sĩ  siêu  âm  được huấn luyện kỹ năng siêu âm khoảng sáng  gáy(2). Giá trị NT ở nhóm thai phụ nguy cơ cao  mang  thai  hội  chứng Down  là  2,88mm  (SD  là  1,62)  và  trung  vị  MoM  NT  là  1,96  cho  thấy  những  thai  nhi  có  nguy  cơ  cao  với  hội  chứng  Down  thì khoảng sáng gáy rộng ra và  trung vị  MoM NT tăng cao(2,12).  Tính ổn định giá  trị  trung vị của PAPP‐A  và beta HCG  Từ 12/2011  đến  tháng 12/2012, dữ  liệu  tầm  soát trước sinh của 5000  thai phụ đã được xem  xét.Tại thời điểm tháng 12/2011, các giá trị trung  vị  của  PAPP‐A  và  beta HCG  tự  do  được  xác  định trước đó theo các phương trình dưới đây.   Y(PAAP‐A) = 9900.4‐318.855*Day + 2.6895*Day^2  Y(beta  HCG  tự  do)  =  10^(‐4.53412+0.270717*Day‐ 0.00398489*Day^2+0.0000237835*Day^3‐ 5.10437E‐8*Day^4)  Với  sự  trợ giúp  của  IT hãng Perkin Elmer,  xem xét tính ổn định của các giá trị trung vị tại 2  thời  điểm  là  05/2012  và  tháng  12/2012  với  kết  quả như sau:  Tại thời điểm tháng 05/2012, giá trị trung vị  của PAPP‐A sau khi được hiệu chỉnh theo chiều  cao và cân nặng của thai phụ theo tuần tuổi thai  trong 6 tháng liên tiếp dao động trong giới hạn  chấp nhận được là 95%‐105% so với giá trị trung  vị  đích nên không hiệu  chỉnh. Giá  trị  trung vị  của beta HCG  tự do có xu hướng  tăng nhẹ  tại  thai 12  tuần  tuổi  là 1.08 và 13  tuần  tuổi  là 1.12  MoM. Giá trị trung vị của beta HCG tự do theo  dõi  trong  6  tháng  liên  tiếp  cũng  có  xu  hướng  tăng nên  cần phải hiệu  chỉnh. Công  thức hiệu  chỉnh beta HCG  tự do với  theo  tuổi  thai  là  10  (a+b*ga+  c*ga2)  với  a=0803234,  b=  0.034651  và  c=‐ 0.000265  và  theo  cân  nặng  là  10(a+b*wt+  c*wt2)  với  a=0.443887, b=‐0.010153 và c= 0.000028.  a) PAPP‐A  b) Beta HCG tự do  Hình 1: Giá trị trung vị của PAPP‐A và beta HCG tự do  ở thời điểm 05/2012 trước khi hiệu chỉnh  a) PAPP‐A  b) Beta HCG tự do  Hình 2: Giá trị trung vị của PAPP‐A và beta HCG  tự do ở thời điểm 5/2012 sau khi hiệu chỉnh.  Tại  thời  điểm  12/2012,  giá  trị  trung  vị  của  PAPP‐A và beta HCG tự do lần lượt là 1,050 và  0,988 và dao động trong giới hạn 5% nên không  cần hiệu chỉnh.   Qua hai  lần kiểm  tra và hiệu  chỉnh,  chúng  tôi  nhận  thấy  giá  trị  trung  vị  của  PAPP‐A  và  beta HCG tự do ở mỗi tuần và tháng liên tiếp ổn  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014  Nghiên cứu Y học Sản Phụ Khoa 69 định nên chúng tôi sử dụng giá trị trung vị này  để đánh giá nguy cơ mang thai hội chứng Down  cho mỗi thai phụ tham gia tầm soát trước sinh ở  3 tháng đầu thai kỳ.  Tỉ  lệ  thai phụ nguy  cơ  cao mang  thai hội  chứng Down  Mục  tiêu  của  việc  tầm  soát  trước  sinh  ba  tháng đầu thai kì là phát hiện những thai phụ có  nguy  cơ  cao mang  thai  hội  chứng Down. Các  thai phụ  này  sẽ  được  tư  vấn  để  làm  các  chẩn  đoán xác định có thực sự là thai nhi bị hội chứng  Down hay không. Chúng  tôi chọn ngưỡng cut‐ off 1:250 để phân biệt mang thai nguy cơ cao và  nguy  cơ  thấp  với  hội  chứng  Down.  Đây  là  ngưỡng một số trung tâm tầm soát trên thế giới  và tại Việt Nam lựa chọn(10,14).  Hệ  thống  tự  động AutoDelfia  theo  cơ  chế  miễn dịch huỳnh quang và phần mềm tính nguy  cơ LifeCycle 3.2 cho phép tính và hiệu chỉnh giá  trị  trung  vị  của  PAPP‐A  và  beta HCG  tự  do  hàng tháng. Các giá trị trung vị này ổn định và  dao  động xung quanh ± 5%  so với giá  trị  đích  nên chúng tôi tin tưởng sử dụng trong việc tính  toán nguy cơ cho  từng  thai phụ mang  thai hội  chứng Down.  Với tổng số thai phụ tham gia tầm soát, thai  phụ tham gia tầm soát <35 tuổi có tỉ lệ tầm soát  có nguy cơ cao  là 1,5% và  thai phụ ≥ 35  tuổi  là  13%. Tỉ lệ nguy cơ cao trên toàn nhánh tầm soát  là 2,86%. Tất cả các tỉ lệ này đều thấp hơn nhiều  so  với  yêu  cầu  và  kết  quả  của  các  công  trình  nghiên cứu của các đồng nghiệp trong nước và  trên thế giới có cùng ngưỡng cut‐off (trừ nghiên  cứu  của Nguyễn Minh Hùng  và  cộng  sự  năm  2012 với  tỉ  lệ nguy cơ cao  là 1,66%). Tỉ  lệ phát  hiện  thai phụ có nguy cơ với hội chứng Down  khác nhau có thể do trang thiết bị máy móc, hóa  chất, phần mềm phân tích và các sai số trong khi  tiến hành hoặc cỡ mẫu chưa đủ lớn(10).   Nếu ngưỡng cut off được mở rộng ra 1:300,  1:350 và 1:400 là ngưỡng dùng để tầm soát sớm  với mục  đích giảm  tỉ  lệ  âm  tính giả,  tỉ  lệ phát  hiện  thai  phụ  có  nguy  cơ  cao  với  hội  chứng  Down  lần  lượt  là  3,3%;  3,7%  và  4,1%. Mặc dù  mục  tiêu của xét nghiệm  tầm soát  là phát hiện  khoảng  5%  dân  số  tham  gia  tầm  soát  thuộc  nhóm có nguy cơ cao nhưng nếu tỉ  lệ này thấp  quá sẽ dẫn đến  tăng  tỉ  lệ âm  tính giả và bỏ sót  những  trường hợp những  thai phụ có nguy cơ  cao  cần  được  tiến  hành  các  xét  nghiệm  chẩn  đoán xác định. Ngược lại, nếu tỉ lệ phát hiện cao  hơn 5% thì sẽ làm tăng tỉ lệ dương tính giả và sẽ  có nhiều thai phụ phải bị chọc ối hay tiến hành  các thủ thuật xâm lấn vốn được xem là tiềm ẩn  những rủi ro cao cho cả thai phụ và thai nhi. Vì  vậy, việc  chọn giá  trị ngưỡng  để  tầm  soát  thai  phụ  có  nguy  cơ  cao  hay  thấp mang  thai  hội  chứng Down phụ thuộc vào quá trình tầm soát,  hiệu  quả  kinh  tế  và  tính  an  toàn  của  các  xét  nghiệm xâm lấn cùng độ tuổi mang thai tại mỗi  quốc gia(9). Sau khi có kết quả sẽ hiệu chỉnh  lại  sao cho  tỉ  lệ phát hiện nhỏ hơn 5% dân số  tầm  soát. Chúng  tôi hy vọng khi  số  thai phụ  tham  gia sàng lọc nhiều hơn và có thể theo dõi đến khi  sinh  một  cách  đầy  đủ  thì  có  thể  chọn  một  ngưỡng cut‐off thích hợp hơn không những cho  phòng xét nghiệm mà còn có thể  là cơ sở tham  chiếu  cho  các phòng  xét nghiệm khác  có  cùng  trang thiết bị và phần mềm tính nguy cơ(2).   Bảng 4: Tỉ lệ tầm soát nguy cơ cao ở nhóm thai phụ  <35 tuổi và ≥ 35 tuổi   Tuổi Số thai phụ Ngưỡng cut- off Nguy cơ T21 <35 4390 (87,8%) 1:250 66 (1,5%) ≥ 35 610 (12,2%) 1:250 79 (13%) Tổng 5000 1:250 145 Tóm lại, tỉ lệ tầm soát cho thai phụ có nguy  cơ  cao mang  thai  hội  chứng Down  theo  phần  mềm này là dưới 5% dân số tầm soát nên có thể  sử dụng phần mềm này để tầm soát trước sinh ở  3 tháng đầu thai kỳ. Tuy nhiên, tính hiệu quả và  độ  chính  xác  của  chương  trình  tầm  soát  phụ  thuộc vào việc nâng cao  tỉ  lệ phát hiện và hạn  chế tỉ  lệ dương giả đến mức thấp nhất. Để  làm  được điều này, cần phải tiến hành  trên cỡ mẫu  lớn hơn và phối hợp với xét nghiệm nhiễm sắc  thể đồ để cho kết luận cuối cùng.  Nghiên cứu Y học  Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 18 * Phụ bản của Số 1 * 2014 Chuyên Đề Sức Khỏe Sinh Sản và Bà Mẹ Trẻ em 70 KẾT LUẬN  Qua nghiên cứu này, chúng tôi nhận thấy có  thể  sử  dụng  hệ  thống  tự  động AutoDelfia  và  phần mềm LifeCycle để tầm soát cho những thai  phụ có nguy cơ cao mang thai Hội chứng Down  ở ba  tháng  đầu  thai kỳ. Tuy nhiên,  cần những  nghiên  cứu  sâu và  rộng hơn  để  đánh  giá  tính  hiệu quả của hệ thống này.  TÀI LIỆU THAM KHẢO  1. Breathnach FM, Malone  FD, Lambert‐Messerlian G, Cuckle  HS, Porter TF, Nyberg DA, Comstock CH, et al.(2007), “First  and  second‐trimester  screening:  detection  of  aneuploidies  other than Down syndrome”, Obstet Gynecol, 110(3): 651‐7.  2. Đỗ  Thị  Thanh  Thủy,  Bùi  Thi Hồng Nga, Hà  Tố Nguyên,  Phùng Như Toàn, Trương Đình Kiệt.(2009), “Nghiên cứu ứng  dụng test phối hợp(combined test) trong tầm soát trước sinh  ba tháng đầu thai kỳ”, Tạp chí Y Học TP.Hồ Chí Minh, 13 (1),  pp.190‐7.  3. Đỗ  Thị  Thanh  Thủy,  Phan  Viết  Xuân,  Phùng  Như  Toàn.  (2009), “Tầm soát trước sinh hội chứng Down ba tháng giữa  thai kỳ bằng hệ thống tự động immulite 2000 và phần mềm  Prisca”, Tạp chí Y Học TP.Hồ Chí Minh, 13 (1), pp.198‐203.  4. Karadzov‐Orlic  N,  Egic  A,  Filimonovic  D, Marinkovic M,  Damnjanovic‐Pazin  B, Milovanovic Z,  Joksic  I,  et  al  (2012),  “Screening  for  aneuploides  by  maternal  age,  fetal  nuchal  translucency  and  maternal  serum  biochemistry  at  11‐13+6  gestational weeks”, Srp Arh Celok Lek, 140(9‐10), pp. 606‐11.  5. Khalil A, Pandya P (2006), “Screening for Down syndrome”, J  Obstet Gynecol India, 56(3), pp.205‐11.  6. Koster  MP,  Heetkamp  KM,  de  Miranda  E,  Schielen  PC  (2012),” Comparison of risk calculation approaches  in a screening  programme for Down syndrome”,J Perinat Med, 40(3), pp.259‐63.  7. Kwon  JY,  Park  IY,  Park  IG,  Lee  Y,  Shin  JC(2011),”Korean  specific  parameters model  for  the  risk  of  down  syndrome  in  the  second  trimester  of  Pregnancy”,  J  Korean  Med  Sci,  26(12),  pp.1619–24.  8. Lê  Phạm  Sỹ  Cường,  Hoàng  Thị  Ngọc  Lan,  Lê  Anh  Tuấn.(2012),” Đánh giá độ nhạy của triple test trong tầm soát một  số bất thường nhiễm sắc thể thai nhi trên hệ thống autodelfia bằng  phần mềm lifecycle 3.2”, Tạp chí phụ sản, 10(2),pp. 29‐33.  9. Lu  XQ,  Liu  LH  (2012).  “Statistic  analysis  on  relevancy  of  screening factors in down’s syndrome”. Journal of Theoretical  & Applied Information Technology, 46(2), pp.790‐3  10. Nguyễn Minh Hùng, Phùng Như Toàn, Bùi Kiều Yến Trang,  Trần Quang Vinh, Trần Thị Huyền Trâm. (2012),“Giá trị độ mờ  da gáy và nồng độ các chất free β‐hCG, PAPP‐A trong tầm soát hội  chứng Down tại bệnh viện Phụ Sản Quốc Tế Sài Gòn”, Tạp  chí  Phụ sản, 10 (2), pp. 34‐9.  11. Nicolaides KH(2011), “Screening  for  fetal aneuploidies at 11  to 13 weeks”, Prenat Diagn, 31, pp. 7–15.  12. Palomaki  GE,  Knight  GJ,  Mc  Carthy  JE,  Haddow  JE,  Donhowe  JM  (2009),  “Technical  standards  and  guidelines:  prenatal screening for Down Syndrome that includes first‐trimester  biochemistry and/or ultasound measurements”, Genet Med, 11 (9),  pp.669–81.  13. Shaw SW, Hsu  JJ, Lee CN, Hsiao CH, Chen CP, Hsieh TT,  Cheng  PJ  (2008),  “First  and  second‐trisemster Down  syndrome  screening:  current  strategies  and  clinical  guidelines”,  Taiwan  J  Obstet Gynecol, 47(2), pp.157‐62.  14. Spencer K (2007). ”Aneuploidy Screening in the First Trimester”,  American  Journal  of Medical Genetics  Part C  (Seminars  in  Medical Genetics), 145C, pp.18–32   15. Tislarić‐Medenjak D, Zec I, Simundić AM, Sabolović‐Rudman  S, Kos M, Megla ZB (2010), “The impact of temporal variability of  biochemical markers PAPP‐A and  free β‐hCG on  the specificity of  the  first‐trimester  Down  syndrome  screening:  a  Croatian  retrospective  study”,  BMC  Research  Notes,3,  pp. 194.  doi:  10.1186/1756‐0500‐3‐194.  16. Yang F, Wang H, Shi JC, Hu M (2013),” Validity of Different  Methods to Prenatal Screening for Down’s Syndrom During  First and Second Trimester Pregnancy of Chinese Women”,  Biomed Environ Sci, 26(2), pp. 87‐93  Ngày nhận bài báo      : 01/11/2013  Ngày phản biện nhận xét bài báo  : 26/11/2013  Ngày bài báo được đăng      :  05/01/2014