Xây dựng quy phạm sản xuất - Gmp cho công nghệ sản xuất vaccine cúm a/h5n1 trên trứng gà có phôi và quy phạm vệ sinh - Sssop cho viện vaccine Nha Trang (ivac)

H NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên giám sát kiểm định nguyên liệu đầu vào, nhà xưởng,bảo quản. Nhân viên phụ trách sản xuất: viện trưởng hay người có chủ đề tài sản xuất. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 2. Gây nhiễm. 1.QUY TRÌNH (Processing) Gây nhiễm chủng virus NIBRG-14 bằng cách tiêm. Trước khi tiêm, chủng NIBRG-14 pha trong dung dịch PBS vô trùng pH: 7,2 để đạt 1000 liều EID5O, tiêm cho 200 quả trứng SPF có phôi 10 ngày tuổi, mỗi quả 0,2 ml. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining) Việc gây nhiễm chủng NIBRG-14 VÀO trứng SPF là giai đoạn của việc tạo chủng giống với một sồ lượng nhiều.Trứng SPF là môi trường dinh dưỡng thích hợp cho chủng virus này phát triển.( các điều kiện của môi trường này – GMP3) 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Việc tiêm lượng chủng NIBRG-14 phải đúng liều lượng đã định sẵn theo quy trình sản xuất. Quy trình tiến hành thử liều lượng EID50 chỉ được tiến hành ở 3 dung dịch virus ở 3 độ pha 10-2, 10-3 và 10-4 , mỗi nồng độ tiêm 20 trứng.Liều gây nhiễm tối ưu nhất cho quá trình gây nhiễm là liều gây nhiễm có số lượng trứng đạt hiệu giá HA cao nhất. Sau khi tiêm, trứng được hàn kín bằng parafin nấu chảy . Việc nhiễm vi sinh vật nói chung và virus nói riêng thông qua đường tiêm cần phải được tiến hành trong điều kiện vô trùng.Dụng cụ tiến hành cần phải được khử trùng, người tiến hành thí nghiệm phải tuân thủ các nguyên tắc mang bảo hộ và khẩu trang để tránh bị nhiễm. Mọi thao tác cần phải khéo léo, cẩn thận và nhẹ nhàng, không được nói chuyện trong quá trình tiến hành tiêm. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm sử dụng thiết bị tiêm và gây nhiễm vi sinh vật. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 3. Trứng gà có phôi. 1.QUY TRÌNH (Processing) Lô trứng để nuôi cấy virus : Specific Pathogenic Free - SPF, tạm gọi là trứng siêu sạch được gửi từ Đức. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Trứng siêu sạch là trứng không bị bệnh, phôi phát triển tốt.Qúa trình sản xuất trứng gà siêu sạch phải tiến hành trong các điều kiện sản xuất tốt và kiểm soát chặt chẽ, trứng gà siêu sạch khác với các loại trứng thông thường khác ngaoì về chất lượng tốt hơn mà còn có khả năng chống chịu được sự xâm nhập được của các loại vi sinh vật trong một khoảng giới hạn nhất định. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Gây nhiễm vào trứng gà SPF để tạo các lô giống cho sản xuất thì đòi hỏi trứng gà SPF phải được khử trùng vỏ ngoài bằng Chloramin 0,1 %, ấp trong tủ ấm ở 38,5 oC và độ ẩm 65%.Sau 9 ngày soi trứng để loại bỏ những quả chết và không phát triển thành phôi.Đánh dấu túi hơi và vị trí phôi để tiến hành tiêm chủng NIBRG-14 vào. Tiếp tục ủ trứng ở 33,5 oC có độ ẩm 65 %.Sau 24h và 48h soi trứng để loại bỏ những quả chết.Sau 72h trứng chuyển sang tủ lạnh 4oC và để qua đêm. Yêu cầu của môi trường nuôi chủng NIBRG-14 là phải giàu dinh dưỡng để chúng có thể kích thích phát triển trong các thử nghiệm mô phỏng trong điều kiện vô trùng, chắc chắn mọi thao tác phải giảm được mức độ nhiễm trùng . Trước khi tiếp xúc với Chloramin thì trứng phải được đưa vào một phòng hay 1 tủ ấm có nhiệt độ và độ ẩm thích hợp (như đã nêu) theo yêu cầu của quy trình.Thời gian quy định giai đoạn này cần được cân đối để giảm thiểu thời gian trước khi khử trùng. Chất khử trùng phải không làm ảnh hưởng đến đến chất lượng sản phẩm, cũng như các điều kiện, thời gian cho phép để khử trùng cần phải được nêu rõ trong tiêu chuẩn kỹ thuật. Đối với mỗi chu trình khử trùng, cần thực hiện việc ghi chép thời gian tiến hành, nhiệt độ, độ ẩm.Sau khi tiến hành khử trùng, các dụng cụ phải được bảo quản theo phương pháp kiểm soát được điều kiện thông khí để các khí tồn dư và phản ứng của sản phẩm thoát ra tới mức độ quy định. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Các nhân viên phòng khử trùng và nuôi cấy vi sinh vật. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 4. Thu gặt. 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau khi chuyển trứng vào buồng lạnh (4oC) để qua đêm.Ngày hôm sau thu hoạch dịch niệu nang qua hệ thống bơm chân không hoặc bơm nhu động. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Dùng thiết bị bơm chân không để hút dịch niệu nang có chứa một số lượng lớn virus NIBRG-14 được nhân lên. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Thiết bị sử dụng để hút dịch niệu nang đòi hỏi phải được làm sạch và khử trùng trước khi quá trình bảo dưỡng được thực hiện. Người thao tác phải thực hiện đúng quy phạm vệ sinh đã trình bày ở trên. Cần làm sạch bề mặt trứng trước khi hút, và làm sạch khu vực tiến hành hút trước khi tiến hành. Người thực hiện phải hiểu rõ cách sử dụng thiết bị bơm chân không hoặc bơm nhu động và thao tác khéo léo trong tủ cấy vô trùng. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên tiến hành thao tác và sử dụng thiết bị bơm chân không. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 5. Dịch niệu nang. 1.QUY TRÌNH (Processing) Thu hoạch dịch niệu nang bằng bơm chân không từ mỗi quả trứng riêng rẽ và xác định khả năng khả năng nhân lên của virus trong mỗi quả trứng bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Dịch niệu nang được thu nhận và là bước cuối cùng trong quy trình tạo chủng giống sản xuất. Dịch niệu nang có hiệu giá 1/160 HAU và đạt yêu cầu về vô trùng được hỗn hợp lại.Xác định lại hiệu giá HA và vô trùng từng lô.Các lô có hiệu giá HA > 1/160 HAU và đạt vô trùng được chia ra các ống chuyên dụng (dung tích 2ml/ống), mỗi ống 0.5ml giống và bảo quản ở -80oC.Tuy nhiên, cần phải trải qua quá trình tinh sạch, cô đặc thì mới có thể đóng ống bảo quản được. Đông khô trong dung dịch gelatin 5% với tỷ lệ 1:9 để có nồng độ cuối cùng của gelatin 0,5%.Phân chia vào các ống đông khô mỗi ống 0,5ml, để lạnh sâu -80oCqua đêm sau đó cho vào máy đông khô 24h.Sau khi đông khô ống được hàn kín trong chân không và bảo quản ở -20oC. Tính ổn định của giống được kiểm tra 3 tháng/1 lần bằng cách cấy vào phôi gà 10 ngày tuổi 3 độ pha 10-1, 10-2, 10-3 để xác định HA.Chủng được xác định tính ổn định về mặt di truyền so với giống gốc. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Giống sản xuất cần được kiểm tra các tiêu chuẩn sau: Vô trùng. Liều gây nhiễm EID50 . Hiệu giá HA của giống sản xuất. Tính ổn định về mặt di truyền của giống sản xuất so với giống gốc. Điều kiện thời gian bảo quản tối ưu cho hệ giống sản xuất. Kiểm tra độ vô trùng bằng cách thử cấy trực tiếp trên 2 loại môi trường Thioglycolate và TSB.Yêu cầu không có sự phát triển của vi sinh vật. Quá trình thu dịch được tiến hành trong điều kiện vô trùng và kiểm tra HA. Các quy tắc thẩm định về hiệu giá HA thu được sẽ được tiến hành qua các bước tiến hành sau: Dung dịch virus các cấp độ pha loãng bậc 2 của mẫu thử được tiến hành trên phiến chuẩn độ 96 giếng đáy tròn hay đáy chữ V.Sau đó cho hồng cầu gà 0,5% trong PBS 7,2.Lắc nhẹ, sau đó để yên trong 1h, đọc kết quả.Nếu phản ứng dương tính hồng cầu bị ngưng kết thì thành hình dù.Nếu phản ứng âm tính hồng cầu bị lắng xuống thành chấm nhỏ ở đáy giếng.Hiệu giá HA được tính ở độ pha loãng cao nhất còn cho phản ứng dương tính.Đơn vị HAU được tính bằng đảo ngược của hiệu giá HA. Phản ứng miễn dịch khuyếch tán vòng đơn (phản ứng SRID) xác định nồng độ kháng nguyên ngưng kết hồng cầu Phản ứng dùng để xác định hàm lượng HA theo mẫu chuẩn quốc tế.Các bước tiến hành như sau: Pha huyết thanh kháng HA trong agarose 1%. Đổ trên phiến kính 120 mm X 120 mm. Để thạch nguội, đục các giếng trên thạch đường kính 4 mm /giếng. Kháng nguyên chuẩn và mẫu thử được xử lý với Zwittergent 10% trong 30 phút theo tỷ lệ 1/10. Cho vào các giếng 20 ml mẫu thử hoặc kháng nguyên chuẩn. Đặt tấm kính vào buồng ẩm ở 25oC trong 48-72h. Nhuộm màu bằng dung dịch Xanh Commassi 0,3% trong 1h. ® Kết quả được tính bằng đo đường kính vòng ngưng kết so sánh với đường kính của kháng nguyên chuẩn. Chuẩn độ hiệu giá virus Pha loãng chủng trong dung dịch PBS thành các độ pha từ 10-3 đến 10-8 .Mỗi độ pha tiêm vào khoang vào khoang niệu của trứng gà có phôi 10 ngày tuổi.Mỗi trứng 0,2ml.Sau khi tiêm, trứng được hàn kín bằng parafin nấu chảy và ấp tiếp trong tủ ấm 33,5oC có độ ẩm 60-70%.Sau 24h và 48h trứng được soi để loại bỏ những quả bị chết.Sau 72h trứng được chuyển sang tủ lạnh để qua đêm.Thu hoạch dịch niệu từ mỗi quả trứng riêng rẽ và xác định khả năng nhân lên của virus trong mỗi quả trứng bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu.Hiệu giá virus được xác định bằng phương pháp Reed-muench. Xác định protein tổng số bằng phương pháp Micro-Kijeldahl.Tiêu chuẩn yêu cầu £ 100mg/liều vaccine. Xác định tính ổn định di truyền của giống sản xuất so với giống gốc: Kiểm tra trình tự của các gen Tách chiết ARN tổng Khuyếch đại gen HA và NA bằng RT-PCR Tạo dòng sản phẩm PCR Biến nạp ADN plasmid vào tế bào E.coli chủng INVaF’ Tách chiết ADN plasmid Tinh sạch plasmid tái tổ hợp Xác định trình tự gen bằng máy tự động Xác định thời gian bảo quản tối ưu cho giống sản xuất: Giống sản xuất được bảo quản ở 2 dạng: đông khô và đông băng.Để xác định thời gian bảo quản, cứ 3 tháng kiểm tra giống một lần nhưu đã nêu trong quy trình tạo giống sản xuất. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 6 . Tinh sạch, thu sản phẩm giai đoạn 1 và ly tâm phân đoạn sucrose, thu sản phẩm gđ 2. 1.QUY TRÌNH (Processing) Dịch niệu nang được tinh sạch. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Dịch niệu nang được tinh sạch bằng ly tâm 12000 vòng/phút trong 30 phút.Nước nổi được cô đặc 10-20 lần qua hệ thống cột Holofibre.Nếu cô đặc bằng siêu ly tâm 30000 vòng /phút trong 2 giờ, cặn virus cần được hoàn nguyên và đồng hóa bằng máy siêu âm đồng hóa.Tiếp tục tinh chế bằng siêu ly tâm phân đoạn succrose 20000 vòng/phút trong 4h.Kiểm tra HA để thu các phân đoạn tập trung virus.Tách đường khỏi dung dịch virus bằng hệ thống cột holofibre để thu virus tinh chế. ® Đây là bước sản xuất kháng nguyên tinh chế. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Trong các bước tinh sạch, cần phải chọn tốc độ ly tâm thích hợp để phân tách và tinh sạch dịch niệu nang. Tiến hành kiểm tra HA, protein, vô trùng theo các bước đã trình bày ở GMP 5. Ngoài ra khi thu nhận cần tiến hành trong những điều kiện vô trùng, thiết bị phải được khử trùng trước khi sử dụng, cần tiến hành ở một khu vực riêng.Tuân thủ các nguyên tắc chống tạp nhiễm của chương trình vệ sinh SSOP khi thao tác. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 7 . Bất hoạt, lọc vô trùng thu vaccine tinh chế. 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau khi thu virus tinh chế ( kháng nguyên tinh chế) tiến hành lọc và bất hoạt thu vaccine tinh chế. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Sau khi sản xuất được lượng kháng nguyên tinh chế từ virus thì tiến hành lọc vô trùng để thu được virus tinh chế.Sau đó, ta tiến hành làm bất hoạt bằng formaldehyde nồng độ 0,004% (v/v) ở 4 oC trong 5 ngày và kiểm tra hiệu lực bất hoạt. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Yêu cầu của việc thao tác lọc vô trùng: Tốt nhất là sản phẩm được khử trùng ở dạng thành phẩm và dùng phương pháp khử trùng bằng nhiệt.Những dung dịch và những chất lỏng không thể khử trùng ở dạng thành phẩm cần được lọc qua màng vô trùng có đường kính lỗ màng lọc là 0,22mm (hoặc nhỏ hơn) hoặc ít nhất là lỗ màng lọc tương đương giữ lại được các vi sinh vật trước khi chứa vào các vật chứa đã khử trùng.Những màng này có thể loại bỏ được vi khuẩn, nấm mốc và một phần virus và mycoplasma.Cần lưu ý việc hoàn tất quy trình lọc nên có xử lý nhiệt. Vì phương pháp lọc vô trùng làm tăng các nguy cơ tiềm tàng so với các phương pháp khác vì thế dùng màng lọc hai lớp hoặc có thể lọc hai lần ngay trước khi đóng ống. Không dùng các màng lọc bị bong sợi và phải loại bỏ các màng lọc chứa chất amiang. Cần kiểm tra tính nguyên vẹn của màng lọc bằng phương pháp phù hợp ngay sau mỗi lần sử dụng.Thời gian tiến hành lọc một thể tích dung dịch bán thành phẩm và sự chênh lệch áp suất được sử dụng để đi qua màng lọc cần được xác định trong quá trình thẩm định và tất cả những thay đổi quan trọng cần phải được ghi chép và điều tra.Các kết quả kiểm tra phải được ghi chép lại trong hồ sơ của mẻ lọc đó.Mỗi màng lọc không được sử dụng quá một ngày trừ khi việc sử dụng này đã được thẩm định. Màng lọc không gây ảnh hưởng tới sản phẩm do giải phóng các chất vào trong sản phẩm. Kiểm tra các thành phần hóa học của nồng độ chất bất hoạt formol bằng cách thử theo phương pháp đo quang với thuốc thử dithizon. Kiểm tra hiệu lực bất hoạt bằng cách thử trên trứng gà có phôi 10 ngày tuổi sau 2 lần cấy chuyền hiệu giá HA phải âm tính hoàn toàn. Tiến hành kiểm tra điều kiện vô trùng , HA(SRID), protein tổng số. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 8 . Vaccine hấp phụ . 1.QUY TRÌNH (Processing) Vaccine tinh chế đã được bất hoạt được hấp phụ với hydroxyt nhôm, 1mg/ml (0,28mg Al3+/ml) để tạo thành vaccine hấp phụ. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Quy trình hấp phụ tức là quy trình bổ sung thêm tá chất vào vaccine giúp giải phóng kháng nguyên chậm hay kích thích tế bào miễn dịch tại vị trí tiêm. Các bước của quy trình hấp phụ như sau: Chuẩn bị gel Al(OH)3 vô trùng 3%. Cho từ từ gel vào dung dịch nước muối sinh lý để đạt nồng độ đã dự tính, chỉnh pH: 6. Cho từ từ kháng nguyên cúm vào dung dịch gel để đạt nồng độ kháng nguyên và nồng độ gel cuối cùng theo yêu cầu.Chỉnh pH: 6,8-7,2 Bổ sung dung dịch merthiolate 1% để được nồng độ merthiolate cuối cùng trong vaccine 0.001%. Khuấy đều trong vòng 2h. Để vaccine bán thành phẩm trong lạnh 4oC chờ kết quả kiểm định. Tá chất gel nhôm có thành phần muối phosphat nhôm hoặc hydroxyt nhôm kết hợp với kháng nguyên (chủ yếu là những kháng nguyên protein) Cấu trúc: phức hợp nhờ liên kết ion. Cách pha chế: Pha dung dịch hydroxỵt nhôm hoặc phosphat nhôm ở nồng độ nhất định (ví dụ dung dịch 3%).Loại dung dịch này cũng có thể mua trên thị trường. Tính toán hàm lượng gel thích hợp cho loại kháng nguyên cần hỗn hợp. Tiến hành hỗn hợp ở pH, nhiệt độ và thời gian thích hợp. Ưu điểm của tá chất này là: Tá chất ít độc đang được sử dụng cho người. Giải phóng kháng nguyên chậm, kho lưu trữ kháng nguyên. Kích thích tế bào miễn dịch tại vị trí tiêm. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Kiểm tra thành phần nồng độ cho phép đối với merthiolate: thử bằng phương pháp đo quang với thuốc thử dithizon. Cần phải có quá trình thử nghiệm lựa chọn tá chất thích hợp, không gây hại cho con người, kiểm soát được các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình hấp phụ.Xác định được hệ thống đệm cho phép. Cần thực hiện ghi chép vào hồ sơ kiểm định và kiểm tra môi trường trong quá trình sản xuất.Các vật chứa bán thành phẩm và các trang thiết bị sau khi kết thúc quy trình phải được bảo quản trong điều kiện thích hợp để tránh bị tái nhiễm, việc bảo quản cũng giống như bảo quản nguyên liệu ban đầu. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng và cán bộ nhân viên phòng bảo quản nguyên liệu bán thành phẩm. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 9 . Kiểm định chất lượng . 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau mỗi GMP của nhiều công đoạn cần phải kiểm định mỗi bước.(Đã được đề cập riêng ở từng GMP cụ thể. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Cần có các tiêu chuẩn kỹ thuật phù hợp được chấp nhận và ghi rõ ngày tháng, bao gồm các thử nghiệm về độ tinh sạch, chất lượng của chủng giống gốc được sản xuất ban đầu, nguyên liệu chuẩn bị đóng gói, có chỉ tiêu cụ thể với các thao tác tiến hành trong sản xuất.Ngoài ra cần có các chỉ tiêu chuẩn về nước, hóa chất, thuốc thử, hóa chất…được sử dụng trong quá trình sản xuất. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Bộ phận đảm bảo chất lượng hay kiểm định chất lượng sẽ đảm nhận nhiệm vụ này.Công việc chính bao gồm: Chuẩn bị các tài liệu chi tiết cho các thử nghiệm và phân tích. Đảm bảo sự nhận dạng đúng và tách riêng các mẫu thử ngiệm tránh bị nhầm lẫn và nhiễm chéo. Đảm bảo rằng việc giám sát môi trường và thẩm định thiết bị được thực hiện thích hợp với việc đánh giá đúng các điều kiện sản xuất. Cho phép sử dụng hay loại bỏ các nguyên liệu đầu hay các sản phẩm trung gian nếu thấy cần. Đánh gái chất lượng và tính ổn định của các thành phẩm Xác định hạn sử dụng dựa trên cơ sở giá trị có liên quan đến điều kiện bảo quản cụ thể. Thiết lập và khi cần thiết thì sửa đổi các quy trình kiểm định và tiêu chuẩn kỹ thuật. Chịu trách nhiệm kiểm tra các sản phẩm trả lại để xác định xem các thành phần đó có thể được xuất xưởng, xử lý lại hay hủy bỏ, các báo cáo của việc phân phối sản phẩm này. Không được phép xuất xưởng bất cứ lô sản phẩm nào trước khi người có thẩm quyền được cấp giấy chứng nhận. Trong quá trình lấy mẫu phải tránh hiện tượng tạp nhiễm gây ảnh hưởng đến việc đánh giá sai lệch chất lượng sản phẩm. Thiết bị lấy mẫu phải được làm sạch, trường hợp cần thiết phải khử trùng trước và sau mỗi lần sử dụng và cất riêng với các thiết bị phòng thí nghiệm khác. Quá trình kiểm định được tiến hành trong suốt quá trình sản xuất kể cả sau khi sản xuất. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) Phụ đề: Hình ảnh minh họa: Kiểm định chất lượng VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 10 . Thử nghiệm trên súc vật hoặc thử nghiệm lâm sàng trên người( TH sau khi thử nghiệm thành công trên súc vật). 1.QUY TRÌNH (Processing) Thử nghiệm trên súc vật với vaccine cúm A/H5N1 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Trước khi xuất xưởng, Viện đã dành cả một khu chăn nuôi cho công tác kiểm định, bảo đảm công tác cung cấp súc vật bảo đảm.Với tiêu chí chính là sản phẩm phải đạt tiêu chuẩn trước khi đến tay người tiêu dùng. Qua quá trình thử nghiệm phải quan sát, đánh giá hoạt tính của vaccine (tượng kháng thể sản sinh ra). Hiện nay viện có xây dựng 1 khu chăn nuôi súc vật chuyên cung cấp cho thử nghiệm của viện ở Khu công nghiệp Suối Dầu. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Súc vật được dùng cho sản xuất và kiểm định vaccine.Súc vật được nuôi trong khu nhà riêng có hệ thống thông gió riêng.Việc thiết kế và vật liệu xây dựng cho phép duy trì điều kiện làm sạch và vệ sinh tránh được côn trùng và sâu bọ.Cơ sở chăn nuôi súc vật cần có riêng phòng cách ly cho súc vật mới đến và kho dự trữ thức ăn không bị sâu bọ. Cần có riêng phòng gây nhiễm súc vật, phòng này phải tách riêng biệt với các phòng khác.Phải có chỗ cho việc khử trùng lồng chuồng nếu có thể khử trùng bằng hơi nước và có lò thiêu để tiêu hủy rác thải hay động vật chết. Tình trạng sức khỏe súc vật, nguồn súc vật và việc sử dụng chúng cho kiểm định và thí nghiệm an toàn phải được giám sát và ghi chép.Nhân viên chăn nuôi gia súc phải được cung cấp quần áo đặc biệt, thay quần áo và tắm vòi hoa sen. Mọi quá trình tiến hành thử nghiệm phải tiến hành trong điều kiện vô trùng do nhân viên kiểm định chịu trách nhiệm, ghi chép thông tin và lưu trữ đầy đủ đánh giá, kết quả thử nghiệm. Khi tiến hành thử thành công trên đối tượng súc vật thì có thể tiến hành thử nghiệm lâm sàng trên người. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng thí nghiệm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng và nhân viên chăm sóc phòng chăn nuôi súc vật thí nghiệm. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 11 . Đóng gói. 1.QUY TRÌNH (Processing) Công đoạn đóng gói bằng ống vô khuẩn không được xem là một phần của quá trình đóng gói vì bán thành phẩm chỉ đang được đóng ống mà chưa được xem là thành phẩm.Vaccine được đóng gói trên dây chuyền hoàn toàn tự động từ khâu xúc rửa, tiệt trùng, xử lý nhiệt đến khâu nạp thuốc trong phòng hoàn toàn vô trùng. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Công đoạn đóng gói là một khâu vô cùng quan trọng vì nó giúp bảo quản vaccine tránh được sự tiếp xúc và ngăn cản sự xâm nhập vi sinh vật từ môi trường ngoài vào. Quá trình đóng gói cũng được giám sát và kiểm tra chặt chẽ chất lượng của lọ bảo quản, độ kín… 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Trước khi quy trình đóng gói được bắt đầu cần tiến hành các bước đảm bảo khu vực đóng ống, dây chuyền đóng ống, máy in và các thiết bị khác là sạch và không còn sót các sản phẩm, nguyên liệu, hồ sơ được dùng trước đó không thuộc qui trình hiện hành. Tại mỗi trạm hoặc đường chuyền đóng gói phải niêm yết tên và số loạt của sản phẩm đang đóng gói. Thông thường việc dán nhãn được thực hiện ngay sau quá trình đóng ống và gắn nút.Nếu việc dán nhãn bị trì hoãn, cần áp dụng các biện pháp phù hợp để tránh nhầm lẫn hoặc dán nhầm nhãn. Các bước tiến hành in ấn (ví dụ như mã số các loạt, hạn dùng… có thể thực hiện riêng hoặc cùng trong quy trình đóng gói) phải được kiểm tra và ghi chép lại.Cần lưu ý và giám sát thường xuyên nếu việc in nhãn được thực hiện bằng tay. Cần đặc biệt lưu ý khi sử dụng nhãn cắt rời hoặc khi in nhãn thực hiện ngoài dây chuyền.Dùng máy tự động để kiểm tra dán nhãn, đọc mã số … Các thông tin được in và dập nổi trên bao bì đóng gói phải rõ ràng không bị phai mờ hoặc tẩy xóa. Trong suốt quá trình đóng, bất cứ sai phạm nào cũng cần phải được ghi chép và tiến hành xử lý. Sau khi đóng gói xong cần hủy bỏ những nguyên liệu bao gói đã in không sử dụng hết và việc hủy bỏ này phải được ghi chép.Thủ tục ghi chép cần tiếp tục, nếu nguyện vật liệu đã in nhưng chưa mã hóa được trả lại kho bảo quản. Các lọ được hàn chân không cần lấy mẫu để kiểm tra về độ chân không sau một thời gian xác định. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng bao gói sản phẩm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) Hình ảnh minh họa: Vaccine được đóng gói trong lọ. (hình ảnh chỉ mang tính chất minh họa cho sản phẩm) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 12 . Dán nhãn. 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau khi tiến hành đóng gói xong thì tiến hành quy trình dán nhãn để tránh gây nhầm lẫn với các loại sinh phẩm khác. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Tất cả các sản phẩm đều được dán nhãn đầy đủ trước khi xuất ra thị trường. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Các nhãn dùng cho vật chứa, máy móc, nhà xưởng cần phải sạch sẽ, rõ ràng và tuân theo mẫu của nhà sản xuất đó.Ngoài việc sử dụng chữ nên sử dụng cả màu sắc của nhãn để chỉ ra trạng thái (ví dụ như được bảo quản cách ly, được chấp nhận, bị loại bỏ hoặc trạng thái sạch… ). Đối với các mẫu chuẩn, nhãn, hồ sơ kèm theo phải ghi rõ nồng độ, ngày sản xuất, ngày hết hạn, các điều kiện bảo quản thích hợp. Tất cả các thông tin ghi trên nhãn của lọ và trên hộp cần được cơ quan điều hành quốc gia phê chuẩn. Nhãn trên lọ phải chứa đầy đủ các thông tin sau: Tên sinh phẩm. Danh sách các thành phần có hoạt tính, hàm lượng từng thành phần, chỉ rõ khối tượng tịnh, số liều, trọng lượng hay thể tích. Số mẻ hay số lô cuối cùng do nhà sản xuất đặt. Hạn sử dụng. Những điều kiện bảo quản hay lưu ý cần thiết khi vận chuyển. Hướng dẫn sử dụng, những cảnh báo, các lưu ý cần thiết. Bản chất và số lượng của mỗi chất được sử dụng trong điều chế sinh phẩm có thể gây ra các phản ứng phụ đối với một số người dùng. Tên và địa chỉ nhà sản xuất hay công ty chịu trách nhiệm phân phối sản phẩm. Nhãn trên gói, ngoài những thông tin đã ghi trên nhãn của lọ, ít nhất phải cho thấy bản chất và hàm lượng của chất bảo quản có trong sản phẩm. Tờ giấy hướng dẫn sử dụng trong gói phải cung cấp những chỉ dẫn cụ thể cho việc sử dụng sinh phẩm và ghi rõ các chống chỉ định, các phản ứng phụ có thể xảy ra. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên phòng dán nhãn và đóng gói sản phẩm và nhân viên phòng kiểm định chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG. Số 9 Trần Phú, Nha Trang. QUY PHẠM SẢN XUẤT – GMP Vaccine cúm A/H5N1. GMP 13 . Bảo quản. 1.QUY TRÌNH (Processing) Sau khi hoàn thành xong việc dán nhãn thì tiến hành bảo quản và nhập vào kho của viện để tiện cho việc phân phối và bảo quản. 2.GIẢI THÍCH / LÝ DO (Explaining). Các sản phẩm được lưu trữ tách biệt với các khu chứa nguyên liệu. 3.CÁC THỦ TỤC CẦN TUÂN THỦ (Producedure) Phải tuân thủ các điều kiện về quản lý khu vực nhà kho như đã trình bày bên trên. Bảo quản ở đúng nhiệt độ, độ ẩm thích hợp, tiệt trùng sạch sẽ. Nhân viên tham gia phải tuân thủ các nguyên tắc quy định về vệ sinh và nhiệm vụ của từng cá nhân . Khi nhập kho phải ghi rõ ngày nhập kho bằng văn bản và được lưu trữ. 4.PHÂN CÔNG TRÁCH NHIỆM VÀ BIỂU MẪU GIÁM SÁT. (Responsibility and supervise) Nhân viên bảo quản ở khu vực nhà kho. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) TÓM LẠI: Thực hành sản xuất đúng (GMP) là một phần của đảm bảo chất lượng nhằm đảm bảo một cách chắc chắn rằng sản phẩm được sản xuất một cách ổn định và kiểm định theo các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng ghi trong giấy phép kinh doanh. Xây dựng quy phạm vệ sinh –SSOP cho viện Vaccine Nha Trang. Nội dung quy phạm vệ sinh – SSOP: An toàn nguồn nước. An toàn nguồn không khí. Các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm. Ngăn ngừa sự nhiễm chéo. Vệ sinh cá nhân. Bảo vệ sản phẩm không bị nhiễm bẩn. Sử dụng và bảo quản hóa chất. Sức khỏe công nhân. Kiểm soát động vật gây hại. Chất thải. Thu hồi sản phẩm. Khu sản xuất vaccine của Viện Vaccine Nha Trang. VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 1 An toàn nguồn nước. 1.Yêu cầu: Nước dùng để sản xuất luôn luôn đạt tiêu chuẩn vệ sinh. 2.Điều kiện hiện nay: Nền tảng cho việc sản xuất vaccine, huyết thanh và các chế phẩm sinh học là hệ thống dịch vụ, hệ thống này được trang bị bằng một dây chuyền hiện đại đảm bảo cung cấp nước đạt tiêu chuẩn.Nguồn nước từ thành phố được lắng đọng ở bể ngầm được chuyển vào hệ thống lọc hiện đại nhiều cấp.Từ đây, nước được vận chuyển đến hệ thống trao đổi ion để khử các muối kim loại nặng, các thành phần khác.Sau đó được khử khoáng và chuyển đến hệ thống chưng cất tự động hiện đại.Máy cất nước FINN-AQUA 100 H4 có công suất 100l/1h và hệ thống AQUA-NOVA 250l/1h. Nước được vận chuyển đến các phòng sản xuất bằng hệ thống dẫn nước tự động không hồi lưu bằng thép không gỉ, luôn luôn đảm bảo nhiệt độ 80oC. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Các nguồn nước sử dụng trong quá trình sản xuất phải được kiểm tra giám sát thường xuyên về nhiễm chất hóa học, nhiễm vi sinh và nội độc tố để đảm bảo nước dùng cho sản xuất đạt các tiêu chuẩn kỹ thuật cho phép.Cần duy trì việc ghi chép các bước thực hiện và kết quả kiểm tra. Nồng độ hóa chất dùng để xử lý nước dư phải đúng theo quy định.Nếu xử lý bằng Chlorine thì thời gian Chlorine tác dụng trước khi xử lý sử dụng tối thiểu 20 phút,c hàm lượng dư cho phép và kiểm tra nồng độ hằng ngày.Duy trì hoạt động của hệ thống xử lý. Ngăn ngừa sự nhiễm bẩn bằng cách kiểm tra thường xuyên đường ống dẫn nước cho các phòng thí nghiệm.Các đường ống dùng để dẫn chuyền nước cất hoặc nước đã khử ion hoặc có thể cả các đường ống dẫn nước khác phải được làm vệ sinh theo thường qui đã viết.Các thường qui này phải nêu chi tiết các biện pháp nhằm giảm sự lây nhiễm. Cần thực hiện kiểm tra để đảm bảo các đường ống và các bộ phận khác của thiết bị dùng để lưu chuyển nước từ khu vực này sang khu vực khác được lắp ráp đúng thiết kế. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Bộ phận quản lý thiết bị xử lý nước, lấy mẫu nước phân tích, và bộ phận giám sát xử lý chất lượng nước. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 2 An toàn nguồn không khí. 1.Yêu cầu: Mọi quá trình sản xuất đều yêu cầu đòi hỏi kiểm soát nguồn không khí ,không tồn tại các loại vi sinh vật gây bệnh, sạch và đảm bảo ATVS. 2.Điều kiện hiện nay: Ở mỗi khu vực sản xuất cần phải được thông khí một cách có hiệu quả bằng phương tiện kiểm soát không khí ( bao gồm kiểm soát nhiệt độ, ở nơi cần thiết phải kiểm soát cả độ ẩm và hệ thống lọc khí phù hợp với sản phẩm được cất giữ) cũng như kiểm soát cả vi khí hậu bên ngoài. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Việc sản xuất vaccine và các sinh phẩm khác đòi hỏi cần thực hiện trong khu vực sạch.Khu vực này cần duy trì ở mức tiêu chuẩn sạch thích hợp và không khí cung cấp phải đi qua fin lọc có hiệu suất lọc thích hợp. Thường xuyên giám sát kiểm tra quá trình lọc khí. Hàm lượng thành phần khí cần phải đúng tiêu chuẩn cho phép khi sản xuất. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Bộ phận quản lý thiết bị xử lý không khívà bộ phận giám sát xử lý chất lượng. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 3 Các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm. 1.Yêu cầu: Các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm không là nguồn lây nhiễm cho sản phẩm trong quá trình sản xuất. 2.Điều kiện hiện nay: Các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm có thể là các yếu tố sau: Vật liệu và cấu trúc của các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm kể cả vật liệu bao gói sản phẩm, găng tay,bảo hộ lao động. Phương pháp làm vệ sinh và khử trùng các bề mặt sản phẩm. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Làm vệ sinh hoặc khử trùng thì phải chọn hóa chất, tác nhân thích hợp, phương pháp tiến hành phù hợp và tần suất làm vệ sinh khử trùng. Mọi hồ sơ giám sát, phân công thực hiện phải được ghi chép và lưu trữ lại. Mọi dụng cụ trước khi tiến hành phải tiến hành làm sạch và khử trùng trước khi thao tác. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Nhân viên làm trong các phòng thí nghiệm. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 4 Ngăn ngừa sự nhiễm chéo. 1.Yêu cầu: Ngăn ngừa được sự nhiễm chéo từ vật thể không sạch vào sản phẩm và các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm. 2.Điều kiện hiện nay: Các yếu tố cần xem xét : Đường đi của sản phẩm, bao bì, hệ thống lọc không khí, con người… Lưu thông không khí (hút gió,cấp gió). Hệ thống thoát nước thải. Cần phải tránh sự lây nhiễm cho nguyên liệu đầu, lây nhiễm cho vaccine hoặc sinh phẩm bởi các nguyên liệu hoặc sản phẩm khác.Nguy cơ lây nhiễm chéo là do không kiểm soát được sự phát tán của bụi, các chất khí, hơi nước hoặc do các vi sinh vật từ nguyên liệu và từ sản phẩm trong quá trình sản xuất, có thể do chất tồn dư trong các thiết bị, do côn trùng xâm nhập hoặc từ da, quần áo bảo hộ của nhân viên…Tính nghiêm trọng của nguy cơ này thay đổi theo loại chất lây nhiễm và loại sản phẩm bị nhiễm.Trong đó, sự lây nhiễm nguy hiểm nhất là cho các nguyên liệu có độ nhạy cao và những sinh phẩm như: Các vi sinh vật sống, các hoocmon, các chất gây độc cho tế bào, và các nguyên liệu có hoạt tính cao.Các sản phẩm trong đó sự nhiễm khuẩn có thể trở nên rất nghiêm trọng là những sản phẩm dùng qua đường tiêm hoặc để dùng cho các vết thương hở hoặc những sản phẩm được dùng rộng rãi hoặc trong thời gian dài. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Cần có những biện pháp tổ chức và kỹ thuật thích hợp để đề phòng sự lây nhiễm ví dụ như: Tiến hành sản xuất trong khu vực riêng( được qui định cho các vaccine sống, chiết xuất vi khuẩn sống và các sinh phẩm khác), hoặc sản xuất theo chiến dịch (tách biệt về thời gian) cần được giám sát bằng phương pháp vệ sinh phù hợp. Cung cấp các chốt gió, sựu chênh lệch áp suất và sự đối lưu không khí phù hợp. Giảm thiểu nguy cơ lây nhiễm do sự tái tuần hoàn hoặc sự quay trở lại của không khí chưa được xử lý hoặc xử lý không đầy đủ. Mặc quần áo bảo hộ trong khu vực nơi các sản phẩm có nguy cơ nhiễm trùng chéo được chế biến. Sử dụng thường qui về vệ sinh và tẩy trùng mà hiệu quả của chúng đã được chứng minh, bởi vì nếu trang thiết bị không được vệ sinh tốt sẽ là nguồn thường gây lây nhiễm chéo. Sử dụng hệ thống sản xuất khép khín. Kiểm tra chất tồn dư. Sử dụng các nhãn dán trên các thiết bị. Môi trường và chất nuôi cấy được bổ sung vào các thiết bị lên men hoặc bình nuôi cấy phải được kiểm tra chặt chẽ để phòng ngừa sự lây nhiễm.Cần lưu ý để đảm bảo các bình được kết nối với nhau một cách chính xác khi bổ sung vào môi trường nuôi cấy. Tốt nhất là môi trường nuôi cấy được khử trùng tại chỗ và nên sử dụng dây chuyền lọc khử trùng để bổ sung thường xuyên các chất khí, môi trường, axit, chất kiềm, chất khử bọt….vào nồi lên men. Cần đặc biệt lưu ý khi thẩm định các phương pháp khử trùng. Khi thực hiện quy trình hoạt hóa trong quá trình sản xuất, phải có những biện pháp phòng ngừa sự lây nhiễm chéo giữa các sản phẩm đã được xử lý và chưa xử lý. Có rất nhiều trang thiết bị khác nhau dùng để sắc ký, nhưng nhìn chung cần có những thiết bị chuyên dụng cho quá trình tinh chế mỗi loại sản phẩm.Các thiết bị này cần được vệ sinh và khử trùng sau mỗi mẻ sản xuất.Nguyên nhân gây ra sự cố về tiệt trùng và tinh chế có thể do sử dụng lại cùng một thiết bị tại cùng một giai đoạn hoặc các giai đoạn khác nhau trong quá trình xử lý.Khoảng thời gian sắc ký và phương pháp tiệt trùng phải được xác định rõ.Cần đặc biệt lưu ý theo dõi sự tạo khối của vi sinh vật và nội độc tố của chúng. Các biện pháp để phòng ngừa sự lây nhiễm chéo và hiệu quả của chúng cần được kiểm tra định kì theo quy trình chuẩn SSOP. Cần thực hiện việc giám sát vi sinh định lỳ các khu vực sản xuất mà tại đó xử lý các sản phẩm có độ nhạy cao. Trong quá trình sửa chữa và bảo dưỡng không được tạo ra bất cứ nguy cơ nào ảnh hưởng tới chất lượng sản phẩm. Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa để giảm thiểu sự lây nhiễm trong suốt các giai đoạn xử lý, bao gồm cả các giai đoạn trước khi khử trùng. Không được chiết xuất các vi sinh vật sống hoặc đóng ống trong khu vực dùng để xử lý các dược phẩm khác.Tuy nhiên các vaccine sản xuất từ vi sinh vật chết hoặc được chiết xuất từ vi khuẩn có thể đóng ống trong cùng một khu vực như các dược phẩm vô trùng khác sau khi thực hiện các quy trình thẩm định về sự bất hoạt và vô trùng. Sử dụng môi trường giàu dinh dưỡng để kích thích sự phát triển của vi sinh vật trong các thử nghiệm thì cần phải tiến hành trong điều kiện vô trùng hoàn toàn. Cần lưu ý để đảm bảo việc thẩm định không làm ảnh hưởng đến các quy trình. Cần giảm tối đa các hoạt động trong khu vực sạch, đặc biệt là khi vận hành các khâu vô trùng.Việc đi lại của nhân viên cần được bố trí hợp lý và kiểm soát chặt chẽ nhằm tránh sự phát tán của bụi và vi sinh vật do các hoạt động quá mạnh gây ra.Nhiệt độ và độ ẩm xung quanh cần phải được điều chỉnh hợp với chất liệu của quần áo bảo hộ. Cần giảm thiểu sự lây nhiễm vi sinh của nguyên liệu đầu và duy trì sức ép sinh học trước khi khử trùng.Các tiêu chuẩn kỹ thuật bao gồm các yêu cầu về chất lượng vi sinh được biểu thị bằng sự giám sát. Cần giảm thiểu sự có mặt của dụng cụ chứa, các nguyên liệu có khả năng tạo ra các sợi trong các khu vực sạch và chúng không được có mặt trong khu vực đang vận hành các quy trình vô trùng. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Nhân viên giám sát và phụ trách việc khử trùng và các nhân viên thực hiện thao tác. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 5 Vệ sinh cá nhân. 1.Yêu cầu: Công nhân phải đảm bảo yêu cầu vệ sinh cá nhân khi sản xuất. 2.Điều kiện hiện nay: Hiện nay, viện đã cung cấp áo bảo hộ lao động riêng cho từng bộ phận khác nhau trong từng khu vực.Cung cấp hệ thống bồn rửa và thiết bị vệ sinh phục vụ tốt để tránh sự lây nhiễm chéo. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Tất cả các nhân viên trước và trong thời gian làm việc phải được kiểm tra sức khỏe.Nhân viên thực hiện công việc kiểm tra vật lý phải được kiểm tra mắt định kỳ. Mọi nhân viên phải được huấn luyện về vệ sinh cá nhân.Mức độ cao về vệ sinh cá nhân đòi hỏi cho mọi vấn đề có liên quan đến quá trình sản xuất.Đặc biệt,hướng dẫn nhân viên rửa tay trước khi vào khu vực sản xuất.Các ký hiệu về hiệu quả cần được yết thị và có bảng hướng dẫn. Quy trình vệ sinh cá nhân phải bao gồm việc sử dụng quần áo bảo hộ cho nhân viên trong khu vực sản xuất, cho dù họ làm việc tạm thời hay lâu dài hoặc những người ngoài như nhân viên của các nhà thầu khoán, khách tham quan, những người quản lý và thanh tra viên. Bất cứ người nào có biểu hiện bị ốm hoặc có vết thương hở có thể ảnh hưởng xấu tới chất lượng các sản phẩm sẽ không được phép tham gia xử lý nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói các vật liệu trong quá trình hoặc các sản phẩm cho đến tận khi tình trạng đó được chứng minh là không còn nguy cơ. Cần có chỉ dẫn và biện pháp khuyến khích các nhân vien báo cáo với ngừoi phụ trách về những vấn đề liên quan đến trang thiết bị, máy móc hoặc con người mà họ cho là có thể ảnh hưởng gây hại cho sản phẩm. Tránh để tay tiếp xúc với nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói sơ bộ, sản phẩm trung gian và bán thành phẩm. Không được hút thuốc, ăn uống, nhai kẹo hoặc giữ cây cảnh, thực phẩm, đồ uống, thuốc lá và thuốc cá nhân trong khu vực sản xuất. Nhân viên xử lý các mô động vật và nuôi cấy các vi sinh vật dùng trong quá trình sản xuất không được đi vào khu vực sản xuất, phòng thí nghiệm, nhà kho hoặc những khu vực khác có thể gây hại cho sản phẩm. Tiêu chuẩn vệ sinh cá nhân và sạch sẽ cá nhân là tất yếu, những nhân viên có liên quan đến quá trình sản xuất sẽ được hướng dẫn báo cáo trường hợp có khả năng lây nhiễm. Quần áo đi ra ngoài đường không được mang vào khu vực sạch, nhân viên đi vào buồng thay đồ phải mặc quần áo bảo hộ của cơ quan.Việc thay đồ và giặt giũ phải tuân theo quy trình riêng (đã trình bày ở trên). Không đeo đồng hồ và dây chuyền khi vào khu vực sạch, không trang điểm vì có thể rơi các hạt bụi vào sản phẩm. Cách ăn mặc như sau: Mức D: Tóc, râu phải trùm kín.Mặc quần áo bảo hộ, đi loại giầy phù hợp và có giầy.Biện pháp thích hợp được tiến hành để tránh nhiễm trùng nào đó đến từ bên ngoài khu vực sạch. Mức C: Tóc, râu phải trùm kín.Mặc quần áo may rời, thắt ở cổ tay và cổ áo cao, đi giày phù hợp và có bọc giày.Quần áo không làm rơi sợi hoặc hạt bụi. Mức B: Mũ hay khăn trùm đầu bao bọc toàn bộ tóc, râu, lồng vào cổ áo.Đeo mặt nạ để tránh bắn nước bọt, găng tay plastic hoặc cao su không có bột được tiệt trùng hoặc đi bốt đã khử trùng.Bảo hộ không làm rơi bụi hoặc các chất sợi. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Tất cả mọi nhân viên và các tổ trưởng hay trưởng phòng của các khu vực sẽ giám sát vấn đề vệ sinh cá nhân. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 6 Bảo vệ sản phẩm không bị nhiễm bẩn. 1.Yêu cầu: Không để sinh phẩm và vaccine, bao bì sản phẩm và các bề mặt tiếp xúc với sản phẩm bị nhiễm bẩn các tác nhân gây nhiễm. 2.Điều kiện hiện nay: Mọi quá trình đều được tiến hành trong điều kiện vô trùng để tránh tạp nhiễm. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Giữ gìn vệ sinh cá nhân.(đã trình bày SSOP 5) Xử lý tạo môi trường sạch nhờ hệ thống lọc. Thiết bị cần bảo quản cẩn thận.Việc sửa chữa và các thao tác đảm bảo không được gây hại đến chất lượng sản phẩm. Cần tuân thủ các nguyên tắc trong sản xuất theo GMP, luôn luôn duy trì hoạt động bảo trì, kiểm soát vệ sinh và lấy mẫu kiểm tra. Có thể sử dụng găng tay và khẩu trang khử trùng để tránh nhiễm vi sinh vật trực tiếp lên bề mặt sản phẩm. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Tất cả mọi nhân viên và các tổ trưởng hay trưởng phòng của các khu vực sẽ giám sát vấn đề này. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 7 Sử dụng, bảo quản hóa chất.. 1.Yêu cầu: Đảm bảo việc sử dụng và bảo quản hóa chất để không gây hại cho sản phẩm.Xem xét trước khi xây dựng quy trình. 2.Điều kiện hiện nay: Phòng hóa chất được để riêng ở 1 khu vực riêng tránh tiếp xúc với các sản phẩm đang trong quá trình sản xuất. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Các hóa chất được làm thuốc thử và là thành phần môi trường nuôi cấy cần phải được tiến hành thử nghiệm liều lượng, nồng độ thích hợp để áp dụng vào sản xuất. Mọi quá trình tiến hành sử dụng thuốc thử hay môi trường nuôi cấy phải được tiến hành ghi chép vào lúc nhận và lúc pha chế. Thuốc thử dùng cho phòng thí nghiệm phải được pha chế theo hướng dẫn sử dụng và ghi trên nhãn. Các hóa chất khi được nhập về viện cần phải được ghi chép rõ ràng xuất xứ, bảo quản hóa chất ở dụng cụ chứa đựng thích hợp như bình chứa bằng thủy tinh, màu sáng hay màu tối.Hóa chất được phân loại và sắp xếp theo từng vị trí riêng biệt để phù hợp cho các quá trình sử dụng và tìm kiếm.Các loại hóa chất được pha loãng thì nên để riêng với hóa chất gốc, cần phải dán nhãn, ghi rõ nồng độ pha loãng, tên hóa chất, ngày pha… Người tiến hành dùng hóa chất phải biết rõ những thông tin về hóa chất, hoạt tính của nó.Trong quá trình thao tác cần phải thực hiện đúng nội quy của phong thí nghiệm như trang phục, cách tiếp xúc với hóa chất như thế nào là an toàn… Nồng độ hóa chất được sử dụng và lượng hóa chất còn dư trong thực phẩm phải được kiểm tra qua thực nghiệm rồi mới chọn nồng độ thích hợp cho quy trình sản xuất. Cần lập danh mục hóa chất, theo dõi sử dụng hằng ngày và phân công cho các cán bộ chuyên môn. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Những cán bộ quản lý hóa chất sẽ thực hiện việc giám sát bằng cách ghi chép các thông tin như: ngày nhập, theo dõi sử dụng hằng ngày. Mọi cán bộ khi tiếp xúc cần phải được đào tạo về cách sử dụng và bảo quản. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 8 Kiểm tra sức khỏe công nhân.. 1.Yêu cầu: Đảm bảo công nhân không là nguồn lây nhiễm vào sản phẩm. 2.Điều kiện hiện nay: Viện rất quan tâm đến sức khỏe công nhân vì đó cũng là một phương thức tránh sự lây nhiễm chéo bằng cách: Kiểm tra sức khỏe định kỳ. Kiểm tra hằng ngày như kiểm tra sức khỏe, vệ sinh của công nhân trước khi vào sản xuất và nhắc nhở. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Nhân viên làm việc tại những khu vực sạch và vô trùng cần được lựa chọn cẩn thận có thể tin tưởng họ tuân theo hướng dẫn thực hành, đồng thời không phải là những đối tượng lây bệnh hoặc nguyên nhân về vi sinh học và những vấn đề khác gây ảnh hưởng đến sản phẩm.Tiêu chuẩn cao về vấn đề vệ sinh và tính sạch sẽ của nhân viên là vô cùng cần thiết.Họ cần được hướng dẫn báo cáo vè bất cứ sự thay đổi nào (ví dụ ỉa chảy, ho, cảm lạnh, nhiễm trùng da…), vì đó là nguyên nhân gây phát tán một lượng bất thường vi sinh vật vào môi trường làm việc.Trước khi tiến hành tuyển nhân viên vào làm, công nhân phải được kiểm tra sức khỏe.Những người có thay đổi nào đó về tình trạng sản xuất sẽ bị loại ra khỏi khu vực. Cần phải tiêm phòng các loại vaccine thích hợp cho mọi nhân viên tham gia sản xuất, bảo dưỡng, kiểm định và chăm sóc động vật (cả thanh tra viên) nếu có thể, cần thường xuyên tiến hành thử nghiệm phát hiện trường hợp bệnh lao tiến triển hoặc những trường hợp phơi nhiễm với tác nhân lây nhiễm, nhiễm độc và dị ứng.Điều này là hết sức cần thiết để tránh rủi ro nhiễm trùng cho từng mẻ sản xuất do những tác nhân này gây nên. Nơi đang sản xuất vaccine BCG, cần hạn chế số lượng nhân viên tiếp cận.Nhân viên tham gia sản xuất phải được giám sát cẩn thận và kiểm tra sức khỏe thường xuyên.Trong trường hợp sản xuất những sản phẩm chiết xuất từ máu hoặc plasma của người cần được tiêm vaccine phòng bệnh viêm gan B. Tất cả các nhân viên trước và sau thời gian làm việc phải được kiểm tra sức khỏe.Nhân viên thực hiện công việc kiểm tra vật lý phải được kiểm tra mắt định kỳ. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Nhân viên y tế thực hiện chức năng kiểm tra sức khỏe và giám sát bằng 1 cuốn sổ khám sức khỏe định kỳ. Mọi nhân viên trong viện phải chấp hành tốt việc kiểm tra sức khỏe định kỳ. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 9 Kiểm soát động vật gây hại.. 1.Yêu cầu: Phải ngăn ngừa và tiêu diệt hiệu quả động vật gây hại. 2.Điều kiện hiện nay: Viện thường tiến hành diệt côn trùng xung quanh khu vực sản xuất và kiểm tra các hố ga, khu vực nhà vệ sinh của công nhân.Tiến hành dọn vệ sinh và tiêu diệt các loài côn trùng ở tất cả các khu vực như: nhà xưởng, nhà vệ sinh công nhân, nền nhà, kho bảo quản nguyên liệu,kho bao bì hay kho thành phẩm,khu vực xung quanh và các hố ga 1 tuần/1 lần. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Thiết lập hệ thống ngăn chặn như kính , màn lưới xung quanh. Tiến hành tiêu diệt bằng cách sử dụng phun hóa chất hoặc đặt bẫy theo kế hoạch 1 tuần/ 1 lần hoặc nửa tháng/ 1lần. Loại bỏ các khu vực dẫn dụ hoặc tạo điều kiện thuận lợi cho động vật gây hại kiếm ăn, sinh sản hoặc ẩn náu. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Nhân viên quản lý vệ sinh của viện, có thể huy động thêm nhân viên từng khu vực tiến hành dọn vệ sinh khu vực mình sản xuất. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 10 Kiểm soát chất thải.. 1.Yêu cầu: Hoạt động của hệ thống thu gom, xử lý chất thải không gây nhiễm cho sản phẩm và môi trường xung quanh. 2.Điều kiện hiện nay: Tùy vào loại vật liệu khác nhau mà viện có cách xử lý khác nhau.Tuy nhiên việc đầu tiên là phải phân loại vật liệu cần tiêu hủy. Hiện nay, ở viện có hệ thống xử lý nước thải được thiết kế ngầm dưới đất. Nước thải theo đường ống dẫn, tập trung vào bể chứa, xử lý bằng phương pháp vi sinh lắng lọc với công suất 5m3/ giờ. Nước thải đầu ra đạt tiêu chuẩn quy định (BOD = 20mg/L) Chất thải rắn: có thủ tục thu gom, vận chuyển, chứa đựng phế liêu rác đảm bảo chuyên dùng, phù hợp đối với mục đích sử dụng Chất thải lỏng: kiểm soát hệ thống thoát nước, làm vệ sinh và bảo trì hay kiểm soát sự chảy ngược. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Tiến hành thiết lập hồ sơ giám sát hệ thống xử lý nước thải Phân công thực hiện cụ thể. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Nhân viên đứng đầu chịu trách nhiệm xử lý rác thải bằng hệ thống xử lý của viện sẽ tiến hành giám sát và kiểm tra. Các nhân viên cùng tham gia xử lý thì thực hiện dưới sự phân công của người lãnh đạo xử lý chất thải. Ngày tháng năm (Người phê duyệt) VIỆN VACCINE NHA TRANG SỐ 9 TRẦN PHÚ, NHA TRANG QUY PHẠM VỆ SINH – SSOP Viện vaccine Nha Trang SSOP số: 11 Thu hồi sản phẩm. 1.Yêu cầu: Mỗi cơ sở sản xuất vaccine nói riêng phải có chương trình thu hồi sản phẩm nhằm nhanh chóng thu hồi sản phẩm từ thị trường và hiệu quả khi biết hoặc nghi ngờ hư hỏng. 2.Điều kiện hiện nay: Thông thường, Viện tiến hành việc thu hồi nhanh chóng ở các bệnh viện và trung tâm y tế. 3.Các thủ tục cần thực hiện: Cần phân công người chịu trách nhiệm và các nhân viên trợ giúp để tiến hành thu hồi sản phẩm trong trường hợp khẩn cấp.Thông thường ngừoi phụ trách công việc này độc lập với bộ phận bán hàng và tiếp thị.Nếu người này không phải là người có thẩm quyền, thì người có thẩm quyền phải được thông báo về bất cứ việc thu hồi sản phẩm nào. Phải thường quy cho việc tổ chức hoạt động thu hồi, thường quy phải thường xuyên được kiểm tra và cập nhật.Các hoạt động thu hồi có thể được thực hiện nhanh chóng ở bệnh viện hoặc các trung tâm y tế. Tất cả các cấp lãnh đạo có thẩm quyền ở các nơi tiêu thụ sản phẩm bị nghi ngờ hay phát hiện hư hỏng phải được thông báo ngay lập tức về kế hoạch thu hồi sản phẩm. Hồ sơ cấp phát phải trình cho người có trách nhiệm thu hồi. hồ sơ phải có đầy đủ các thông tin về những người mua sỉ và lẻ (bao gồm cả sản phẩm được xuất khẩu, người nhận mẫu làm các thử nghiệm lâm sàng) để việc thu hồi sản phẩm có hiệu quả. Tiến hành thu hồi phải được ghi chép lại và có bản báo cáo tổng kết, ghi rõ sự thống nhất giữa số lượng hàng phát ra và số lượng hàng thu hồi về. Các sản phẩm thu hồi phải được nhận dạng và bảo quản riêng biệt tại một khu vực đảm bảo cho tới khi có quyết định xử lý.Cần có quyết định càng nhanh càng tốt.Thỉnh thoảng nên đánh giá hiệu lực của kế hoạch thu hồi. Các sản phẩm thu hồi sẽ bị hủy trừ khi nó được khẳng định đạt chất lượng.Phải đánh giá bản chất của thành phẩm, điều kiện bảo quản, lịch sử của sản phẩm và thời gian kể từ khi sản phẩm được lưu hành.Nơi phát sinh nghi ngờ nào về chất lượng sản phẩm sẽ không được xem là thích hợp cho việc tái lưu hành và tái sử dụng.Mọi hành động được làm cần được ghi chép. 4.Phân công thực hiện và giám sát: Nhân viên chịu trách nhiệm thu hồi sản phẩm. Thanh tra, nhân viên kiểm định có nhiệm vụ kiểm tra việc thu hồi sản phẩm. Ngày tháng năm (Người phê duyệt)