Áp dụng bước đầu quy trình theo dõi nồng độ Gentamicin và Vancomycin tại bệnh viện nhân dân Gia Định

344 ÁP DỤNG BƯỚC ĐẦU QUY TRÌNH THEO DÕI NỒNG ĐỘ GENTAMICIN VÀ VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH Võ Thị Kiều Quyên*, Nguyễn Thanh Nhàn*, Nguyễn Thị Thu Trang*, Phạm Hồng Thắm*, Mai Phương Mai* TÓM TẮT: Mục tiêu: Áp dụng quy trình theo dõi trị liệu cho hai thuốc có giới hạn trị liệu hẹp là Vancomycin và Gentamicin, với mong muốn góp phần đưa quy trình này thành công cụ hỗ trợ điều trị cho người Việt. Phương pháp: các bệnh nhân sử dụng vancomycin, hoặc gentamicin được chọn một cách ngẫu nhiên trong một nghiên cứu tiền cứu, được áp dụng quy trình theo dõi trị liệu thuốc (vancomycin hoặc gentamicin), trong đó có tính liều thuốc cho từng bệnh nhân, tiến hành đo nồng độ thuốc trong máu cũng như can thiệp để hiệu chỉnh liều thuốc sau khi có kết quả đo nồng độ thuốc trong máu, đồng thời theo dõi các tác dụng phụ liên quan trong suốt quá trình điều trị. Kết quả: Đã áp dụng quy trình theo dõi trị liệu thuốc trên 24 bệnh nhân có dùng Vancomycin và 40 bệnh nhân có dùng Gentamicin. Đối với vancomycin, quá trình tính liều theo cân nặng và clearance giúp dược sĩ tư vấn bác sĩ chọn chế độ liều khác so với ban đầu 11 ca (45,8%), trong đó 9 ca (82%) có nồng độ thuốc sau khi đo chứng minh sự can thiệp là hợp lý, đã có 8 ca cần hiệu chỉnh liều sau khi đo nồng độ thuốc (8/24 ca, chiếm 30%), Nồng độ thuốc là thông tin mà 100% bác sĩ tin cậy để hiệu chỉnh liều vancomycin. Đối với gentamicin ở chế độ đơn liều, việc áp dụng quy trình còn gặp khó khăn do nhiều lý do, nhiều nhất là tâm lý e ngại khi dùng liều cao như khuyến cáo của quy trình (5 – 7 mg/kg cho chế độ dùng đơn liều). Kết quả 100% không đạt nồng độ đỉnh như khuyến cáo của quy trình. Đối với gentamicin chế độ đa liều, 100% được can thiệp tăng liều và 100% đạt nồng độ khuyến cáo theo quy trình. Bàn luận: Theo dõi trị liệu thuốc có giới hạn trị liệu hẹp như vancomycin và gentamicin là cần thiết để đảm bảo hiệu quả điều trị và hạn chế thấp nhất độc tính. Cần cân nhắc trên thực tế lâm sàng để áp dụng quy trình sao cho đạt hiệu quả cao nhẩt với phí tổn thấp nhất. Từ khóa: Theo dõi sử dụng thuốc ABSTRACT FIRST STEP APPLYING THERAPEUTIC DRUG MONITORING FOR VANCOMYCIN, GENTAMICIN IN GIA ĐINH HOSPITAL. Vo Thi Kieu Quyen, Nguyen Thanh Nhan, Nguyen Thi Thu Trang, Pham Hong Tham, Mai Phuong Mai * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 6 - 2009: 344 - 351 Objectives: Apply therapeutic drug monitoring process for two drugs, which have narrow therapeutic range. Vancomycin and Gentamicin, with a desire to contribute this process become a support tools for the treatment of Vietnamese. Method: patients using vancomycin or gentamicin were randomly selected in a prospective study. We applied the process of monitoring drug therapy (vancomycin or gentamicin), which calculated dose for each patients, measured initiate drug concentrations, intervented to adjust the dose base on levels of drug in the blood, as well as * Khoa Dược, Bệnh viện Nhân Dân Gia Định Địa chỉ liên lạc: DS Võ Thị Kiều Quyên ĐT: 0903.368.029 Email: quyenpharm3@yahoo.com 345 monitoring the side effects during treatment. Results: Apply the process of therapeutic drug monitoring on 24 patients using Vancomycin and 40 patients using gentamicin,For vancomycin, calculation of dose base on weight and clearance helped pharmacists consulting physicians to select a different initial dose of 11 cases (45,8%), in which 9 cases (82%) had levels of drug demonstrated that the intervention is reasonable. There were 8 cases needing to edit the dose base on the levels of drug (8/24 cases, occupies 30%). Levels of drug are trusted by doctors to adjust vancomycin dose.For gentamicin in single daily dosing, applying the process were difficult due to many reasons. In which, most physicians were afraid when have to use high doses as recommended by the process (5-7 m/kg for singles daily dosing). Results, 100% peak concentration do not reach to recommended by the process. For gentamicin multi daily dosing, 100% were interfered to increase the dose and 100% reached to the recommended concentration level. Board of theory: Therapeutic drug monitoring of narrow therapeutic range drug such as vancomycin and gentamicin is necessary to ensure effective treatment and minimize toxicity. Apply the process of therapeutic drug monitoring base on the actual clinical practice in order to reach for the most effective with as low-cost as possible. Key words: Therapeutic drug monitoring, vancomycin, gentamicin, tdm ĐẶT VẤN ĐỀ Vấn đề TDM được đặt ra vào khoảng thập niên 50, khi có những nghiên cứu chứng minh có sự liên quan giữa nồng độ thuốc trong máu và tác dụng của thuốc. Gần đây, một số nhóm nghiên cứu trong nước bắt đầu quan tâm và đã tiến hành nghiên cứu về TDM. Trong đó, đề tài “Xây dựng quy trình theo dõi trị liệu dựa trên nồng độ của một số thuốc có giới hạn trị liệu hẹp ở người Việt Nam” do PGS, TS, Mai Phương Mai & TS, Phan Thị Danh” đang tiến hành tại Thành Phố Hồ Chí Minh nhằm theo dõi nồng độ một số thuốc có giới hạn trị liệu hẹp (trong đó có nhóm aminoglycosid và vancomycin), từ đó xây dựng qui trình theo dõi nồng độ thuốc có giới hạn trị liệu hẹp phù hợp với điều kiện thực tiễn Việt Nam. Từ những kết quả bước đầu của nghiên cứu trên, quy trình đề nghị đã được xây dựng. Tiếp theo, quy trình này cần được triển khai áp dụng trên thực tế để chứng minh tính hiệu quả, và điều chỉnh cho phù hợp với điều kiên thực tế. Với mong muốn góp phần xây dựng quy trình TDM ở Việt Nam nói chung, TDM cho Gentamicin và Vancomycin nói riêng, chúng tôi tiến hành đề tài này tại Bv. Nhân Dân Gia Định nhằm ứng dụng bước đầu để thực tế hóa quy trình đã đề ra. Mục tiêu nghiên cứu Mục tiêu chung Bước đầu ứng dụng quy trình theo dõi nồng độ trong trị liệu được đề ra từ giai đoạn 1 của kháng sinh Vancomycin và kháng sinh nhóm Aminoglycosid (đại diện là Gentamicin), góp phần hoàn thiện quy trình TDM kháng sinh. Mục tiêu cụ thể Bước đầu ứng dụng quy trình theo dõi nồng độ Vancomycin và Gentamicin trên thực tế. Rút kinh nghiệm và đề ra giải pháp để hoàn thiện quy trình TDM Vancomycin và kháng sinh nhóm Aminoglycosid (Gentamicin). Bước ñầu thí ñiểm khả năng thực hiện TDM tại BV. Nhân Dân Gia Định 346 . ĐỐI TƯỢNG–PHƯƠNG PHÁP Đối tượng nghiên cứu Bệnh nhân nội trú có y lệnh sử dụng gentamicin hoặc vancomycin ở bệnh viện NDGĐ trong thời gian nghiên cứu từ tháng 6/2008 đến 20/04/2009 trừ các đối tượng sau: dưới 15 tuổi, dùng kháng sinh điều trị nhiễm trùng nội sọ, đang thẩm phân máu hay phúc mạc, đang mang thai. Phương pháp nghiên cứu – cỡ mẫu Thử nghiệm lâm sàng: Áp dụng quy trình TDM Vancomycin cho 24 bệnh nhân phù hợp điều kiện nghiên cứu. Áp dụng quy trình TDM Gentamicin cho 40 bn phù hợp điều kiện nghiên cứu. Cách tiến hành Trang thiết bị: máy AXSYM (định lượng thuốc bằng phương pháp FPIA), hóa chất định lượng Gentamicin và Vancomycin theo máy, dụng cụ kèm theo. Thuốc sử dụng: Vancomycin 0,5g-1g (Teva- Hungary) dùng đường truyền IV, Gentamicin 80mg (Bidipha – VN) dùng tiêm IM. Phương pháp: dựa theo quy trình đã đề ra Các bước tiến hành quy trình Thu thập dữ liệu về bệnh nhân. Chọn liều dùng điều trị Đo nồng độ thuốc trong máu. Theo dõi tiến triển của bệnh nhân. Theo dõi các dấu hiệu độc tính, khả năng tương tác thuốc. Đề nghị chỉnh liều khi nồng độ thấp hơn khoảng trị liệu và bệnh nhân đáp ứng không tốt hoặc khi nồng độ cao hơn khoảng trị liệu và có thể gây độc Kiểm tra nồng độ đáy khi trị liệu kéo dài KẾT QUẢ - BÀN LUẬN Quy trình TDM VANCOMYCIN Biểu đồ 1: Sơ lược về dân số nghiên cứu 347 Biểu đồ 2: Phân bố theo tuổi và theo giới Biểu đồ 3: Biểu diễn Clearance theo tuổi Nhận xét: nhóm bệnh nhân có creatinin < 65 ml/phút là 50%, chủ yếu tập trung ở nhóm bệnh nhân trên 55 tuổi. Đây là nhóm cần được quan tâm chỉnh liều. Một số thống kê sau khi áp dụng quy trình Chế độ điều trị vancomycin đã dùng Bảng 1: Chế độ liều dung vancomycin Chế ñộ liều 1g/48 giờ 0,5g/ 12 giờ 1g/ 24 giờ 0,5 g / 8 giờ 1g/1 2giờ 1g /8giờ Tổng số 2 5 1 1 14 1 Biểu đồ 4: Chế độ liều dùng vancomycin 348 Ghi chú: Chờ kết quả đo nồng độ. Có can thiệp liều theo quy trình Mức liều tối đa theo khuyến cáo của quy trình Kết quả đo nồng độ thuốc lần 1 Biểu đồ 5: Nồng độ đáy vancomycin Biểu đồ 6: Nồng độ đỉnh vancomycin Dựa vào quy trình, chúng tôi đã tiến hành hiệu chỉnh liều 8 ca (30% tổng số) theo kết quả nồng độ đáy đo được, trong đó 4 ca tăng liều và 4 ca giảm liều. Trong 8 ca đã hiệu chỉnh, có 5 ca thuộc nhóm không can thiệp liều từ đầu, 2 thuộc nhóm có can thiệp liều và 1 ca thuộc nhóm đồng thuận liều ban đầu. Quá trình theo dõi trong trị liệu 349 Biểu đồ 7: Theo dõi clearance creatinin Không phát hiện suy thận do thuốc. Biểu đồ 8: Nồng độ đáy sau hiệu chỉnh liều vancomycin. Hầu hết đã đưa nồng độ đáy vào đúng khoảng nồng độ khuyến cáo. Bảng 2: Thống kê thời gian dùng vancomycin Số ngày dùng 4 ngày -8 ngày 10-13 ngày 15-17 ngày 20-21 ngày số ca 2 6 6 5 2 Nhận xét – Đề nghị Về mặt ứng dụng, xây dựng quy trình Về cơ bản, quy trình TDM đã áp dụng tốt trên thực tế lâm sàng. Đề nghị bổ sung một số điểm sau: - Dùng Globalrph,com làm cơ sở thuyết phục bác sĩ dùng chế độ liều đang khuyến cáo. - Thời điểm đo nồng độ vancomycin: đáy, đỉnh - Nồng độ đỉnh khuyến cáo là 20-40 µg/ml, và nên tránh nồng độ trên 60 µg/ml. - Việc theo dõi Clearance cần linh động, cân nhắc hơn theo điều kiện lâm sàng. 350 - Tiêu chuẩn đánh giá suy thận do thuốc: Scr tăng > 0,5mg/dl (> 44,2 µmol/l) (tham khảo theo nghiên cứu của David P, Nicolau). - Việc kiểm tra lại nồng độ đáy cần được cân nhắc dựa theo yêu cầu cuả lâm sàng vì liên quan đến yếu tố kinh tế, tình hình thực tế và hoàn cảnh bệnh tật của bệnh nhân. Chỉ cần yêu cầu bắt buộc đo lại nồng độ đáy thường xuyên ở những bệnh nhân có nguy cơ cao không đạt nồng độ trị liệu. Về mặt hiệu quả quy trình trên thực tế Quá trình tính liều theo cân nặng và clearance theo quy trình giúp dược sĩ tư vấn bác sĩ chọn chế độ liều khác so với ban đầu 11 ca (45,8%). Trong đó, có 9 ca (82%) có nồng độ thuốc sau khi đo chứng minh sự can thiệp là hợp lý. Việc đo nồng độ thuốc trong máu giúp hiệu chỉnh liều 8 ca trong số 24 ca (33%). Nhìn chung, nồng độ thuốc trong máu là thông tin mà 100% bác sĩ tin để chỉnh liều thuốc. Quy trình TDM GENTAMICIN đơn liều Sơ lược về dân số nghiên cứu Giới: nam 22 (76%), nữ 9 (34%) Bảng 3: Clearance trước dùng thuốc Bảng 4: Phân bố bệnh nhân theo tuổi ClCr (ml/phút) SỐ CA % >80 12 34,29 79-60 11 31,43 59-49 11 31,43 <49 1 2,86 Một số thống kê sau áp dụng quy trình Chọn chế độ liều cho bệnh nhân: Liều ban đầu 160 mg/24 giờ (có phối hợp kháng sinh khác). Chúng tôi đã đề nghị 3 ca tăng lên 240mg mỗi 24 giờ (liều trung bình khoảng 4 mg/ kg/ngày). Bảng 5: Chế độ liều dùng gentamicin Liều dùng Số lượng % <3 mg/kg/ngày 15 42,86 từ 3-4 mg/kg/ngày 15 42,86 4- 4,44 mg/kg/ngày 5 14,29 Nhận xét: chỉ có 56% bệnh nhân dùng liều > 3mg/kg/ngày. Không có bệnh nhân nào dùng liều cao 5-7 mg/kg/ngày theo như khuyến cáo của Quy trình đang đề nghị. Việc sử dụng liều cao hơn còn gặp nhiều tâm lý e ngại hay cho rằng không cần thiết. Kết quả đo nồng độ gentamicin ĐỘ TUỔI SỐ CA % <=40 18 51,43% 41-50 7 20,00% 51-60 7 20,00% 61-71 3 8,57% 351 Biểu đồ 9: Nồng độ đáy gentamicin lần 1 Biểu đồ10: Nồng độ đỉnh gentamicin So với nồng độ đỉnh khuyến cáo 14-20 µg/ml thì nồng độ đỉnh của nhóm nghiên cứu là rất thấp. Tuy nhiên, việc tăng liều gặp trở ngại từ lâm sàng. Nhận xét – Đề nghị Về mặt xây dựng quy trình Bổ sung các hướng dẫn: - Thời điểm đo nồng độ cho chế độ đơn liều. - Nguyên tắc hiệu chỉnh liều dựa theo nồng độ. - Mốc thời gian cần kiểm tra lại nồng độ đáy, cân nhắc trên tình trạng lâm sàng và chi phí. - Khuyến cáo các đối tượng cần theo dõi sát trong điều trị vì nguy cơ cao bị độc tính. - Bổ sung hay xây dựng thêm (ngoài quy trình) các tiêu chuẩn tham khảo để phát hiện độc tính trên tai và độc tính trên thận do thuốc, hướng xử trí thích hợp. Về mặt ứng dụng quy trình tại bệnh viện Hiện tại, do dùng liều thấp hơn khuyến cáo nên việc đo nồng độ thuốc gentamicin trong máu ở chế độ đơn liều vẫn chưa thấy rõ lợi ích trên thực tế (100% không cần hiệu chỉnh liều sau đo nồng độ). Tuy nhiên, việc dùng liều thuốc quá thấp có thể tăng tỉ lệ vi khuẩn kháng thuốc. Do đó, chúng tôi đề nghị lâm sàng cân nhắc chế độ liều dùng thích hợp và sử dụng quy trình TDM để kiểm soát độc tính gentamicin, đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho bệnh nhân. 352 Quy trình TDM GENTAMICIN chế độ đa liều Bệnh viện NDGD hiện tại đang dùng gentamicin theo chế độ đơn liều. Do đó, chúng tôi đã đề nghị dùng chế độ đa liều theo khuyến cáo của quy trình khi cần thiết. Có 5 ca đã theo chế độ điều trị này. Bảng 6: Sơ lược về dân số nghiên cứu STT 1 2 3 4 5 Khoa ñiều trị Ng.Niệu CTCH Ngoại t. hóa CTCH CTCH Tuổi 78 22 78 59 49 Giới Nam Nam Nam Nam Nam Chiều cao 162 168 154 160 167 Cân nặng 52 60 42 65 60 Cân nặng tính liều 52 56,9 42 56,9 60 Srcr (mg/dl) 1,11 1,09 1,17 0,89 0,89 Clcre (ml/ph) 40,39 90,55 31,04 81,83 84,86 Bệnh U xơ TLT NT cẳng chân NT mật NT bàn chân NT ngón tay 0,08 0,16 0,16 0,16 0,16 Liều ban ñầu 12 24 24 24 24 0,08 0,16 0,08 0,08 0,08 Liều dùng 12 12 8 8 8 Liều mg/kg/ng 3,08 5,33 5,71 3,69 4,62 Can thiệp Đông ý Tăng liều Tăng liều Tăng liều Tăng liều C-ñáy 0,26 0,43 0,17 0,36 0,29 C-ñỉnh 7,8 5,53 6,09 5,07 8,15 Ngày ñt 5 9 6 10 7 Kết quả Tốt Tốt Tốt Tốt Tốt Biểu đồ 11: Kết quả đo nồng độ đáy gentamicin- đa liều. Nhận xét: tuy đã tăng liều dùng so với ban đầu, nồng độ đáy vẫn rất thấp so với khuyến cáo theo quy trình (0,5-1 mcg/ml). 353 Biểu đồ 12: Kết quả đo nồng độ đỉnh gentamicin – đa liều. Nhận xét: hầu hết nồng độ đỉnh đều nằm trong khuyến cáo của quy trình trong từng trường hợp nhiễm khuẩn. So sánh với kết quả trị liệu và theo dõi độc tính trên lâm sàng, chúng tôi nhận thấy các ca bệnh đều có đáp ứng tốt với điều trị và không có biểu hiện độc tính. Tuy nhiên trong trường hợp nhiễm trùng các vi khuẩn có MIC cao như trên, nồng độ đáy cần được nâng lên hơn nữa. KẾT LUẬN Đối với quy trình theo dõi trị liệu vancomycin sử dụng trong nghiên cứu Về cơ bản, quy trình có thể ứng dụng trôi chảy trên thực tế tại bệnh viện Nhân Dân Gia Định. Tuy nhiên cần bổ sung một số hướng dẫn cụ thể: thời điểm lấy mẫu đo, nồng độ đỉnh khuyến cáo, khoảng thời gian theo dõi nồng độ đáy (cân nhắc trên lâm sàng), tiêu chuẩn theo dõi và phát hiện tác dụng phụ của vancomycin. Nồng độ vancomycin đo được đa phần nằm trong khuyến cáo của quy trình Đối với quy trình theo dõi trị liệu gentamicin sử dụng trong nghiên cứu Quy trình theo dõi trị liệu gentamicin cần được cân nhắc lại cho sát với nhu cầu lâm sàng. Chế độ liều dùng theo quy trình chưa được chấp nhận trên lâm sàng. Cần bổ sung một số hướng dẫn: thời điểm đo nồng độ và nguyên tắc hiệu chỉnh liều nếu dùng gentamicin theo chế độ đơn liều, làm rõ mốc thời gian cần theo dõi nồng độ đáy cân nhắc trên lâm sàng, cần khuyến cáo theo dõi tác dụng phụ ở các bệnh nhân có nguy cơ cao. các tiêu chí để phát hiện và xử trí độc tính trên tai và độc tính trên thận. BÀN LUẬN Đối với quy trình theo dõi trị liệu vancomycin Quy trình theo dõi trị liệu vancomycin tỏ ra hữu ích trên lâm sàng, hiệu chỉnh liều cho từng cá thể, nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị cho bệnh nhân. Rất cần thông tin về cân nặng, chiều cao, độ thanh thải creatinin để làm cơ sở tính liều, Cần xác định đối tượng cần theo dõi trị liệu thuốc, cân nhắc theo yêu cầu của lâm sàng, điều kiện về nhân lực và kinh tế. Việc thực hiện cũng cần nhiều nhân lực và thời gian, đòi hỏi cần có sự hợp tác cao với bác sĩ và điều dưỡng, tăng chi phí điều trị. Cần cân nhắc theo yêu cầu lâm sàng. 354 Đối với quy trình theo dõi trị liệu gentamicin Phần chọn gentamicin ban đầu: khuyến cáo liều đầu của gentamicin chế độ đơn liều theo quy trình 5-7mg/kg là cao so với Dược Thư Quốc Gia -2002, có khăn trong thuyết phục bác sĩ tăng liều, Riêng liều của gentamicin chế độ đa liều dễ được chấp nhận hơn. Phần theo dõi sau điều trị: quy trình đưa ra định hướng theo dõi trị liệu cho nhóm Aminoglysid rất chi tiết và theo sát bệnh nhân. Tuy nhiên, việc thực hiện cần nhiều nhân lực và thời gian, đòi hỏi cần có sự hợp tác cao với bác sĩ và điều dưỡng. Hơn nữa, việc theo dõi thường xuyên dựa vào thông số cận lâm sàng (Creatinin, Nồng độ đáy thuốc) dẫn đến chi phí sẽ tăng. Là công cụ hữu ích đảm bảo tránh độc tính cho bệnh nhân, giúp bác sĩ mạnh dạn trong sử dụng nhóm thuốc này. Đối với khoa lâm sàng Việc theo dõi cân nặng, chiều cao, chức năng thận là cần thiết giúp cá thể hóa liều dùng cho các thuốc có giới hạn trị liệu hẹp. Việc đo nồng độ đáy gentamycin trong máu nên trở thành thường quy cho những bệnh nhân có nguy cơ tích lũy thuốc (người lớn tuổi) hay có nguy cơ cao bị suy thận do thuốc (bệnh nhân nằm tại ICU, hoặc bệnh nhân có phối hợp thuốc gây tăng nguy cơ độc thận). Việc đo nồng độ đáy vancomycin nên trở thành thường quy đối với những bệnh nhân có nguy cơ cao thất bại trị liệu do không đủ nồng độ thuốc trong máu. Ngoài ra nồng độ đáy của vancomycin cũng rất hữu ích để bác sĩ chọn lựa liều thích hợp trên những bệnh nhân đặc biệt: bệnh nhân bị suy kiệt, bệnh nhân có creatinin trong máu không phản ánh chức năng thận, bệnh nhân ở khoa ICU. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Ban Tư Vấn Sử Dụng Kháng Sinh-Bộ Y Tế (1999). Hướng dẫn dùng kháng sinh, NXB Y Học. 2. Barza M, (1996), Single or multiple daily doses of aminoglycosides: a meta-analysis, BMJ, pp 312:338-45. 3. Bộ Y Tế (2002), Dược Thư Quốc Gia, NXB Y Học, Tr 502-503, 974-975. 4. Cantu et al,(1994), Serum vancomycin concentration: reappraisal of their clinical value, Clin Infect Dis, pp, 18:533-43, 5. Cunha BA (2008), Antibiotic Essentials 7th ed, Jones and Bartlett, pp, 318-319, 476-479. 6. Dasgupta A (2008), Handbook of drug monitoring method, Humana Press, pp 1-39, 78-79. 7. Geraci JE et al, (1958), Antibiotic therapy of bacterial endocarditis, Mayo Clin Proc,pp, 33:172-81. 8. Hermsen ED (2008), Pharmacokinetic Training Packet for Pharmacist, Nebraska Medical Center: Clackson and University Hospital. 9. Isada CM et al, (2003), Infectious Diseases Hanbook 5th ed,, Lexi-Comp, Inc, pp, 1097-1098, 1178-1180. 10. Karam CM, et al, (1999), Outcome assessment of minimizing vancomycin monitoring and dosing adjustments, Pharmacotherapy, pp, 19:257-66. 11. Khoa dược BV. NDGDD (2008). Tình hình sử dụng kháng sinh gentamicin và vancomycin nội trú năm 2007 và sáu tháng đầu năm 2008. 12. Khoa Vi Sinh BV. NDGĐ (2008). Khảo sát tỉ lệ đề kháng kháng sinh năm 2006. 13. Khoa Vi Sinh BV. NDGĐ (2008). Tỉ lệ đề kháng kháng sinh Hồi sức ngoại. 14. Khoa Vi Sinh BV. NDGĐ (2008). Tỉ lệ kháng kháng sinh hồi sức ngoại sáu tháng đ ầu năm 2008. 15. Khoa Vi Sinh BV. NDGĐ (2008). Tình hình phân l ập vi khu ẩn tại hồi sức nội sáu tháng đầu năm 2008. 16. KineticsPro L,L,C,(2003,), KineticsPro, Laurence Brunton et al, (2008), Goodman & Gilman's Manual of Pharmacology and Therapeutics, Mc Graw Hill. 17. Koda-Kimble MA (1992), Applied therapeutics, The clinical use of drugs 5th, Edition, Vancouver, WC: Applied Therapeutics Inc, pp, 34,1-34,16. 18. Lee P et al, (2007), Approaching and analyzing a large literature on vancomycin monitoring and pharmacokinetics, J Med Libr Assoc,, pp, 95:374-380. 19. Lisart F et al, Effectiveness and safety of once-daily aminoglycosides: a meta-analysis, Am J Health Syst Pharm 1996; 53:1141-50. 355 20. Lương Thị Tuyết Minh(2007). Theo dõi nồng độ gentamicin trong trị liệu. Báo cáo tốt nghiệp chuyên khoa 1. 21. Mai Phương Mai, Phan Thị Danh (2008). Báo cáo giám đ ịnh giai đoạn một đề tài “Xây dựng quy trình theo dõi trị liệu dựa trên nồng độ của một số thuốc có giới hạn tr ị liệu hẹp ở người Việt Nam từ 12/2006 đến 2/2008”. 22. Mai Tất Tố, Vũ Thị Trâm (2007). Dược Lý Học. NXB Y Học, tr,141, 165-166. 23. McEvoy GK, (2003), AHFS electronic version, American Society of Health-System. 24. Nicolau DP et al, (1995), Experience with a Once-Daily Aminoglycoside Program Administered to 2,184 Adult Patients, Antimicrobial Agents and Chemotherapy ; Vol, 39:pp, 650–655 25. Rybak MJ et al, (1990), Nephrotoxicity of vancomycin, alone and with an aminoglycoside, J Antimicrob Chemother, pp, 25:679-87. 26. Schumacher GE, Shargel L (2007), Comprehensive Pharmacy Review, 6th ed,,Lippincott Williams & Wilkins, pp, 732-743. 27. Sweetman S, (2007), Martindale: The complete drug reference electronic version, The Pharmaceutical Press. 28. Thomson A (2004), “Why do therapeutic drug monitoring”, he Pharmaceutical Journal, Vol 273:153-155. 29. Thomson Healthcare (2006), The PDR® Electronic Library Edition. 30. Võ Thị Linh Chi (2007). Theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu. Báo cáo tốt nghiệp chuyên khoa 1. 31. Winter ME (2004), Basic Clinical Pharmacokinetics 4th ed,, Lippincott Williams&Wilkins, 19, 131-171, 451-76. 32. Zimmermann (1995), Association of vancomycin serum concentrations with outcomes in patients with gram-positive bacteremia, Pharmacotherapy, pp, 15:85-91.