Bài giảng Chiến lược điều trị viêm gan B mạn giai đoạn hiện nay - Phạm Thị Lệ

CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN GIAI ĐOẠN HIỆN NAY TS.BS. Phạm Thị Lệ Hoa BM Nhiễm, ĐHYD TP HCM 20/12/2014 NỘI DUNG I. TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ NHIỄM HBV HIỆN NAY II. MỤC TIÊU VÀ NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ III. CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC BIỆN PHÁP TRỊ LIỆU MỚI TRONG THẬP NIÊN TỚI IV. NHỮNG ĐIỂM ĐANG THAY ĐỔI TRONG TRỊ LIỆU 400 triệu người nhiễm HBV, 750.000 chết hàng năm do bệnh lý liên quan với HBV. >60% ở nước đang phát triển 2 chiến lược điều trị chính: Điều trị có thời hạn bằng IF hay PEG-IFN Điều trị lâu dài với NAs Đánh giá đáp ứng điều trị? Ngừng thuốc? HBeAg âm? Các phác đồ kết hơp trị liệu? Dự báo đáp ứng? THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU CÓ TỪ 1992 (LAM  4 NHÓM NAs  nhiều NAs mới ĐIỀU TRỊ KHỎI còn là thách thức. cccDNA tồn lưu kéo dài trong gan. TÁI HOẠT; TÁI PHÁT; XƠ GAN; VIÊM GAN BÙNG PHÁT... CÒN LÀ MỐI ĐE DỌA TÌNH HÌNH CHUNG VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN Liaw et al, Liver Int 2006:26, 472-489 Fattovich et al. J Hepatol 48, 2008:335-352 Kao JH, Hepatol Int 2007 VIRUS HBV Đột biến 1762/1764, PreS Genotype C>B D>A Tải lượng virus HBsAg định lượng KÝ CHỦ Nam, Tuổi >40 Giảm miễn dịch (nặng, đa đặc hiệu) Tăng ALT nhiều đợt Hoạt tính viêm trên mô học YẾU TỐ KHÁC Rượu bia, Thuốc lá Tiếp xúc Aflatoxin Đồng nhiễm HIV/HCV Tiểu Đường BMI cao Tăng tiến triển bệnh lý gan do HBV XƠ GAN/UNG THƯ GAN YẾU TỐ KÝ CHỦ TRÊN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN NHIỄM HBV Thursz et al. Seminar Liver dis 2011 THẢI TRỪ NHIỄM HBV KÉO DÀI Tính đa hình liên quan PHẢN ỨNG CYTOKIN TNFα-863A TNFα-238A TNFα-308A IL-10R K47E ĐẶC TÍNH HLA HLA NHÓM I: A*0301 HLA NHÓM II: DRB1*1301 DRB1*1302 HLA NHÓM I: B*08 HLA NHÓM II: DR7 (DRB1*07) DR3 (DRB1*07) DQA1* 0310 DQA1* 0510 DRB1* 1201 II. MỤC TIÊU VÀ NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CHUNG AASL 2009 ỨC CHẾ KÉO DÀI SAO CHÉP HBV VÀ PHỤC HỒI BỆNH LÝ GAN EASL 2012 ỨC CHẾ LÂU DÀI SAO CHÉP CỦA HBV. CẢI THIỆN CHẤT LƯỢNG SỐNG/ KHẢ NĂNG SỐNG CÒN QUA: Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, bệnh gan giai đoạn cuối, UTG và tử vong. APASL 2012 ỨC CHẾ LIÊN TỤC SAO CHÉP HBV ĐẠT ĐÁP ỨNG BỀN VỮNG (DURABLE) Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, UTG Tăng tỷ lệ , thời gian sống còn Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185 MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CỤ THỂ TRONG ĐIỀU TRỊ  Sinh hóa: ALT  Chuyển đổi huyết thanh HBeAg và HBsAg  Ức chế sao chép (HBVDNA âm không đồng nghĩa thải trừ hoàn toàn HBV)  Mô học: Chỉ số phản ứng viêm (A) và xơ hóa (F) LÂU DÀI:  Cải thiện xơ hóa, xơ gan: Lâm sàng, Fibroscan, Tiểu cầu, ...  Ngừa Ung thư gan  Tiệt trừ HBV (mất HBsAg) HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN QUY TẮC NGỪNG ĐIỀU TRỊ THỜI GIAN CỐ ĐỊNH CHUYỂN ĐỔI HBeAg MẤT HBsAg Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185 KHÔNG ÁP DỤNG CHO MẤT BÙ GAN CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ 3. NAs KÉO DÀI CÓ THỜI HẠN 2. NAs NGẮN HẠN 1. CÓ THỜI HẠN IFN Chuyển đổi HBeAg ALT Mất HBeAg Giảm HBVDNA Âm HBVDNA VIÊM GAN B MẠN HBeAg DƯƠNG DẤU HIỆU CHỈ ĐƯỜNG CỦA ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ ALT Giảm HBVDNA Âm HBVDNA VIÊM GAN B MẠN HBeAg ÂM Giảm qHBsAg Mất HBsAg Giảm qHBsAg Mất HBsAg MỤC TIÊU NGĂN NGỪA: SUY GAN MẠN B.GAN GĐ CUỐI XƠ GAN HCC CẢI THIỆN: CHẤT LƯỢNG SỐNG TỬ VONG MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN NGỪNG ĐIỀU TRỊ NAs: ỨC CHẾ VIRUS – KHÔNG ĐIỀU TRỊ KHỎI NHÓM THUỐC ỨC CHẾ SAO CHÉP: Kiểm soát virus lâu dài (ON-TREATMENT EFFECT) Ức chế sao chép của polymerase (giảm, âm hóa HBVDNA) Rất hiếm chuyển đổi HBsAg HẠN CHẾ: SỬ DỤNG KÉO DÀI  kháng thuốc HẠN CHẾ SỬ DỤNG KÉO DÀI Không tác dụng trên cccDNA KHÔNG THẢI TRỪ HOÀN TOÀN Chồng gen:  đột biến S/PreS ĐỘT BIẾN TRỐN THOÁT VẮCCIN (VAMs) Không cải thiện khiếm khuyết trong đáp ứng miễn dịch LAM ADV ETV TDF PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ: CÁ THỂ HÓA TRỊ LIỆU Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185 KHÔNG ÁP DỤNG CHO MẤT BÙ GAN CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ 3. NAs KÉO DÀI CÓ THỜI HẠN 2. NAs NGẮN HẠN 1. CÓ THỜI HẠN IFN TỶ LỆ ĐÁP ỨNG; TD PHỤ TÁI PHÁT, KHÁNG THUỐC THỜI GIAN CỐ ĐỊNH CHUYỂN ĐỔI HBeAg MẤT HBsAg QUY TẮC NGỪNG ĐIỀU TRỊ III. CÁC TRỊ LIỆU MỚI TRONG THẬP NIÊN TỚI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ CHIẾN LƯỢC HIỆN NAY ĐƠN TRỊ HAY PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ ? CƠ SỞ LÝ LUẬN: Chu trình HBV phức tạpMULTI-TARGET ? (Lao, HIV, ...) PHỐI HỢP NAs: Hiệu quả tức thời cao, Đáp ứng HT ? PHỐI HỢP NAs + ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH: ĐÁP ỨNG VIRUS + CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH CAO HƠN Trình tự phối hợp?  NAs nào phối hợp? Tình huống nào nên? CÁC NAS MỚI ĐANG HỨA HẸN NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG NAs ỨC CHẾ POLYMERASE CLEVUDINE CHƯA EMTRICITABINE FDA (HIV) AMDOXOVIR II(HIV) LB80380 IIb TENOFOVIR ALAFENAMIDE (GS 7340) II/III CÁC TRỊ LIỆU ĐANG HỨA HẸN NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG ỨC CHẾ XÂM NHẬP MYRCLUDEX-B Ib/IIa ỨC CHẾ TẠO VÀ TIẾT CORE/CAPSID BAY 41-4109 I GLS-4, NVR-1221 TIỀN LS HAP: Heteroaryldihydropyrimidines ỨC CHẾ SẢN XUẤT, CHUYỂN MÃ cccDNA GS9620 TIỀN LS Các ZFP, DSS, IFN-α Lymphotoxin-ß receptors ỨC CHẾ PHÓNG THÍCH HBsAg Rep 9 AC II NITAZOXANIDE II ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH TIẾT CYTOKIN PEG-IFN LAMDA I HOẠT HÓA TLR-7, TLR-3 GS 9620 TIỀN LS ĐÁP ỨNG LYMPHÔ T CORE ANTIGEN VACCIN I KÍCH THÍCH LYMPHÔ T TIẾT IFN-Ύ ePA-44 II RNA INTERFERENCE ARC 520 I HI-8 HBV II CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI • Tác dụng chống xâm nhập (entry): (Myrcludex-B): là lipopeptide tổng hợp của vùng pre-S1, nhằm vào NTCP (Natri Taurocholate Co-transported Peptide). • Tác dụng trên quá trình tạo capsid: – HAP: Hetero-Aryldihydro-Pyrimidines: ức chế tạo capsid, tạo capsid bất thường, mất ổn định và dễ bị hủy hoại. – Phenypropenamide: ức chế quá trình kết hợp nên virion, hình thành các virion bất thường (virion trống) • Tác dụng trên quá trình tiết HBsAg: – Nitazoxanide and Tizoxanide: giảm HBsAg, HBeAg ngoại bào và HBcAg nội bào. – Nucleic acid polymer, Amphipathic oligonucleotide (Rep 9AC) • Tác dụng trên quá trình bọc vỏ (encapsidation): – Glucosidase inhibitors: ức chế glycosyl hóa protein vỏ tại lưới nội bào (ER) ảnh hưởng sự hình thành vỏ bọc, tạo nên tiểu thể Dane bất thường, không có khả năng gắn vào màng tế bào khởi phát sự xâm nhập. • Tác dụng trên cccDNA (GS-9620 ): cccDNA trong nhân có thời gian bán hủy 33-50 ngày, không bị ảnh hưởng bởi NAs, là cấu trúc duy trì tính di truyền của HBV. Thuốc tạo cccDNA lỗi, HBV kháng thuốc, tái hoạt sau ngừng thuốc. – Bất hoạt/ thải trừ/ giáng hóa cccDNA: các ZFP (Zinc Finger Protein. Ngăn cản chuyển mã của cccDNA. – Ngừng biểu hiện gen cccDNA (Epigenetic Silencing of cccDNA): ức chế biểu lộ và chức năng của cccDNA • Tác dụng trên mRNA CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI • Tác dụng trên ký chủ: 1. Kích hoạt TLR Agonists: uống, hấp thu nhanh ở gan, có thể sản xuất viên phối hợp với NAs. Kích thích sản xuất IFN, cytokin tác dụng trên quá trình truyền tín hiệu trong tế bào. Thuốc tác dụng chính tại gan, tránh được phản ứng toàn thân do hoạt hóa phản ứng không đặc hiệu. 2. Cytokines – CYT107: là IL-7 người tái tổ hợp thế hệ 2. phục hồi miễn dịch mạnh; dùng như phụ gia cho vắcxin. Tác dụng tốt cho điều trị truyền tế bào. – Recombinant IL-21: là chất điều hòa miễn dịch mới đang ở pha I và II trị liệu cho bệnh nhân ung thư. một thuốc phối hợp tốt với NAs. 3. Programmed Death-1/PD Ligand-1: Phục hồi trạng thái kiệt quệ của lymphô T, phục hồi miễn dịch thích ứng ở BN viêm gan B mạn. 4. Vắc xin trị liệu: – Protein vỏ tái tổ hợp: HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp khác – Adeno-virus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050 – DNA & T-cell Peptide Epitope CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI CHỐNG XÂM NHẬP (MYRCLUDEX): Nhằm vào NTCP (Sodium Taurocholate co-transported peptide) CHốNG TẠO CAPSID: HAP: Heteroaryl-dihydro-pyrimidines Phenypropenamide ức chế tạo capsid, tạo capsid bất thường, KHÔNG ổn định. TÁC DỤNG TRÊN QUÁ TRÌNH BỌC VỎ: Glucosidase inhibitors: Ức chế glycosyl hóa các protein vỏ, tạo các virion khiếm khuyết không có khả nặng gắn dính gây nhiễm trùng CHỐNG TIẾT HBSAG: Nitazoxanide, Tizoxanide Giảm HBsAg, HBeAg ngoại bào CHỐNG cccDNA: cccDNA TG bán hủy dài (33–50 ngày), dự trữ các cấu trúc gen đột biến TÁC DỤNG TRÊN mRNA và TÁC DỤNG TRÊN KÝ CHỦ kích thích tiết IFN, cytokin TLR Agonist PD-21, GS-9620, CYT107, IL-7, IL-21, Therapeutic Vaccin: TG 1050, DNA & T-cell Peptide Epitope VACCIN CÁC VỊ TRÍ TÁC DỤNG CỦA TRỊ LIỆU HBV