Bài giảng Cơ chế sinh bệnh học của nhức đầu Migrain và ứng dụng trong điều trị - Nguyễn Văn Liệu

CƠ CHẾ SINH BỆNH HỌC CỦA NHỨC ĐẦU MIGRAIN VÀ ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ PGS.TS NGUYỄN VĂN LIỆU KHOA TK BV BẠCH MAI BỘ MÔN TK ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐẠI CƢƠNG • Nhức đầu Migrain là loại đau phổ biến nhất trong số các trƣờng hợp nhức đầu nguyên phát mạn tính. • Cơ chế của nhức đầu Migrain phức tạp, cho đến nay còn nhiều điều chúng ta chƣa biết rõ. • Bệnh sinh của nhức đầu Migrain có liên quan đến giải phẫu chức năng các đƣờng dẫn truyền cảm giác đau, cơ chế sinh lý bệnh, sinh hóa, dƣợc lý, di truyền. • Hiểu biết cơ chế bệnh sinh này sẽ giúp cắt nghĩa các tr/ch lâm sàng, điều trị và dự phòng các cơn Migrain. CƠ CHẾ ĐAU TRONG MIGRAIN • Từ trƣớc đến nay chúng ta coi nhức đầu Migrain là do rối loạn vận mạch: Tiền triệu là giai đoạn co mạch, giai đoạn toàn phát có hiện tƣợng giãn mạch. Thực tế yếu tố mạch máu chỉ là một phần của câu chuyện phức tạp này. • Trong cơ chế bệnh sinh Migrain có các bất thƣờng về cấu trúc não, các bất thƣờng sinh hóa ở não, có yếu tố di truyền.. Các yếu tố này tạo nên kích thích ở não, mất điều hòa cảm giác gây đau đầu và các triệu chứng phối hợp khác. LỊCH SỬ Năm 1938: Graham và Volff dùng Egotamin Tiêm cho bệnh nhân đã chứng minh đƣợc giảm mức độ mạch đập gây giảm đau đầu. Năm 1944: Leao đƣa ra thuyết ức chế lan rộng ở vỏ não ( Cortical spresding depression- CSD): CSD là làn sóng khử cực TB thần kinh, tiếp sau đó là sự ức chế hoạt động của tế bào; thay đổi lƣu lƣợng máu: Lúc đầu xung huyết sau đó giảm lƣu lƣợng máu. LỊCH SỬ Trên EEG có thể thấy hiện tƣợng CSD ở các động vật không có hồi não, nhƣng chƣa thấy trên ngƣời. Ngày nay thuyết CSD của Leao đã đƣợc chứng minh bằng kỹ thuật chụp PET và fMRI. Làn sóng CSD lan rộng xuyên qua não với tốc độ 3mm/phút. YẾU TỐ GIẢI PHẪU TRONG MIGRAIN CÁC THÀNH PHẦN CÓ CẢM GIÁC ĐAU TRONG SỌ: - Mô não không có cảm giác đau. - Màng cứng, mạch máu màng cứng, mạch máu ngoài sọ, xoang tĩnh mạch, các dây sọ III, IV, V, VII, IX,và X, rễ cổ trên, cơ và gân cơ vùng cổ, mặt, mắt, tai, da đầu, hầu họng và xoang mũi đƣợc phân bố thần kinh và có thể gây đau. - Phần trên lều tiểu não liên quan dây V. - Phần dƣới lều liên quan các rễ thần kinh cổ C2-3; các dây VII, IX, X. YẾU TỐ GIẢI PHẪU TRONG MIGRAIN • Các thông tin đi theo sợi C vào hạch Gasser, vào cầu não rồi đi xuống hành tủy và tủy cổ đến phần tận của bó xuống dây V(trigeminal nucleus caudalis-TNC). • TNC đi từ phần dƣới hành tủy đến đoạn tủy cổ 3 và vào sừng sau tủy cổ, đây là phức hợp dây V-cổ (trigeminocervical complex). Các sợi từ rễ cổ trên vào TNC, những sợi phía trƣớc đến đồi thị và sợi bên đến nhân thần kinh thực vật ở thân não và vùng dƣới đồi. Các tế bào thần kinh từ đồi thị dẫn truyền cảm giác đến vùng cảm giác bản thể ở vỏ não và hệ viền. TNC cũng có nhiều tiếp nối với nhân nƣớc bọt trên (superior salivatory nucleus-SSN) ở cầu não. Nhân này đi qua hạch bƣớm vòm miệng, qua TK đá nông lớn và phân bố vào mạch máu màng não, xoang mũi và mắt. TNC là cấu trúc hội tụ về giải phẫu và sinh lý. YẾU TỐ GIẢI PHẪU TRONG MIGRAIN • TNC là cấu trúc hội tụ về giải phẫu và sinh lý. Đau từ mặt và đầu có thể từ cổ, đau từ cổ có thể qui chiếu lên mặt, đặc biệt trong phân bố dây V1. Dây thần kinh chẩm lớn cùng bên thành lập từ nhánh cổ C2 thƣờng nhạy cảm trong cơn migraine (hay cơn đau đầu cụm) và phong bế thần kinh chẩm lớn có thể cắt cơn đau cấp. • Chất xám quanh kênh ở não giữa kết nối với TNC và có vai trò ức chế. Trong cơn migraine, vùng này hoạt hoá và còn tiếp tục sau khi hết đau đầu. HỆ THỐNG THẦN KINH MẠCH MÁU DÂY V SINH LÝ BỆNH CỦA MIGRAIN • Các yếu tố thúc đẩy cơn đau Migrain: Ánh sáng chói, tiếng ồn lớn, mùi, thức ăn(hay ăn muộn), thay đổi kích thích tố, chấn thƣơng đầu là các yếu tố thúc đẩy cơn Migrain. Trƣớc cơn từ vài giờ đến vài ngày một số bệnh nhân có triệu chứng kích thích, thèm ăn, mệt mỏi hay ngáp liên tục. Các triệu chứng này không thể giải thích do co mạch hay giãn mạch và đƣợc cho là có liên hệ đến vùng dƣới đồi. •Ức chế lan rộng ở vỏ não (cortical spreading depression- CSD) có thể nguyên nhân khởi động cơn migraine. SINH BỆNH HỌC CỦA MIGRAIN • Ức chế lan truyền ở vỏ não (cortical spreading depression- CSD) có thể là khởi phát của cơn Migrain. CSD xảy ra ở vỏ não, tiểu não và hồi hải mã (hippocampus). Calcium nội bào tăng và làn sóng calcium lan rộng ở các tế bào thần kinh đệm ảnh hƣởng hoạt động các mạch máu. Khi các sóng khử cực lan rộng trên vỏ não, oxide nitric (NO), acid arachidonic, proton (H+) và potassium (K+) phóng thích ra ngoại bào. Matrix metalloproteinases (MMPs) (có chức năng thoái hoá tất cả các protein nền ngoại bào) đƣợc hoạt hoá ảnh hƣởng đến hàng rào máu não, hoạt hoá các cảm thụ thể màng não, phản xạ thần kinh V mạch máu. Dây thần kinh V phóng thích calcitonin gene-related peptide (CGRP), substance P(SP) và neurokinin A (NKA). SINH BỆNH HỌC CỦA MIGRAIN Substance P(SP) và neurokinin A (NKA) làm mạch máu giãn, viêm nhiễm, protein thoát mạch xảy ra (viêm vô trùng do thần kinh). Dây thần kinh V ngoại biên hoạt hoá ( nhạy cảm ngoại biên) và dẫn bệnh nhân có thể đau kiểu mạch đập và đau khi chuyển động đầu. Thông qua kết nối với SSN, tạo nên phản xạ dây V-phó giao cảm, các sợi phó giao cảm mạch máu màng cứng phóng thích acetylcholine, NO và đa peptide kích mạch trong ruột (vasoactive intestinal polypeptide). Lâm sàng bệnh nhân có thể co đồng tử, mắt đỏ, nghẹt mũi hay chảy nƣớc mũi, chảy nƣớc mắt. Đặc biệt thấy Gia tăng CGRP đƣợc tìm thấy trong cơn migraine. Nếu điều trị trong giai đoạn sớm này khi chỉ có sự nhạy cảm ngoại biên, có thể cắt cơn migraine hoàn toàn Dây V đƣợc hoạt hóa sẽ đƣợc dẫn truyền về trung ƣơng SINH BỆNH HỌC CỦA MIGRAIN • Nếu không đƣợc xử trí hoạt hóa dây V sẽ lan truyền đến đồi thị và đồi thi-vỏ não(nhạy cảm trung tâm) liên quan đến hoạt động glutamat và NO. Lâm sàng biểu hiện nhạy cảm trung tâm là loạn cảm da (allodynia), ngƣời bệnh tăng nhạy cảm vùng da đầu, mặt và cổ làm cho bệnh nhân đau và dị cảm nhiều khi quệt nhẹ vào. Khi nhạy cảm trung tâm, điều trị các triptan không đáp ứng tuy nhiên NSAID và dihydroergotamine có thể cắt cơn. Nhạy cảm trung tâm xảy ra khi cơn gia tăng và migraine chuyển thành thể mạn tính. SINH BỆNH HỌC CỦA MIGRAIN • CSD trong các trƣờng hợp có Aura đã đƣợc chứng minh rõ ràng, tuy nhiên chỉ khoảng 20% Migrain là có aura. Các trƣờng hợp Migrain không có Aura, ngƣời ta cho là CSD xảy ra ở các “vùng câm của não”. Kỹ thuật chụp PET và các phƣơng pháp chụp cộng hƣởng từ chức năng đã chứng minh đƣợc điều này. YẾU TỐ DI TRUYỀN Ở BN MIGRAIN • Vấn đề di truyền trong Migrain rất phức tạp, thƣờng là đa gen. Cho đến nay nghiên cứu kỹ nhất đƣợc biết đến tiến hành trên bệnh nhân Migrain liệt nửa ngƣời có tính chất gia đình(familial hemiplegic migraine (FHM). FHM là di truyền trội, ngƣời ta đã phát hiện nhiều gen bất thƣờng. Các gen bất thƣờng này tạo cho não nhạy cảm hơn với CSD. Các bệnh nhân này có nồng độ Magne trong não thấp mà ion này có vai trò chặn kênh Calci và chặn CSD. Thay đổi gen làm cho não dễ bị kích thích cộng thêm kích thích từ môi trƣờng ( Triger ) làm xuất hiện cơn Migrain. YẾU TỐ DƯỢC LÝ TRONG BỆNH MIGRAIN • Các thuốc ergot nhƣ ergotamine tartrate, methysergide cũng nhƣ triptan (sumatriptan) có tác dụng co mạch thƣờng có tác dụng trong giai đoạn đầu của cơn đau. Ergot đƣợc xem là có tác động trên nhiều thụ thể, ảnh hƣởng lên sự phóng thích chất dẫn truyền thần kinh. Triptan có tác dụng, chủ yếu thụ thể 5-HT 1D và 1B(5- hydroxytryptamine) - Thụ thể 5-HT1D ở tiền xi-nap và trên dây thần kinh V bao gồm TCN . Kích thích thụ thể 5HT1B ở các mạch máu gây co mạch, kích thích các thụ thể này ở TCN làm giảm tín hiệu trung ƣơng. YẾU TỐ DƯỢC LÝ TRONG BỆNH MIGRAIN • Serotonine có vai trò quan trọng trong bệnh sinh migraine, khởi đầu cơn migraine nồng độ trong máu giảm, các thuốc làm giảm serotonin nhƣ reserpine gây trầm cảm và cơn migraine nặng lên. Các thuốc chống trầm cảm làm tăng nồng độ Serotonine có tác dụng phòng cơn Migrain. • Topiramate, valproate, amitriptyline, methysergide và DL-propranolol có tác dụng ức chế CSD đƣợc dung dự phòng Migrain (D-propranolol không hiệu quả ). • Estrogen kích thích hoạt động NO synthase, ở nữ nồng độ NO lƣu thông cao hơn nam và dao động trong chu kỳ kinh nguyệt, điều này cũng giải thích tai sao migraine gia tăng ở phụ nữ sau bắt đầu có kinh nguyệt và giảm sau mãn kinh. YẾU TỐ DƯỢC LÝ TRONG BỆNH MIGRAIN •Đồng vận thụ thể 5-TH 1D trên dây V phân bố màng não phòng ngừa phóng thích CGRP. CGRP là một neuropeptides thần kinh đặc biệt gây “viêm nhiễm vô trùng do thần kinh”, đây là một chìa khóa rất quan trọng để điều trị cắt cơn đau và dự phòng Migrain. Vai trò của CGRP trong nhức đầu Migrain • CGRP là một polypeptide 37 acid amin. Được mã hóa bởi gen CGRP trên nhiễm sắc thể 11. Ở người có 2 dạng: Vai trò của CGRP trong nhức đầu Migrain • CGRP là một chất gây giãn mạch mạnh gấp nhiều lần chất P. • In this in vitro study, CGRP was also significantly more potent than substance P as a vasodilator of cerebral vessels. Vai trò của CGRP trong nhức đầu Migrain Vai trò của CGRP trong nhức đầu Migrain Vai trò của CGRP trong nhức đầu Migrain ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG MỚI • Sumatriptal và các thuốc cùng nhóm có tác dụng giảm giải phóng CGRP trong cơn Migraine cấp – tác dụng cắt cơn đau tốt nhưng có nhiều nhược điểm. • Olcegepant, Telcagepant là các đối vận không có bản chất Peptid đã được thử nghiệm nhưng có rất nhiều hạn chế. • Các nghiên cứu tìm cách tạo ra các kháng thể chống CGRP và đã thành công. ĐIỀU TRỊ DỰ PHÒNG MỚI Ba thuốc chẹn CGRP đã được FDA công nhận: • Enerumab (AIMOVIG): kháng thể đơn dòng kháng thụ thể của CGRP (FDA approved 17 May 2018) • Fremanezumab (AJOVY): kháng thể đơn dòng kháng phân tử CGRP (FDA approved 14 September 2018). • Galcanezumab (EMGALITY): kháng thể đơn dòng kháng phân tử CGRP (FDA approved 27 September 2018) Erenumab là kháng thể đơn dòng ức chế mạnh thụ thể CGRP và đặc hiệu cao. Đối kháng chọn lọc với thụ thể CGRP ≥ 5000 lần so với các thụ thể #. Erenumab làm biến đổi thụ thể CGRP làm cho CGRP không còn tác dụng sinh học. TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA CÁC KHÁNG THỂ ĐƠN DÕNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỰ PHÕNG MIGRAIN • Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi có so sánh với giả dƣợc đƣợc thiết kế rất cẩn thận và khoa học với kháng thể đơn dòng đã đƣợc tiến hành ở Bắc Mỹ và Châu âu. Các nghiên cứu này sử dụng liều Erenumab 70 mg và 140 mg tiêm dƣới da mỗi tháng 1 lần. Các bệnh nhân này đƣợc so sánh với giả dƣợc và đƣợc đánh giá theo 4 tiêu chí rất cụ thể. TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẨ CỦA CÁC KHÁNG THỂ ĐƠN DÕNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỰ PHÕNG MIGRAIN Các tiêu chí đánh giá: • Giảm số ngày mắc Migrain trong tháng thứ 3 của giai đoạn mù đôi. • Số bn giảm trên 50% cơn Migrain so với ban đầu. • Giảm số ngày phải sử dụng giảm đau • Các biến cố bất lợi. TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA CÁC KHÁNG THỂ ĐƠN DÕNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỰ PHÕNG MIGRAIN Kết quả chung của các nghiên cứu: •Kết quả ở tháng thứ 3: nhóm điều trị giảm 35 đến 50% số cơn, trong khi nhóm chứng chỉ khoảng 20%. •Số bệnh nhân giảm trên 50% số cơn gấp 2 lần nhóm giả dƣợc. •Giảm đƣợc 30- 50% số ngày phải dùng giảm đau. •Các biến cố bất lợi của Erenumab tƣơng tự nhƣ biến cố của giả dƣợc. TÍNH AN TOÀN VÀ HIỆU QUẢ CỦA CÁC KHÁNG THỂ ĐƠN DÕNG TRONG ĐIỀU TRỊ DỰ PHÕNG MIGRAIN SO SÁNH TÁC DỤNG GIỮA CÁC LIỀU: • Với các trƣờng hợp chƣa thất bại hoặc chƣa áp dụng các phƣơng pháp điều trị dự phòng khác thì kết quả điều trị liều Erenumab 70 mg và liều 140 mg không khác nhau nhiều. • Với các trƣờng hợp đã thất bại với 1 hoặc 2 phƣơng pháp điều trị dự phòng trƣớc đó thì điều trị Erenumab rất ƣu việt: Tất cả các tiêu chí đánh giá đều có kết quả tốt; Liều 140 mg Erenumab luôn có hiệu quả cao hơn. • Đặc điểm dung nạp và an toàn không có khác biệt giữa 2 liều và so với giả dƣợc. KẾT LUẬN • Cơ chế sinh bệnh học của Migrain rất phức tạo, đa yếu tố, chúng ta chỉ mới hiểu biết một phần, những hiểu biết này giúp cắt nghĩa các triệu chứng và giúp cho điều trị cắt cơn và dự phòng. • Dây V với khu vực chi phối rộng lớn của nó có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh Migrain. • Sinh bệnh học của Migrain liên quan đến giải phẫu, sinh lý bệnh, dƣợc lý, di truyền và rất nhiều vấn đề khác. • CSD có vai trò quan trọng trong phát sinh cơn Migrain, các thuốc Topiramate, valproate, amitriptyline, methysergide và DL-propranolol có tác dụng ức chế CSD đƣợc dung dự phòng Migrain. KẾT LUẬN • Serotonin có vai trò quan trọng, các thuốc làm tăng Serotonin có tác dụng giảm Migrain, do đó các thuốc chống trầm cảm, các thuốc ức chế tái thu hồi chọn lọc Serotonin có tác dụng dự phòng cơn Migrain. • Các thuốc khác ức chế CSD: nhóm ức chế kênh calci, có tác dụng dự phòng cơn Migrain. • Các thuốc ergot nhƣ ergotamine tartrate, methysergide cũng nhƣ triptan (sumatriptan) có tác dụng co mạch thƣờng có tác dụng trong giai đoạn đầu của cơn đau. • CGRP đóng vai trò cốt lõi trong sinh bệnh học Migrain. Các kháng thể đơn dòng (Enerumab, Fremanezumab, Galcanezumab ) chẹn CGRP là một hƣớng mới trong điều trị dự phòng Migrain đặc biệt cho các thể mạn tính, thất bại với các phƣơng pháp dự phòng khác. XIN TRÂN TRỌNG CẢM ƠN