Bài giảng Dạ dày. Tá thuốc điều trị loét tràng

DẠ DÀY - TÁ THUỐC ĐIỀU TRỊ LOÉT TRÀNG 1. Đại cương : 1.1. Vài nét về bệnh loét dạ dày - tá tràng : + Loét dạ dày - tá tràng là sự mất cân bằng : - Các yếu tố xâm hại : HCl, pepsin và Helicobacter pylory. - Các yếu tố bảo vệ : HCO3, chất nhày, prostaglandin ( PG ). + Tỷ lệ 5,63 % dân số miền Bắc. Đây là một bệnh mạn tính, diễn biến có tính chất chu kỳ, gặp ở mọi lứa tuổi nhưng nhiều nhất là ở lứa tuổi thanh niên và trung niên ( lứa tuổi lao động ). Tính chất chu kỳ : - Ăn uống : no, đói. - Mùa : đông > hè. - Thời tiết : lạnh > nóng. - Nhịp ngày - đêm : đêm > ngày. Bệnh gặp ở nam nhiều hơn nữ, ở thành thị nhiều hơn ở nông thôn, trong thời chiến nhiều hơn thời bỡnh, loét hành tá tràng gặp nhiều hơn loét dạ dày. + Biến chứng : thiếu máu, thủng ổ loét, hẹp môn vị, viêm dính quanh dạ dày - tá tràng, xuất huyết tiêu hóa, ung thư hóa ( loét dạ dày, đặc biệt là ổ loét bờ cong nhỏ ) 1.2. Đặc điểm tổ chức học của niêm mạc dạ dày : Niờm mạc dạ dày cú 4 loại tế bào : ? + TB thành ( bỡa ) : tiết HCl và yếu tố nội tại. + TB chính : tiết pepsinogen pepsin H+ + TB G : tiết gastrin. + TB nhày : tiết ra chất nhày. 1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự bài tiết HCl : H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Acetylcholin Histamin Gastrin + – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + PGE2, I2 – Hỡnh 1: Sự điều hòa bài tiết HCl của TB thành Lòng dạ dày Histamin → RpH2 → adenylcyclase → ↑AMPc → Bơm proton → ↑H+ + + AMPc = cyclic adenosin monophosphate Acetylcholin → RpM → ↑Ca2+/nội bào → Bơm proton → ↑H+ + Acetylcholin → ↑ giải phóng histamin → Bơm proton → ↑H+ + Gastrin → RpG → ↑Ca2+/ nội bào → Bơm proton → ↑H+ + PGE2 → RpPG → adenylcyclase → ↓AMPc → Bơm proton → ↓H+ PGE2 → giải phóng gastrin − − − PGI2 → RpPG → TB biểu mô → ↑ mucus, HCO3 + − H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Acetylcholin Histamin Gastrin + – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + PGE2, I2 – Hỡnh 1: Sự điều hòa bài tiết HCl của TB thành Lòng dạ dày 1.4. Phân loại thuốc điều trị loét dạ dày - tá tràng : 1.4.1. Các thuốc làm giảm yếu tố gây loét : + Thuốc ức chế bài tiết HCl và pepsin ở dạ dày : ức chế receptor H2-histamin, ức chế “bơm proton”. + Thuốc trung hòa HCl ở dạ dày : antacid. 1.4.2. Các thuốc bảo vệ niêm mạc : + Thuốc bao phủ niêm mạc và băng bó ổ loét, kích thích sản xuất chất nhày : Cam thảo, teprenon, sucralfat, prostaglandin + Thuốc kích thích sự tái tạo tế bào biểu mô phủ của niêm mạc dạ dày : - Các vitamin B1, B6, PP, U. - Kích thích sự tái tạo niêm mạc : chiếu tia laser cường độ thấp ( Heli - Neon, ánh sáng đỏ ) lên ổ loét qua nội soi. 1.4.3. Thuốc diệt trừ xoắn khuẩn Helicobacter pylori : + Kháng sinh + Chất diệt khuẩn ( muối bismuth ). 1.4.4. Các thuốc tác động lên TKTW và TKTV + Cắt kích thích dẫn truyền từ vỏ não : thuốc an thần và thuốc ngủ ( sulpirid, dẫn chất BZD, meprobamat, rotundin ). + Cắt dẫn truyền kích thích qua synap thần kinh phế vị : thuốc ức chế hệ M-cholin (atropin, scopolamin), pirenzepin 1.4.5. Các thuốc khác : + Điều chỉnh nhu động dạ dày - ruột ( trimebutin ) và giãn cơ trơn ( drotaverin, papaverin, alverin ). + Thuốc đông y phối hợp: kavet, đơn số 12, bột dạ dày Hỡnh 2: Vị trớ tỏc dụng của một số thuốc H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Acetylcholin Histamin Gastrin + – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + Atropin Cimetidin PGE2, I2 – Antacid K.sinh, Bi – – HP Bi PPI Sucralfat Pirenzepin 2. Các thuốc : 2.1. Thuốc làm giảm bài tiết HCl và pepsin ở dạ dày : 2.1.1. Thuốc kháng Rp H2-histamin ở dạ dày : Đại diện : cimetidin. a- Dược động học : + Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đạt Cmax. sau 1 - 2 h. + Gắn vào protein huyết tương 50 % ( 45 - 90 % ). + Chuyển hóa một phần ở gan ( 30 % ). + Thải trừ qua thận 60 - 75 % dưới dạng còn hoạt tính; t1/2 = 2 - 3 h b- Tác dụng : + Làm ↓ bài tiết cả số lượng dịch vị và [ HCl ] / dịch vị. + Ngăn cản bài tiết dịch vị do bất kỳ nguyên nhân nào làm ↑ tiết histamin ở dạ dày ( phụ thuộc liều lượng ). c- Cơ chế tác dụng : Công thức gần giống với công thức của histamin, tranh chấp với histamin tại RpH2→adenylcyclase → ↓AMPc → Bơm proton → ↓H+ − − Không có tác dụng lên Rp H1, H3 ( tác dụng chọn lọc chủ yếu tại các Rp H2 ở tế bào thành ). Hình 3: Cơ chế tác dụng của thuốc kháng H2-histamin H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Histamin – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + Cimetidin d- Chỉ định : + Loét dạ dày - tá tràng lành tính. + đợt cấp của viêm dạ dày mạn. + Hội chứng Zollinger-Ellison ? Hội chứng Zollinger - Ellison : u tụy + hội chứng loét. + Các loét đường tiêu hóa khác có liên quan đến ↑ tiết acid dịch vị ( loét thực quản, loét miệng nối dạ dày - ruột ) + Dự phòng loét tái phát. + Dự phòng hít phải acid trong khi gây mê ( h/c ? ). Hội chứng Mendelson e- Chống chỉ định : - Phụ nữ có thai hoặc cho con bú. - Trẻ em < 15 tuổi. - Suy gan, suy thận. - Mẫn cảm với thuốc. - Loét dạ dày có nguy cơ ung thư. - Viêm teo niêm mạc dạ dày. f- TDKMM : + Dị ứng. + Rối loạn tiêu hóa. + Rối loạn chức năng gan, thận, tim mạch... + Rối loạn tâm thần : chóng mặt, nhức đầu, đau cơ, lú lẫn + Rối loạn nội tiết, sinh dục ( ↓ ham muốn tỡnh dục, chứng vú to ở nam ). Có thể do ↓ tiết FSH và LH, ↑ tiết prolactin. . FSH = Follicle stimulating hormone . LH = Luteinizing hormone + RL về máu :  bạch cầu hạt, thiếu máu, suy tủy có hồi phục. + Acid rebound. + Ung thư dạ dày : do sinh nitrosamin từ thức ăn. g- Chế phẩm : + Cimetidin : cimet, apo-cimetidin, cementin, cimedin, histodil, tagamet novo- cimedin... + Ranitidin : apo-ranitidin, dudin, histac, lydin, zantac, novo-ranidin + Famotidin : apo-famotidin, topcid, famonit, pepzan, fadin-40, gasmodin + Nizatidin : axid, nizaxid + Roxatidin ? 2.1.2. Thuốc ức chế bơm H+/K+-ATPase ( PPI ? ) : dẫn xuất benzimidazol, đại diện là omeprazol. PPI = proton pump inhibitors a- Dược động học : + Bị phá huỷ ở môi trường acid  dùng viên bao tan trong ruột ?. Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. SKD = 70 - 80 %. Viên bao tan trong ruột : enteric-coated ( granules ) tablet / capsule; film-coated tablet; capsule. + Gắn 95% vào protein huyết tương. + Chuyển hóa gần hoàn toàn ở gan. + Thải trừ chủ yếu qua thận ( 80 % ). t1/2 = 30 - 90 ph. b- Tác dụng : + ức chế bài tiết HCl ở dạ dày ( ↓ [HCl]/dịch vị ). + Hầu như không ảnh hưởng đến khối lượng dịch vị, sự bài tiết pepsin và yếu tố nội tại của dạ dày. Tỷ lệ liền sẹo cao. c- Cơ chế tác dụng : PPI PPIPPI PPI-S-S-E H+ E-SH Sulfinyl (>S=O) Acid sulfenic (-S-OH) Sulfenamid (>N-S) Disulfid (-S-S-) E-SH : H+/K+ATPase Hỡnh 4: Cơ chế tỏc dụng của thuốc PPI H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + PPI – d- Chỉ định : + Như của cimetidin. + Bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc kháng H2-histamin, nhất là hội chứng Zollinger - Ellison. e- Chống chỉ định: Như của cimetidin. f- TDKMM : ít gặp hơn cimetidin. + Dị ứng + Rối loạn tiêu hóa + Rối loạn thần kinh ( nhức đầu, ảo giác ) + Rối loạn tim mạch ( đau ngực, rối loạn nhịp tim, phù... ) + Rối loạn chức năng gan + Có thể gây ung thư dạ dày. g- Chế phẩm : + Omeprazol : lomac, losec, omez, ome-20, OMP, omizac, stomex + Lansoprazol : anzo-30, lanzap, lan-30, lansec, lanzor, milan, prevacid.. + Pantoprazol : panzac, pantaz, pantoloc, pantoliv + Esomeprazol : inexium, lezinol, nexium + Rabeprazol : pariet... 2.2. Các thuốc kháng acid ( antacid ): 2.2.1. Thuốc antacid loại anion ( có tác dụng toàn thân ): Gồm Natri hydrocarbonat và calci carbonat : Nhanh NaHCO3 + HCl  NaCl + H2O + CO2 CaCO3 + 2HCl  CaCl2 + H2O + CO2 * Ưu điểm : tác dụng nhanh, làm giảm nhanh các triệu chứng. * Nhược điểm : - Giải phóng nhanh CO2, làm căng dạ dày, có thể gây chảy máu hoặc thủng ổ loét. - Dùng kéo dài gây nhiễm kiềm máu. -↑ Na+/m¸u ( → phï, ↑ HA ); ↑ Ca2+ /m¸u ( → RL tiªu hãa, RL t©m thÇn, tim m¹ch ). - T¸c dông nhanh nhng chãng hÕt → acid rebound. 2.2.2. Thuốc antacid loại cation ( không có tác dụng toàn thân ) : a- Magnesi hydroxyd : ChËm Mg(OH)2 + 2 HCl  MgCl2 + 2 H2O + Ưu điểm : khắc phục được 4 nhược điểm của nhóm 2.2.1. + Nhược điểm : Mg2+ giữ nước  đi lỏng ( + CaCO3, Al(OH)3 ). ChËm Al(OH)3 + 3 HCl  AlCl3 + 3 H2O Al2(OH)6 + 6 HCl  2 AlCl3 + 6 H2O b- Nhôm hydroxyd : * Ưu điểm : - Như của Mg(OH)2. - Làm kết tủa pepsin  điều trị loét do ↑ tiết pepsin ( peptic ulcer ). * Nhược điểm : - Táo bón do kết hợp với protein ở niêm mạc ruột. - Nhiễm độc nhôm mạn tính ( → thoái hóa thần kinh, chứng nhuyễn xương, mắc bệnh cơ ) Hỡnh 5: Cơ chế tỏc dụng của antacid H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + Antacid 2.2.3. Các thuốc khác : Al allantoinat, AlPO4, Ca lactat, Mg trisilicat, MgCO3; Na citrat, Na citrat dihydrat *Một số biệt dược: almaca, almagel, alumina, finegel, alumina II, antacil, gamaxcin, gastropulgit, gestid, kremil-S, maalox, maloxin, malogel, noigel, phosphalugel, rennie, rocgel, unichew 2.3. Các thuốc bảo vệ niêm mạc, kích thích sản xuất chất nhày : 2.3.1. Các PG : * Tác dụng - cơ chế : - PGE2 có tác dụng ức chế adenylcyclase, làm ↓ tổng hợp AMPc; làm ↓ bài tiết gastrin. - PGI2 có tác dụng kích thích các tế bào biểu mô ↑ sản xuất chất nhày và ↑ bài tiết HCO3  Hỡnh 6: Cơ chế tỏc dụng của cỏc PG ( PGE2, I2 ) H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Gastrin – – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + PGE2, I2 *CP : misoprostol ( 15-deoxy 16-hydroxy 16-methyl PGE1 ). + BD: alsoben, cytotex + Viên 100 - 200 g. + CCĐ : mẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai. + TDKMM : nhức đầu, hạ HA, rối loạn tiêu hóa, sảy thai, dị ứng + LD : uống 200 g/lần  4 lần/24 h ( sau bữa ăn, trước khi đi ngủ ) + BD kép: arthrotec ( viên 50 mg ( 75 mg ) diclofenac + 200g misoprostol ) * Chế phẩm khác : Rioprostil ( PGE1 ); arboprostil, enprostil, trimoprostil ( PGE2 ). 2.3.2. Teprenon : + BD : dimixen, selbex Viên nang 50 mg + TD : - Kích thích sản xuất chất nhày - Làm  nồng độ HCO3  trong chất nhày. - Làm  khả năng tái sinh của các tế bào niêm mạc, đẩy mạnh quá trỡnh phục hồi tổn thương. - Làm  tổng hợp PGE2 và PGI2 ở dạ dày Hỡnh 7: Cơ chế tỏc dụng của teprenon H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Acetylcholin Histamin Gastrin – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + PGE2, I2 – + + TeprenonTeprenon + TDKMM : RLTH, nhức đầu, khô miệng, dị ứng, tăng cholesterol/máu, rối loạn chức năng gan ( hiếm ) + CCĐ : mẫn cảm với thuốc, phụ nữ có thai + LD: uống 1 viên/lần ì 3 lần/24 h, lỳc no. 2.3.3. Sucralfat : + BD : apo-sucralfat, sucrabest, sucrat gel, sucrafar, ulcar + DT : Viên, gói 1 g; gói 1 g/5 ml ( gel ). ( R’ = H hoặc SO3 ; R = SO3  hoặc COCH3 ) 32H COSO2H COR 3HNSO3 OSO3HNSO OH COO 3OSO OH R' NH COO32H COSO OHOH OH O O O O O O O O O OO Công thức cấu tạo của sucralfat + TD : - Bao phủ ổ loét ( kết hợp với HCl, tạo thành một chất quánh dính, bao phủ bề mặt dạ dày ) - Kích thích sản xuất PG tại chỗ. - Trung hòa HCl ( do Al3+ và gel keo ). - Hấp phụ muối mật. Hỡnh 8: Cơ chế tỏc dụng của sucralfat H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Acetylcholin Histamin Gastrin – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + PGE2, I2 – HP Sucralfat Sucralfat Sucralfat + + + CCĐ : suy thận nặng, mẫn cảm với thuốc + TDKMM : RLTH, chóng mặt, dị ứng + LD : uống 1 g/lần ì 4 lần/24 h ( trước mỗi bữa ăn và buổi tối trước khi đi ngủ ) ì 4 - 6 tuần. Duy trỡ 2 g/24 h ì 2 - 3 tháng. Hoặc uống 5 ml/lần ì 2 lần/24 h ( buổi sáng lúc đói và lúc đi ngủ ). 2.4. Các thuốc diệt khuẩn Helicobacter pylori :  Marshall và Warren tỡm ra ( 1983 ), đặt tên là Campylobacter pylori ( nay là Helicobacter pylori - HP ). Các thuốc hay dùng: * Các kháng sinh : - -lactam : amoxicilin - Nhóm cyclin : tetracyclin, doxycyclin - Nhóm macrolid : erythromycin, clarithromycin, roxithromycin - Nhóm 5-nitro-imidazol: metronidazol, tinidazol... Thường phối hợp 2 - 3 kháng sinh. Có 2 kiểu: + Liệu pháp “bộ ba” với 3 chất diệt khuẩn ( 2 KS + muối bismuth ) tỷ lệ diệt khuẩn > 80%. VD : . amoxicilin + metronidazol; . tetracyclin + metronidazol . clarithromycin + amoxicilin; . clarithromycin + metronidazol ( + CBS ). + Liệu pháp “bộ ba” 2 KS + 1 chất ức chế bài tiết HCl ( PPI hoặc ức chế H2-histamin ) : kết quả điều trị lành ổ loét nhanh hơn, tỷ lệ diệt khuẩn đạt 96 - 98 %. Hỡnh 9: Cơ chế tỏc dụng của kháng sinh H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + Kh.sinh – HP * Các muối bismuth : + TD - Cơ chế tác dụng: - Bismuth là kim loại nặng, diệt HP theo cơ chế làm đông vón protein của vi khuẩn :... Trong môi trường acid của dạ dày ( pH < 5 ), CBS bị kết tủa tạo thành vi tinh thể bismuth oxychlorid và bismuth citrat, ... tạo phức chelat bền vung với các sản phẩm thoái hóa của protein, hinh thành một lớp màng bảo vệ vung chắc ngay tại vết loét mà không có ở vùng niêm mạc lành. Các vi tinh thể này kết tụ bên trong và tại vách của HP, làm cho các thành phần của tế bào HP bị cô đặc hoặc hóa không bào làm cho HP bị tiêu diệt. Nhờ đó có tác dụng tốt làm giảm tỷ lệ loét tái phát. ... Có tác dụng hiệp đồng với các thuốc kháng sinh nên hay dùng phối hợp với các kháng sinh. - Ngoài ra bismuth còn có tác dụng bảo vệ tế bào niêm mạc dạ dày do kích thích các tế bào biểu mô dạ dày tang cường sản xuất dịch nhày, HCO3 ─ và PGE2, đồng thời làm giảm khả nang kích họat pentagastrin khoảng 30 %. Hỡnh 10: Cơ chế tỏc dụng của bismuth H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G Gastrin – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + PGE2 – Bi – HP Bi + + Thành phần : chỉ dùng bismuth dưới dạng các thuốc hữu cơ như colloidal bismuth subcitrat ( CBS ) hoặc tripotassium dicitrato bismuthat ( TDB ) và chỉ dùng liều thấp ít gây tác dụng phụ ( hội chứng não bismuth ). + BD : trymo (CBS), amebismo, biset, bimix, debis, de-nol, finegel, gastrostat, helinol, helidac, yubinol + CCĐ : suy thận nặng, phụ nữ có thai hoặc cho con bú, trẻ em, mẫn cảm với thuốc. + TDKMM : rối loạn tiêu hóa, nhức đầu, chóng mặt, khó chịu, phân sẫm màu do bài tiết bismuth sulfid, dị ứng... 2.5. Các thuốc tác dụng trên hệ TKTW và TKTV : 2.5.1. Các thuốc an thần và thuốc ngủ : + Sulpirid ( dogmatil-50 ). + Levosulpirid ( levodin ) + Diazepam ( seduxen... ), + Meprobamat + Rotundin (rotunda, roxen-30, stilux-60, SV-rotundin, Sen Vông rotundin, rotundin sulfat... ). -DT: viên 30-60mg, ống 60 mg. - LD : uống, IM 30 - 60 mg/24 h. 2.5.2. Pirenzepin ( dihydroclorid ): + BD : bisvanil, gastrozepin, ulcosan, ulcoprotect + TD : dẫn chất BZD có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị ( ức chế Rp M-cholin ) nhưng không có tác dụng chống tiết cholin. + CCĐ : phụ nữ có thai, mẫn cảm với thuốc. Hỡnh 11: Cơ chế tỏc dụng của pirenzepin H+ K+ K+K+ Cl¯ Cl¯ H2 M PG G – Ca2+ Ca2+ AMPc + +H+/K+ATPase + + – Pirenzepin 2.6.Các thuốc khác 2.6.1. Trimebutin : + BD : bimetin, debridat, tarabutin, trimal + TD : thuốc chống co thắt có tác dụng trên cơ, điều chỉnh nhu động ruột. 2.6.2. Các thuốc chống co thắt khác : - Drotaverin ( no-spa ), - Papaverin - Alverin (spasmaverin, spastop...). 2.6.3. Thuốc đông y : + Đơn số 12 hay bột dạ dày ( Cam thảo, Hương phụ, Mai mực, Trần bỡ, Phèn chua...) + Kavet ( cao Cam thảo, NaHCO3, Mg trisilicat, cao Đại hoàng hoặc cao mềm Chút chít...).