Bài giảng Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn

PGS.TS Phạm Thị Lệ Hoa BV Đại học Y Dược TPHCM HỘI NGHỊ GAN MẬT TP HCM 07/2016 Liệu pháp phối hợp trong điều trị viêm gan siêu vi B mạn MỤC TIÊU 1. Phân tích vai trò của các biện pháp điều trị hiện nay: Hiệu quả và hạn chế 2. Những điểm mới phát triển trong điều trị: o Mục tiêu điều trị: Tiệt trừ HBsAg o Công cụ theo dõi mới: qHBsAg, HBV RNA, cccDNA, qHBeAg 3. Liệu pháp điều trị phối hợp hiện nay 4. Liệu pháp điều trị phối hợp của tương lai BA GIAI ĐOẠN CỦA ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH VỚI NHIỄM HBV 2 4 6 8 A x is T it le A x is T it le Axis Title Dung nạp miễn dịch Có hoạt tính miễn dịch Kiểm soát miễn dịch HBeAg (+) Anti-HBe (+) HBV DNA log10 IU/ml ALT (U/L) HBeAg (+) / HBeAg (-) HBsAg log10 IU/ml 5 4 3 2 500 100 20 Janssen, et al. Gut 2012 CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ 1990-2015 1957 Phát hiện INTERFER ON 1991 INTERFERON α-2b 1999 LAMIVUD IN (3TC) 1991 Phát hiện LAM (3TC) 1990 Phát hiện PMEA 2003 ADEFOVIR (PMEA) 1998 Phát hiện ENTECA VIR 2006 ENTECA VIR 2007 TELBIVU DIN 2001 Phát hiện TELBIVUDIN E 2005 PEG-IFN α - 2a PEG-IFN α- 2b* 2008 TENOFO VIR Adapted from: ClinicalCareOptions.com CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG TƯƠNG LAI • CHỐNG XÂM NHẬP • ccccDNA • Kích hoạt TLR • AntiPD-1 • .. TIẾN BỘ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN từ 1990-2015 1957 Phát hiện INTERFER ON 1991 INTERFERON α-2b 1999 LAMIVUD IN (3TC) 1991 Phát hiện LAM (3TC) 1990 Phát hiện PMEA 2003 ADEFOVIR (PMEA) 1998 Phát hiện ENTECA VIR 2006 ENTECA VIR 2007 TELBIVU DIN 2001 Phát hiện TELBIVUDIN E 2005 PEG-IFN α - 2a PEG-IFN α- 2b* 2008 TENOFO VIR Adapted from: ClinicalCareOptions.com CÁC ĐIỀU TRỊ TRONG TƯƠNG LAI • CHỐNG XÂM NHẬP • ccccDNA • Kích hoạt TLR • AntiPD-1 • .. CÔNG CỤ THEO DÕI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN * Specific countries only Adapted from: ClinicalCareOptions.com Mất/ Chuyển đổi HBeAg Mất/ Chuyển đổi HBsAg Bình thườn g hóa ALT HBV- DNA định tính HBV- DNA định lượng qHBs Ag CHO THEO DÕI NGHIÊN CỨU HBVcrA g HBV- RNA (pgRNA ) cccDNA CHO THEO DÕI ĐIỀU TRỊ AFP SIÊU ÂM CT SCAN MRI AFP- L3/ DCP MẤT HBsAg Ý NGHĨA CỦA HBV DNA VÀ HBsAg TRONG ĐIỀU TRỊ Ý NGHĨA HBV DNA Kháng nguyên HBsAg VIRUS HỌC Tiểu thể Dane Tiểu thể Dane Tiểu phần không chứa Dane (subviral particles) DIỄN BIẾN Giảm sau chuyển HT HBeAg Tăng trở lại khi HBV trốn thoát kiểm soát MD Giảm rất chậm Không liên quan nhiều với HBVDNA hay hoạt tính bệnh ỨNG DỤNG Virus sao chép Hoạt tính của cccDNA (pgRNA) Thải trừ tế bào gan nhiễm HBV NHỮNG KẾT ĐIỂM CỦA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN GIẢM HBVD NA CHUYỂ N HT HBeAg GIẢM /ÂM HÓA HBVD NA MẤT HBsAg MẤT cccDN A DUNG NẠP MD THẢI TRỪ MD KHÔNG HOẠT TÍNH KHỎI VỀ CHỨC NĂNG TIỆT TRỪ HOÀN TOÀN qHBeAg HBVDNA qHBsAg qHBsA g HBVR NA HBcrA g HBeAg (+)/AntiHBe (-) HBeAg (-)/AntiHBe (-) HBVDNA <5 log cp/ml Lý tưởng: Điều trị khỏi HBsAg (+) HBsAg (-) HBVDNA >5log cp/ml HBeAg/ AntiHBe HBVDNA < ngưỡng (<5 log cp/ml) HBsAg ALT HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ 1. KIỂM SOÁT MD: CHUYỂN HBeAg KÉO DÀI 2. KIỂM SOÁT VIRUS (ÂM HÓA HBVDNA KÉO DÀI) 3. TIỆT TRỪ PEG-IFN ĐIỀU HÕA MIỄN DỊCH: NGƢNG TIẾN TRIỂN BỆNH KÉO DÀI Chuyển HT HBeAg HBV DNA <104 cps/ml HBV DNA < ngưỡng phát hiện Mất HBsAg Nucleos(t)ide analogue ỨC CHẾ POLYMERASE: NGƢNG SAO CHÉP TRONG ĐIỀU TRỊ HBV DNA < ngưỡng phát hiện (PCR) Thời gian điều trị (năm) Chuyển HT HBeAg Mất HBsAg? GIẢM XƠ HÓA, XƠ GAN GIẢM NGUY CƠ HCC HIỆU QUẢ ĐIỀU TRỊ VỚI NAs (NHÓM ỨC CHẾ POLYMERASE) • TĂNG HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT VIRUS • Thời gian cần để mất HBsAg với NAs: • Chevaliez/Pawlotsky: > 30 năm • Zoutendiik, Janssen: trung bình 36 năm (Posters 374 und 381, AASLD 2010) CẦN DÙNG KÉO DÀI KHI CHƯA MẤT HBsAg không giảm qHBsAg dù HBVDNA âm kéo dài ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN TÁI PHÁT SAU ĐIỀU TRỊ? ĐIỀU TRỊ VỚI NAs – TỒN TẠI: NGĂN DIỄN BIẾN UNG THƯ GAN ? NAs hồi phục xơ hóa gan nhưng không ngăn ngừa HCC.  BN nhiễm HBV cần được tiếp tục theo dõi tầm soát HCC (Marcellin P., AASLD 2011) ẢNH HƯỞNG TRỰC TIẾP VÀ GIÁN TIẾP CỦA HBV TRÊN DIỄN BIẾN XƠ GAN/UNG THƯ GAN UNG THƯ GAN NAs ĐIỀU TRỊ VỚI PEG-IFN (NHÓM ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH) • TĂNG HIỆU QUẢ KIỂM SOÁT VIRUS • PHỤC HỒI MIỄN DỊCH: • CHUYỂN HUYẾT THANH HBeAg • ĐÁP ỨNG DUY TRÌ SAU NGỪNG ĐIỀU TRỊ • NGĂN NGỪA HCC Điều trị PEG-IFN: GIẢM HBsAg TUẦN 24 LIẾN QUAN VỚI ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ qHBsAg tuần 24 (IU/ml) Đáp ứng (%) <1500 (n=253) 1500- 20.000 (n=373) >20.00 0 (n=16 2) p Mất HBeAg và HBVDNA<5 log cp/ml) 45 16 3 <0.00 1 Mất HBsAg 15 0 0 <0.00 1 Giảm qHBsAg khác nhau theo genotype: A, B giảm nhiều hơn C và D Giảm qHBsAg sớm (tuần 12, 24) tỷ lệ đáp ứng cao hơn Sonneveld MJ. AASLD 2012, Abstract 23 PHỐI HỢP PEG-IFN + ADV: Giảm HBVDNA và cccDNA trong gan nhiều và duy trì sau ngƣng PEG-IFN PEG-IFN+ADV: cccDNA trong gan giảm nhiều hơn và vẫn duy trì giảm 2 năm sau ngưng PEG-IFN Lutgehetmann. Antiviral therapy 2008 cccDNA trong gan PEG-IFN+ADV: Giảm HBVDNA trong gan duy trì sau ngưng PEG-IFN PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: Giảm qHBsAg, HBVDNA mạnh hơn PEG-IFN+ETV: Giảm qHBsAg máu nhiều hơn (Allweiss EASL 2012) Giảm HBsAg (log IU/ml) Allweiss et al, EASL 2012 HBVDNA ETV+PEG- IFN HBVDNA ETV HBVDNA PEG-IFN Giảm HBVDNA mạnh nhất ở nhóm có ETV Giảm HBVDNA (log cp/ml) PEG-IFN PHÒNG NGỪA HCC TỐT HƠN NAs ĐƠN TRỊ. • 2 NHÓM ĐT PEG-IFN/ NAs. (N=240 BẮT CẶP THEO TUỔI) • NHÓM có PEG-IFN: TÍCH LŨY HCC ÍT HƠN. DIỄN BIẾN HCC MUỘN HƠN (P=0.043) A B Đơn trị NAs CÓ ĐT PEG TẦ N S Ố T ÍC H L Ũ Y H C C P=0,0 09 n=240 Đơn trị NAs PEG TẦ N S Ố T ÍC H L Ũ Y H C C P=0,0 22 n=104 (Liang EASL 2015) LIỆU PHÁP PHỐI HỢP Ý NGHĨA PHỐI HỢP NAS VÀ ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH • Phối hợp/chuyển: giải pháp cho BN NAs kéo dài chưa đáp ứng • Các phương án phối hợp/chuyển đang được chứng minh ưu thế điều trị • Trở ngại: Chi phí – Tác dụng phụ,  Ý muốn của BN. Genotype. IL-28B Dùng NAs Giảm antigen load ĐT bằng bất hoạt các yếu tố ức chế Kích thích đáp ứng lympho T KIỆT QUỆ HOÀN TOÀN LYMPHO T KIỆT QUỆ MỘT PHẦN LYMPHO T PHỤC HỒI MỘT PHẦN ĐÁP ỨNG LYMPHO T A n ti ge n lo ad N As PEG-IFN F/U SWITC H NAs PEG-IFN F/U OVERL AP PEG-IFN NAs COMBINATI ON F/U PEG-IFN NAs ADD- ON F/U CẢI THIỆN KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH TĂNG CƠ HỘI MẤT HBSAG. PHỐI HỢP PEG-IFN + NAs: TỒN TẠI VÀ GIẢI PHÁP TỒN TẠI 1. ĐÁP ỨNG GIỚI HẠN: 30% CHUYỂN HT HBeAg , HBVDNA < ngưỡng (<5 log cp/ml) 2. FLARE: NÊN (CƠ HỘI MẤT HBsAg) HAY KHÔNG NÊN (BÙNG PHÁT, SUY GAN)? 2. ĐÁP ỨNG DUY TRÌ SAU NGỪNG PEG-IFN: FLARE? 3. PHỐI HỢP PEG-IFN+NA:  TIẾP TỤC DUY TRÌ HAY NGỪNG NA? GIẢI PHÁP: 1. PHỐI HỢP PEG-IFN+NA: TĂNG ÂM HÓA HBVDNA, ĐÁP ỨNG HUYẾT THANH CHỌN LỌC NHÓM CÓ DỰ BÁO ĐÁP ỨNG (giảm HsAg w24  tăng % thành công (45% CHUYỂN HBEAg, 15% MẤT HBsAg) 3.  NGƯNG PEG-IFN + NA NẾU CÓ THỂ: KÍCH HOẠT PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH  MẤT HBsAg CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ MỚI PHÁT TRIỂN QUAN ĐIỂM MỚI VỀ CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ: TÁC ĐỘNG ĐA CHIỀU • Giảm kháng nguyên: giảm kiệt quệ miễn dịch  phục hồi đáp ứng tế bào • Mất dấu kháng nguyên kéo dài: Giảm phản ứng miễn dịch thải trừ  Mang HBsAg kéo dài  Chiến lược điều trị và các dấu ấn dùng theo dõi đáp ứng tùy theo cơ chế tác dụng Dấu ấn đo lường? HBVDNA HBeAg/AntiHBe HBsAg HBV RNA HB core antigen T cell balance? CHỐNG KÍCH HOẠT NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG ỨC CHẾ XÂM NHẬP HBV MYRCLUDEX-B IIa ỨC CHẾ TẠO VÀ TIẾT CORE/CAPSID BAY 41-4109 I HAP GLS-4, NVR-1221, AT-130 II (Ib) Small molecule NVR-3-778 (NVR1221) Ib ỨC CHẾ SẢN XUẤT, CHUYỂN MÃ cccDNA Các ZFP, DSS (CCC-0975), TALENs, CRISPR/Cas9, Lymphotoxin-ß receptors TIỀN LS ỨC CHẾ PHÓNG THÍCH HBsAg Rep 9 AC II NITAZOXANIDE II Các trị liệu mới tác dụng trên HBV (DAAs) Các trị liệu mới tác dụng trên HBV: CÁC DAAs (ức chế Polymerase) NHÓM THUỐC TÌNH TRẠNG ỨC CHẾ POLYMERASE Prodrug CỦA TDF TENOFOVIR ALAFENAMIDE (TAF) III CMX 157 II AGX-1009 (China) I Acyclic nucleotide phosphonate BESIFOVIR (Korea) III Các trị liệu mới tác dụng trên ký chủ (CÁC HTAs) NHÓM THUỐC TÊN TÌNH TRẠNG Vắc xin cho trị liệu KN TÁI TỔ HỢP CHỨA HBsAg, HBcAg ABX-203 IIb/ III KN TÁI TỔ HỢP CHỨA X, EnV, Core EPITOPE GS-4774 II Điều hòa miễn dịch TLR-7 AGONIST GS-9620 II RECOMBINANT HUMAN IL-7 CYT-107 I/IIa Adenovirus chứa HBV protein (CORE, POL, Env) TG-1050 HBV RNA INTERFERENCE (siRNA) ARC 520 II/III Anti-sense RNA ISIS-HBVRx I CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI: TÁC DỤNG VÀO KÝ CHỦ 1. Vắc xin trị liệu:  Protein vỏ tái tổ hợp: HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp khác  Adenovirus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050  DNA & T-cell Peptide Epitope 2. Kích hoạt TLR Agonists: Kích thích sản xuất IFN, cytokine, ảnh hưởng quá trình truyền tín hiệu trong tế bào 3. Cytokines – CYT-107: Là IL-7 người tái tổ hợp thế hệ 2, phục hồi miễn dịch mạnh. – Recombinant IL-21: là chất điều hòa miễn dịch trị liệu cho bệnh nhân ung thư, phối hợp tốt với NAs điều trị VG B mạn 4. Programmed Death-1/PD Ligand-1 (PD/PD-1): Phục hồi trạng thái kiệt quệ của lymphô T, phục hồi miễn dịch đặc hiệu với HBV. PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ CỦA TƯƠNG LAI: MULTIPRONT APPROACH KẾT HỢP TÁC ĐỘNG VÀO HBV & KÝ CHỦ Lin, Kao et al, Liver Internationally 2016 TÁC ĐỘNG VÀO CHU TRÌNH HBV (DAAs) TÁC ĐỘNG VÀO KÝ CHỦ (HTAs) Yuen EASL 2016 Blank et al, EASL 2016 • Lecture summary • Major progress in the understanding of several key steps: – identification of cellular receptor for viral entry – the identification of key nuclear enzymes involved in cccDNA formation – the induction of cellular signaling pathways may degrade cccDNA – the mechanism involved in the exhaustion of HBV- specific T cells. • Novel concepts of antiviral therapy to defeat chronic HBV infections. – These includes the pre-clinical or early clinical evaluation of direct antivirals: • i) entry inhibitors • ii) drugs targeting cccDNA formation, degradation or epigenome • iii) RNA interference to suppress viral genome expression • iv) nucleocapsid assembly modulators, iv) inhibitors of viral morphogenesis and egress immunotherapeutic approaches: • i) TLR agonists to boost innate immune responses • ii) check-point inhibitors such as PD-1 blockade to restore exhausted T cell activity, iii) engineering of re-directed specific T cells (HBV specific T cell receptors, chimeric antigen receptors), iv) therapeutic vaccines. CHIẾN LƯỢC TRỊ LIỆU PHỐI HỢP THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN VIRUS (DAAs) VÀ KÝ CHỦ (HTA) TRONG TƯƠNG LAI Kao 2015 ỨC CHẾ XÂM NHẬP/ BIỂU HIỆN GEN/ PHÓNG THÍCH PROTEIN ỨC CHẾ cccDNA ỨC CHẾ DNA POLYMERASE HOẠT LỰC MẠNH ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH ỨC CHẾ CÁC TIÊU ĐIỂM MIỄN DỊCH D A A s H TA Ức chế sao chép virus Tạo ĐƯMD đặc hiệu NHỮNG ĐIỀU ĐANG ĐƯỢC ỨNG DỤNG (ĐIỀU TRỊ VG B MẠN)  TĂNG CƯỜNG TIẾP CẬN THUỐC, ĐỒNG THUẬN, BẢO HIỂM XÃ HỘI  THAM VẤN VÀ KIỂM SOÁT TUÂN THỦ: ĐÀO CẬP NHẬT (CME, E- MENTORING)  ĐIỀU CHỈNH MỤC TIÊU: CHUYỂN HT HBeAg THÀNH CHUYỂN HT HBsAg  THEO DÕI DẤU ẤN qHBsAg total/substraction, HBV Core Ag, HBVRNA, cccDNA (NC) o CHÚ TRỌNG TRỊ LIỆU THEO HƯỚNG PHỤC HỒI KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH CHO BN MỚI VÀ BN KHÔNG ĐÁP ỨNG PEG-IFN sử dụng BGT (baseline guided) và RGT (Response guided) KẾT LUẬN KẾT LUẬN • NHỮNG THAY ĐỔI TRONG TƢƠNG LAI: – CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ: RỘNG RÃI HƠN? SỚM HƠN?: TRÁNH KIỆT QUỆ MD – TIẾP TỤC ỨNG DỤNG CÁC CÔNG CỰ THEO DÕI DIỄN BIẾN THẢI TRỪ HBV – TRỊ LIỆU THEO HƢỚNG PHỐI HỢP TÁC DỤNG VÀO MIỄN DỊCH CỦA KÝ CHỦ VÀ VIRUS • TĂNG CƢỜNG KIỂM SOÁT MIỄN DỊCH ĐẶC HIỆU VÀ KHÔNG ĐẶC HIỆU. • NGĂN NGỪA XÂM NHẬP • THOÁI BIẾN CCCDNA • ỨC CHẾ CÁC QUÁ TRÌNH KHÁC: BỌC VỎ, PHÓNG THÍCH HBsAg