Bài giảng Phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp

PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP TS. BS. Phan Đình Phong Viện Tim mạch Việt Nam Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội TĂNG HUYẾT ÁP LÀ NGUYÊN NHÂN GÂY TỬ VONG Ở 7,5 TRIỆU NGƢỜI MỖI NĂM TRÊN THẾ GIỚI Nguy cơ tử vong tim mạch HATT/HATTr (mm Hg) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 115/75 135/85 155/95 175/105 Tử vong tim mạch gấp đôi với mỗi mức tăng HA 20/10 mm Hg* *Individuals aged 40-69 years, starting at BP 115/75 mm Hg. CV, cardiovascular; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913. Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:2560-2572. Lợi ích của điều trị THA tỉ lệ thuận với mức độ HA hạ đƣợc MRC2 MIDAS/NICS/VHAS UKPDS C vs A NORDIL INSIGHT HOT L vs H HOT M vs H MRC1 HEP EWPHE STOP1 ATMH PART2/SCAT CAPPP Syst-China 0.25 0.50 0.75 1.00 1.25 1.50 Syst-Eur STONE UKPDS L vs H RCT70-80 T ỉ s u ấ t c h ê n h v ề l ợ i íc h P=0.002 Tử vong tim mạch –5 0 5 10 15 20 25 HOPE SHEP STOP2/ACEIs STOP2/CCBs Staessen JA et al. Hypertension Research. 2005;28:385-407. HUYẾT ÁP MỤC TIÊU  Nhìn chung: < 140/90 mmHg  “Nới lỏng” đối với bệnh nhân cao tuổi (đặc biệt > 80 tuổi): < 150/90 mmHg  “Tích cực hơn” ở bệnh nhân có đái tháo đƣờng và/hoặc bệnh thận: < 130-140/85-90 mmHg SPRINT research group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print] PMID: 26551272 RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death Nghiên cứu SPRINT: so sánh hạ huyết áp tích cực với hạ huyết áp «tiêu chuẩn» The SPRINT trial: HA tâm thu mục tiêu <120 mmHg cải thiện có ý nghĩa dƣ hậu tim mạch so với <140 mmHg -25% P<0.001 -27% P<0.003 -43% P<0.005 -38% P<0.002 -50% -40% -30% -20% -10% 0% Primary outcome All-cause mortality CV mortality Heart failure % r is k re d u ct io n In te n si ve ( SB P < 1 2 0 m m H g) v s st an d ar d t re at m e n t ( SB P < 1 4 0 m m H g) SPRINT research group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print] PMID: 26551272 RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death Tỷ lệ kiểm soát THA đạt mục tiêu vẫn còn rất thấp ở mọi nơi !!! 1. Pereira M et al. J Hypertens 2009; 27: 963–975; 2. Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10 –17; 3. Erem et al. J Public Health 2009;31:47–58; 4. Wang et al. Chin J Epidemiol 2012;33:903– 6; 5. Su et al. J Hypertens 2008;26:600–06; 6. Sison et al. PJC 2007;35:1–9; 7. Rampal et al. Public Health 2008;122:11–18; 8. Aekplakorn et al. J Hypertens 2008;26:191–8; 9. Ibrahim et al. Saudi J Kidney Dis Transplant 1999;10:376–81; 10. Ibrahim & Damasceno. Lancet 2012;380:611 BP controlled <140/90 mmHg BP uncontrolled ≥140/90 mmHg † Control rate shown in males % – females %; *Treated population; §patients age 35–64 years; ‡adults aged ≥19 to 44 years; BP control levels not defined for China data 29.9% Germany*§2 24.3% Turkey*3 27.4% China4 Taiwan*†‡5 20.0% Philippines*6 21.0 28.5% 8.0% Egypt10 36.6% Thailand*8 26.6% Malaysia*7 UAE*9 19.0% 29.7 33.8% Economically developing countries†1 Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:189-192. 0 20 40 60 80 Calcium antagonist Beta- blocker Diuretic Alpha1 antagonist ACEI Alpha2 agonist Placebo 50% đạt mục tiêu Response is defined as DPB < 95 mm Hg after 1 year of treament T ỉ lệ đ ạ t m ụ c t iê u Một thuốc hạ áp đơn độc không thể đạt đƣợc mục tiêu điều trị trên 40-60% BN HA mục tiêu (mm Hg) Số thuốc hạ HA 1 Nghiên cứu 2 3 4 AASK MAP <92 UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 IDNT SBP <135/DBP <85 ALLHAT SBP <140/DBP <90 Cần kết hợp nhiều thuốc hạ áp mới đạt đƣợc HA mục tiêu DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405. Nghiên cứu SPRINT – Số thuốc hạ áp cần dùng (Bệnh nhân THA không đái tháo đƣờng) The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001286 Nghiên cứu ACCORD – Số thuốc hạ áp cần dùng (Bệnh nhân THA kèm đái tháo đƣờng) CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA TĂNG HUYẾT ÁP Bệnh nhân 1  hoạt tính RAS Bệnh nhân 2  tổng lượng muối Bệnh nhân 3  hệ TK giao cảm Hệ thần kinh giao cảm Hệ Renin – Angiotensin Tổng lượng muối của cơ thể Phối hợp nhiều thuốc hạ HA tác động đồng thời lên nhiều cơ chế khác nhau  Kiểm soát HA hữu hiệu hơn PHỐI HỢP THUỐC GIÚP KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP TỐT HƠN VIỆC TĂNG LIỀU MỘT THUỐC 1.40 1.20 1.00 0.80 0.60 0.40 0.20 0.00 T ă n g m ứ c đ ộ h ạ H A T T h Thiazide Beta-blocker ACE inhibitor CCB All classes 1.04 (0.88-1.20) 0.19 (0.08-0.30) 1.00 (0.76-1.24) 0.23 (0.12-0.34) 1.16 (0.93-1.39) 0.20 (0.14-0.26) 0.89 (0.69-1.09) 0.37 (0.29-0.45) 1.01 (0.90-1.12) 0.22 (0.19-0.25) Thêm thuốc nhóm khác Tăng gấp đôi liều Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300. P<0.05 Các khuyến cáo gần đây đều cho rằng cần phải phối hợp thuốc để kiểm soát HA trên đa số các bệnh nhân • Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số thuốc hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu – Khi HA > 20/10 mmHg mục tiêu, cần cân nhắc khởi đầu điều trị bằng kết hợp hai thuốc • Nên phối hợp thuốc ngay từ đầu ở các BN THA có nguy cơ tim mạch cao – Bao gồm: BN THA mức độ nhiều (> 160/90 mmHg) hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ hoặc đã có tổn thương cận lâm sàng cơ quan đích hoặc đái tháo đường hoặc suy thận hoặc đã có bệnh tim mạch... Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3–107. • Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số thuốc hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu – Nên kết hợp thuốc UCMC/UCTT Angiotensin với thuốc chẹn kênh calci hoặc lợi tiểu thiazid • Cần phối hợp hai hoặc ba thuốc hạ huyết áp nhằm đạt được huyết áp mục tiêu – Thuốc lợi tiểu liều thấp trong phối hợp thuốc J N C V II E S H /E S C N IC E The Japanese Society of Hypertension Committee for Guidelines for the Management of Hypertension 2009 J S H ân nhắc kết hợp thuốc: - HA ban đầu tăng cao (> 160/90 mmHg) - Có nhiều yếu tố nguy cơ, ĐTĐ, bệnh thận - Đã có tổn thƣơng cơ quan đích Khuyến cáo của Hội Tim mạch Anh Quốc 2011 & 2012 Step 1 Step 2 Step 3 A – Ức chế RAS C – Chẹn kênh canxi D – Lợi tiểu thiazid Step 4 ESC 2013: Ƣu tiên phối hợp giữa thuốc lợi tiểu thiazid/chẹn calci/ ƢCMC-ƢCTT ESC/ESH guidelines 2013 “JNC 8” (2014): Quan điểm ở Hoa Kỳ ESC 2013 JNC 8 cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của A, C và D TAM GIÁC phối hợp thuốc RAS-I CCBs DIURETIC CCB: chẹn calci; Diuretics: lợi tiểu RAS-I: ức chế men chuyển/ức chế thụ thể AT1 CHIẾN LƢỢC A: Bắt đầu bằng 1 thuốc, tăng liều đến tối đa Kết hợp thuốc thứ hai CHIẾN LƢỢC B: Bắt đầu bằng 1 thuốc, kết hợp thuốc thứ hai trước khi tăng tối đa liều thuốc thứ nhất. CHIẾN LƢỢC C: Bắt đầu bằng 2 thuốc, có thể trong 2 viên thuốc riêng rẽ hoặc kết hợp trong một viên duy nhất. JNC 8 (2014) Tiếp cận bệnh nhân THA: Chiến lƣợc phối hợp thuốc  RAS-blocker: - Ức chế men chuyển - Ức chế thụ thể angiotensin II Kết hợp giữa ức chế hệ RAS và lợi tiểu MỘT SỐ NGHIÊN CỨU NỔI BẬT Khuyến cáo (cập nhật 2011) Nếu lợi tiểu được chọn để khởi trị hoặc thêm vào điều trị, nên dùng một lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like), như là Chlortalidone (12,5 – 25mg mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5mg dạng phóng thích kéo dài hoặc 2,5mg mỗi ngày) hơn là lợi tiểu thiazide qui ước thay cho Bendroflumenthiazid hoặc Hydrocholorothiazide. LỢI ÍCH BẢO VỆ TIM MẠCH ĐƯỢC DUY TRÌ DÀI HẠN Chalmers J, ESC 2014, Spain Perindopril - Indapamide Kết hợp giữa ức chế hệ RAS và chẹn Calci Tác dụng của chẹn kênh calci... Chẹn calci  Giãn tiểu động mạch  Giảm thiếu máu cơ tim  Hiệu quả trên BN có renin thấp Chẹn calci  Hoạt hóa hệ Renin- Angiotensin  Không có lợi ích trên thận và trên BN suy tim  Gây phù chân BP Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462; Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113. ƯCMC  Giãn tĩnh mạch  Giảm phù chân  Hiệu quả trên BN có renin cao  Không có hiệu quả chống thiếu máu cơ tim ƯCMC  Ưc chế hệ renin- angiotensin  Chống suy tim, hiệu quả trên BN suy thận Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462; Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113. Tác dụng hiệp đồng BP Chẹn Calci  Giãn tiểu động mạch  Gây phù chân  Hiệu quả trên BN có renin thấp  Giảm thiếu máu cơ tim Chẹn Calci  Hoạt hóa RAS  Không có lợi ích trên BN suy tim, suy thận Chẹn Calci + Ức chế RAS hiệp đồng tác dụng Phù chân do chẹn Calci... Giãn ĐM (CCBs) Không giãn TM Fluid leakage Capillary bed Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48; Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131. Fluid leakage sẽ giảm khi kết hợp với RAS-I Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48; Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131; Messerli et al. Am J Cardiol. 2000;86:11821187. Giãn ĐM (CCB và ACEI) Giãn TM (ACEI) Capillary bed ASCOT-BPLA: Kết hợp RAS-I/CCB tốt hơn kết hợp chẹn bêta/lợi tiểu Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906. amlodipine/perindopril tốt hơn atenolol/thiazide tốt hơn 0.50 0.70 1.00 1.45 Tiêu chí chính NMCT không tử vong + BMV tử vong Tiêu chí thứ 2 NMCT không tử vong (không tính thầm lặng) + BMV tử vong Biến cố mạch vành Biến cố tim và phẫu thuật Tử vong do mọi nguyên nhân Tử vong do tim mạch Đột quỵ tử vong và không tử vong Suy tim tử vong và không tử vong Tiêu chí thứ 3 NMCT thầm lặng ĐTN không ổn định ĐTN ổn định Bệnh mạch máu ngoại vi Loạn nhịp tim đe lọa mạng sống ĐTD mới mắc Suy thận mới mắc Phân tích nhóm Tiêu chí chính + tái thông MV Tử vong do TM+ đột quỵ+ NMCT 2.00 Tỷ suất rủi ro (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) 1.27 (0.80-2.00) 0.68 (0.51-0.92) 0.98 (0.81-1.19) 0.65 (0.52-0.81) 1.07 (0.62-1.85) 0.70 (0.63-.078) 0.85 (0.75-0.97) 0.86 (0.77-0.96) 0.84 (0.76-0.92) Based on available online product information. T h ờ i g ia n b á n t h ả i (g iờ ) Lercani- dipine Nife- dipine Nimo- dipine Nisol- dipine Nicar- dipine Felo- dipine Laci- dipine Amlo- dipine Amlodipine là thuốc chẹn calci có thời gian bán thải dài nhất và thường được lựa chọn trong các kết hợp với RAS-I Amlodipine (một CCB tác động kéo dài) đƣợc chứng minh hiệu quả qua nhiều nghiên cứu 35 Lợi ích của Perindopril đã đƣợc minh chứng qua các nghiên cứu quan trọng Overall study population Subpopulation with diabetes Subpopulation without diabetes Berthet K. Blood Pressure 2004; EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88. Dahlof B. Lancet 2005;366:895-906. Total CV events and procedures -15 -10 -5 0 -20 RRR (%) -13% -18% -16% Bệnh nhân tăng HA Perindopril+Amlodipine CV death, MI, cardiac arrest -15 -10 -5 0 -20 RRR (%) -20% -19% -19% Bệnh nhân mạch vành Perindopril Recurrent stroke -30 -20 -10 0 -40 RRR (%) -38% -28% -28% Bệnh nhân đột quị Perindopril+Indapamide Lợi ích của Perindopril đã đƣợc minh chứng qua các nghiên cứu quan trọng Hiệu quả của Amlodipin + Perindopril trên các thông số HA khác nhau Giảm biến thiên HA tại phòng khám Rothwell PM, et al. Lancet. 2010;375:895-905. Kiểm soát tốt hơn HA tâm thu ban đêm Dolan E et al; on behalf of the ASCOT Investigators. J Hypertens. 2009,27:876–885. AMBP Kiểm soát hiệu quả hơn huyết áp động mạch chủ trung tâm The CAFE investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Circulation 2006;113: 1213-1225 Tiền THA THA + Tổn thương cơ quan đích THA + Bệnh lí trên lâm sàng B. Williams. Lancet 2006 Số thuốc • Co mạch • tăng kháng lực ngoại vi • tái cấu trúc mạch máu • hoạt hóa hệ RAAS & SNS Trẻ hơn Già hơn • Giảm GFR • Giữ muối • Tăng cung lượng tim •Cứng động mạch – THA tâm thu Renin huyết tương C: chẹn canxi D: lợi tiểu (loại thiazide) Phối hợp C+D phù hợp với bệnh nhân THA cao tuổi B. Williams. 2007 Rimoldi meta-analysis (2015)1 So sánh tỷ suất nguy cơ bị đột quỵ giữa liệu pháp kết hợp chẹn kênh calci/lợi tiểu giống thiazide với các kết hợp khác (31.105 bệnh nhân). Phối hợp giữa chẹn calci/ lợi tiểu thiazide-like giảm đột quỵ hiệu quả hơn các phối hợp khác CCB, calcium channel blocker; CI, confidence interval, Diu, diuretic; RR, risk ratio. 1. Rimoldi SF et al. J Clin Hypertens. 2015;17:193-199. - Thuốc chẹn beta - Lợi tiếu kháng Aldosterone Xu hướng hiện nay là kết hợp thuốc trong một viên duy nhất (single-pill combination) Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất • Nhanh chóng đạt được HA mục tiêu hơn so với đơn trị liệu1-4 • Hạ áp mạnh hơn 1,2 Tỉ lệ kiểm soát HA cao hơn 3,4 so với đơn trị liệu • Giảm tác dụng phụ thông quan tác dụng hiệp đồng giữa các thuốc 3,4 • Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm số viên thuốc uống hàng ngày,1,2 cải thiện tuân thủ điều trị,3,4 và có thể giảm được chi phí điều trị. Lợi ích • Liều cố định, khó hiệu chỉnh trên một số BN cụ thể 2 Hạn chế • Phần lớn BN đều cần hai hoặc hơn thuốc hạ HA1,2 Bệnh nhân • Phát huy được tác dụng hiệp đồng của nhiều cơ chế 2 • Hiệu quả hạ áp tốt hơn khi kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất 2 Kết hợp thuốc 1. Chobanian et al. Hypertension. 2003;42:1206–1252; 2. Mancia et al. Eur Heart J. 2007:28:1462–1536; 3. Tedesco et al. J Clin Hypertens. 2006;8:634–641; 4. Wald et al. Am J Med. 2009;122:290–300. Kết hợp thuốc trong 1 viên cải thiện tuân thủ điều trị RR 0.74 95% CI 0.69 to 0.80 p < 0.0001 Bangalore et al. Am J Med. 2007;120:713–719. Bệnh mạn tính (9 studies) Tăng huyết áp (4 studies) RR 0.76 95% CI 0.71 to 0.81 p < 0.0001 T ỉ lệ c ả i th iệ n t u â n t rị * ( % ) p < 0.0001 Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm chi phí điều trị Dickson, Plauschinat. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:45–50. NS = not significant Hospital Single-pill combinations (n = 2,336) Component therapy (n = 3,368) C h i p h í đ iề u t rị ( U S $ ) Other Ambulatory Drug Total p < 0.0001 p < 0.0001 p < 0.0001 NS Kết luận  Các hướng dẫn thực hành (guidelines) hiện nay khuyến cáo kết hợp thuốc ức chế hệ renin- angiotensin/chẹn calci/lợi tiểu nhằm kiểm soát tốt HA và bảo vệ tim mạch.  Lựa chọn phối hợp thuốc nên dựa trên nền tảng những thuốc riêng rẽ vốn có nhiều bằng chứng về lợi ích lâm sàng (VD: amlodipine, perindopril, indapamide).  Xu hướng hiện nay là kết hợp thuốc trong một viên duy nhất (single-pill combination).