Bài giảng Sanh non: Một hội chứng sản khoa lớn

GIAN CARLO DI RENZO GIÁO SƯ Tổng Thư ký danh dự Liên đoàn Sản – Phụ khoa quốc tế (FIGO) GS Đại học Y khoa Perugia (Ý) Giám đốc Trung tâm Sức khỏe sinh sản TP. Perugia (Ý) SANH NON: MỘT HỘI CHỨNG SẢN KHOA LỚN GC DI RENZO, MD, PhD, FACOG, FRCOG, FICOG Trường đại học Perugia, Italy “Không có giai đoạn nào trong cuộc sống của 1 con người quan trọng bằng giai đoạn quanh thụ thai trong việc xác định xem sức khỏe của một con người trong tương lai và xu hướng mắc các bệnh lý của người này” “Việc chẩn đoán sớm và điều trị các bất thường thai hoặc trẻ sơ sinh có thể giúp phòng ngừa tử vong sớm mà còn giúp phòng ngừa các bệnh lý mãn tính” Romero, Di Renzo 2009, J Matern Fetal Neonatal Med NHỮNG HỘI CHỨNG LỚN CỦA SẢN KHOA Phiên bản đầu tiên của cuốn sách đặt ra thuật ngữ “The Great Obstetrical Syndromes” đã được xuất bản cách đây 10 năm Can thiệp y khoa trước khi sinh: Thai nhi là nguồn gốc của loài người* Hệ thống phân loại hiện tại của các bệnh lý sản khoa dựa trên biểu hiện lâm sàng của mẹ hoặc thai và không dựa trên cơ chế của bệnh gây ra các biểu hiện lâm sàng đó Vì vậy, chẩn đoán chỉ đơn thuần là miêu tả các biểu hiện lâm sàng mà không xem xét dựa trên nguyên nhân cụ thể Các rối loạn trong sản khoa là nguyên nhân chính gây bệnh suất và tử suất của mẹ và trẻ ở giai đoạn chu sinh The Great Obstetrical Syndromes Điểm đặc trưng chính của các hội chứng trong sản khoa 1. Do nhiều nguyên nhân 2. Giai đoạn trước khi có biểu hiện lâm sàng kéo dài 3. Thường liên quan đến thai và trẻ sơ sinh 4. Khuynh hướng mắc 1 hội chứng đặc biệt thường bị ảnh hưởng bởi sự tương tác giữa gen và môi trường hoặc là sự tương tác phức tạp hơn giữa các gen với nhau có liên quan đến gen của mẹ và cả gen của thai 5. Các biểu hiện lâm sàng thường thích ứng với tự nhiên Romero, 1996, Di Renzo 2009, JMFNM ➢” Y học chu sinh đang ở giai đoạn mà chúng ta chỉ có thể nhận ra các hội chứng lâm sàng so với tổng thể bệnh lý một cách riêng biệt gây ra bởi cơ chế bệnh lý riêng" ➢“Nhiều hội chứng trong sản khoa là kết quả của sự đáp ứng của mẹ và thai với các chấn thương bệnh lý” ➢“Hầu hết các hội chứng sản khoa đều biểu hiện lâm sàng muộn của một qua trình thay đổi sinh bệnh học mãn tính có thời gian tiền lâm sàng kéo dài ” Romero 2009, J Matern Fetal Neonatal Med « Sau khi quan sát trong thời gian dài, chúng ta nhận thấy là sanh non, ối vỡ sớm, tiền sản giật, thai nhỏ sơ với tuổi thai, thai to, thai lưu và nhiều bệnh lý khác nữa mà chúng ta đanng điều trị trong thực hành lâm sàng không phải là những bệnh lý riêng biệt mà là những hội chứng với nhiều nguyên nhân » Di Renzo 2009, J Matern Fetal Neonatal Med THAI KỲ LÀ MỘT QUÁ TRÌNH XẢY RA LIÊN TIẾP SỰ LÀM TỔ DUNG HÒA MIỄN DỊCH Thai kỳ thành công ở động vật có vú tùy thuộc vào sự chấp nhận của hệ thống miễn dịch của cơ thể mẹ với cái thai có sự bất tương hợp về gen Maternal-fetal interface Maternal immune system Innate immunity Adaptive immunity B cell T cell I AM A SEMIALLOGRAFT 17 18 Progesterone PIBF Thai kỳ tiến triển bình thường Progesterone-induced Blocking Factor (PIBF) Mối liên kết giữa nội tiết và hệ thống miễn dịch Progesterone PIBF Sảy thai Ru 486 Progesterone PIBF +anti-PIBF Sảy thai KẾT CỤC THAI KỲ THAI/PHÔI 50% CHA/50% MẸ PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH DỊ ỨNG Progesterone induced blocking factor (PIBF) at the decidual (CD56+) and PBMC level Mức Progesterone đủ để thành lập PIBF Asymmetric antibodies Th2 bias’NK cells Bảo vệ thai Sanh Mức Progesterone không đủ để thành lập PIBF Symmetric antibodies Th1 bias LAK cells Cytotoxic, inflammatory Các phan ứng làm sảy thai Sảy thai The pivotal role of progesterone receptor-mediated immunomodulation in successful pregnancy (PBMC= Peripheral blood mononuclear cells; NK= Natural killer cells; LAK cells= Lymphokine activated killer cell) DI RENZO GYN ENDOCR 2012 ẢNH HƯỞNG MIỄN DỊCH HỌC CỦA PROGESTERONE HÌNH THÀNH “GIƯỜNG BÁNH NHAU” Giường bánh nhau -Đó là một vị trí giải phẫu riêng biệt, rất quan trọng trong sinh lý và bệnh lý của thai kỳ. - Vị trí chiến lược (về mặt giải phẫu và chức năng) cho sự phát triển các úa trình bệnh lý -- Nó không chỉ đơn thuần là lớp màng rụng tiếp xúc với bề mặt bánh nhau, mà còn là mô tử cung (bao gồm cơ tử cung và nội mạc tử cung) dưới bánh nhau. A, Opening of spiral artery at base of septum (left side). B, Distribution of spiral artery openings with physiologic changes (open circles) in the central area and without physiologic changes (closed circle) Brosens. Am J Obstet Gynecol 2011. Vai trò của trình trạng “anti-adrogenic” lên các biến chứng của thai kỳ “Sự phát triển của các mạch máu mới là chủ yếu cho mẹ và thai. Thai phát triển hệ tuần hoàn để có thể tồn tại và phát triển . Cơ thể mẹ phải tăng lượng máu nuôi để cho nhau và thai phát triển” “Sự thiếu hụt của yếu tố phát triển bánh nhau (một yếu tố angiogenic) có thể được quan sát ở những bệnh nhân bị tiền sản giật và thai chậm tăng trưởng trong tử cung có sự mất cân bằng giữa các yếu tố angiogenic and anti-angiogenic có thể liên quan đến các bệnh lý trong duốt thai kỳ” Di Renzo, JMFNM 2008 Thiếu sự hình thành mạch máu, huyết khối và / hoặc thay đổi sinh lý chưa đủ của động mạch xoắn ốc có thể dẫn đến tình trạng thiếu oxy-thiếu máu cục bộ của nhau thai và tử cung Phía mẹ angiogenesis Phía thai vasculogenesis angiogenesis Tu sửa và chuyển đổi của các động mạch xoắn ốc là cần thiết để đảm bảo cung cấp đầy đủ các chất dinh dưỡng và oxy để duy dưỡng thai Kiểu hình lâm sàng riêng biệt để đáp ứng với tình trạng thiếu máu cục bộ có lẽ là một chức năng liên quan đến mức độ, thời điểm và khoảng thời gian tình trạng thiếu máu diễn ra 4 bước đã được biểu hiện trong quá trình tu sửa động mạch xoắn ốc : (1) giai đoạn ban đầu của tu sửa lớp màng rụng, (2) sự di cư của lá nuôi phôi giữa các động mạch, (3) sự xâm lấn bên trong vách và tu sửa các thành phần liên quan lá nuôi phôi (4) tái hình thành các tế bào màng trong và thay đổi các yếu tố liên quan đến mẹ Các bước tu sửa động mạch xoắn ốc Pijnenborg et al. BPROG 2012 A. Unmodified B. Disorganization of SM cells C. Interstitial trophoblast enhances changes D. Endotrophoblast replaces endothelium E. Fibrinoid and trophoblast replaces muscular wall. F. Distension (not shown) and thickening of wall Động mạch tử cung-nhau ở vùng JZ của cơ tử cung Bình thường Tiền sản giật Modified from Biochemistry 2001;40:4077-4086 and Kobe J Med Sci 2002;48:13-23 Normal pregnancy Preeclampsia/ IUGR/PTL pO2 pO2 Hypothesis Reduced invasion Incomplete conversion of arteries Retention of vasoreactivity Intermittent perfusion of IVS Fluctuating pO2 Ischaemia-reperfusion type injury Hậu quả của việc giảm xâm lấn lá nuôi phôi KHÔNG LIÊN QUAN ĐẾN KARYOTYPE CỦA THAI Nhung mao lấy từ mô thai sẩy cho thấy hình thái & dấu hiệu IHC của tế bào bị stress và tổn thương (tăng sự chết có chương trình và giảm sự tăng sinh) Phù hợp với giả thuyết rằng sự stress oxy hóa quá mức gây ra sảy thai tự nhiên STRESS OXY HÓA CỦA BÁNH NHAU GÂY SẢY THAI SỚM Hempstock et al. Hum Pathol 2003 Greenwold et al. Fertil Steril 2003 ✓ Fetal genotype ✓ Maternal immune system ✓ Endometrial environment Sự làm tổ Hình thành “giường hánh nhau” Rise in intraplacental oxygen tension Maternal diet Parental genotype Oxydative stress Antioxidant defences Rối loạn chuyển hóa ✓ Mitochondrial dysfunction ✓Thuốc, hút thuốc, rượu smoking, alchol, epigenetics Ischemia-reperfusion Chronic oxidative stress Progressive IVBF Resolution Normal placental function Degeneration of syncytiotrophoblast Massive IVBF obstruction Early pregnancy failure KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA TRÊN THAI VÀ TRONG MÁU DÂY RỐN (Alberti & Di Renzo, JMFNM 2002) 12-14 wks 22-24 wks 32-36 wks Delivery Umb Cord mM Trolox eq 5.7 5.5 5.3 5.1 4.9 4.7 4.5 KHẢ NĂNG CHỐNG OXY HÓA (CAT) p1=0.0086 (p1<0.05) GR vs Controls p2=0.0479 (p2<0.05) MPP vs Controls C: Controls GR: Gest Diabetes MPP: Preterm labour C: Co trols GR: Gest iabetes MPP: Prete labour Di Renzo et al, JOG 2011 TIOLIC CAPACITY p3=0.0029 (p3<0.05) GR vs Controls p4=0.0084 (p4<0.05) MPP vs Controls C: Controls GR: Gest Diabetes MPP: Preterm labour Di Renzo et al, JOG 2011 PROOXIDANT CAPACITY p5=0.00034 (p5<0.05) GR vs Controls p6=0.00044 (p6<0.05) MPP vs Controls C: Controls GR: Gest Diabetes MPP: Preterm labour Di Renzo et al, JOG 2011 Các bệnh lý của giường nhau thai, ban đầu thông qua thiếu máu cục bộ, nhưng cũng có thể thông qua các cơ chế khác ( liên quan đên miễn dịch), có thể dẫn đến: - Tiền sản giật - Thai nhỏ so với tuổi thai - Chuyển dạ sanh non (ối còn) hoặc ối vỡ non - Nhau bong non - Thai lưu Các biểu hiện với kiểu hình lâm sàng khác nhau phụ thuộc vào các yếu tố di truyền và môi trường, cũng như thời điểm bắt đầu, thời gian và mức độ của chịu đựng thiếu máu cục bộ Các mối quan hệ xung đột tiềm tàng giữa thai nhi và người mẹ đóng một vai trò trong việc xác định sự biểu hiện kiểu hình của rối loạn của giường nhau thai Sảy thai tự nhiên - Phát triển chưa đầy đủ của hầu hết các động mạch xoắn ốc trong giường màng rụng với sự duy trì mô cơ đàn hồi; không có bằng chứng về sự xâm lấn của lá nuôi phôi ngoài nhung mao của phần màng rụng của động mạch xoắn ốc - Cần khảo sát thêm để làm sáng tỏ vai trò của lá nuôi phôi cắm của các động mạch xoắn ốc và biến đổi sinh lý của màng rụng và phân đoạn cơ tử cung trong sẩy thai tự nhiện giai đoạn sớm. Kể từ khi sự xâm nhập vào cơ tử cung của động mạch xoắn ốc không xảy ra cho đến sau 14 tuần của thai kỳ - Khi so sánh với thai kỳ bình thường, động mạch xoắn ốc trong cơ tử cung của bệnh nhân có sảy thai 3 tháng giữa cho thấy giảm lá nuôi phôi nội mạch và trong cơ ethnic groups genetic environmental factors and epigenetics previous preterm delivery maternal medical disorders utero-placental ischemia stress and hormones uterine overdistension cervical insufficiency Sanh non  premature myometrial activation  premature cervical ripening  premature rupture of membranes Inflammation / infection Trước thai kỳ Trong thai ký Sanh non: bệnh học reproductive system diseases age Sinh non: bệnh lý của hệ sinh sản PCOS có liên quan với nguy cơ cao phát triển các bệnh đái tháo đường thai kỳ, tăng huyết áp thai kỳ, tiền sản giật và sinh non Boomsma et al, Hum Reprod Update 2006 Hội chứng buồng trứng đa nang Lạc nội mạc tử cung Gia tăng nguy cơ sinh non ở những phụ nữ bị LNMTC Stephansson O et al., Hum Reprod 2010 Gravid women with adenomyosis were associated with increased risk of both spontaneous preterm delivery and PPROM Juang CM, BJOG 2007 LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG và “NHỮNG HỘI CHỨNG SẢN KHOA LỚN” 1. LNMTC có liên quan với tăng sản cơ tử cung vùng JZ. 2. Vai trò của cơ tử cung vùng JZ trong thai kỳ 3. Thay đổi JZ và rối loạn sản khoa lớn Hội chứng sanh non (Theo các tính năng chính của các hội chứng) 1. nhiều nguyên nhân gây bệnh liên quan đến sinh lý bệnh như nhiễm trùng trong tử cung / viêm tử cung thiếu máu, tử cung quá căng, bệnh cổ tử cung, rối loạn nội tiết, phản ứng dị ứng 2. điều kiện bệnh lý của cổ tử cung ngắn dẫn đến rối loạn này là “mãn tính" trong tự nhiên 3. liên quan đến thai nhi đã được chứng minh ở những bệnh nhân vi khuẩn xâm nhập trong khoang ối 4. khuynh hướng sử dụng một cơ chế bảo vệ vật chủ có thể được xác định bởi "sự tương tác gen-môi trường" 5. "bản tính thích ứng" của các biểu hiện lâm sàng đã được đề xuất trong trường hợp vi khuẩn xâm nhập trong khoang ối, trong đó bắt đầu chuyển dạ sinh non và sanhcó thể được coi như là một cơ chế bảo vệ chống lại nhiễm trùng trong tử cung Nhau bong non tổn thương thiếu máu cục bộ của màng rụng, dẫn đến hoại tử phá vỡ các mạch máu và chảy máu Khi xuất huyết xảy ra, rách và bóc tách dọc theo mặt phẳng màng rụng và bóc tách bánh nhau thai diễn ra nhiều mạch máu, xuất huyết động mạch, và tích tụ máu quanh bánh nhauvà làm nặng them tình trạng bóc tách bánh nhau Tiền sản giật- Sản giật Giường nhau thai của bệnh nhân tiền sản giật được đặc trưng bởi một số lượng giảm của động mạch xoắn ốc với sự chuyển đổi của các phân đoạn cơ tử cung Cấu trúc cơ phì đại Trong tiền sản giật liên quan IUGR, khiếm khuyết bánh nhau ở vị trí sâu thường được quan sát với sự hiện diện của tổn thương tắc nghẽn trong động mạch xoắn ốc trong cơ tử cung Yếu tố chống tạo mạch và mạch máu trong tiền sản giật và nhóm chứng (mean±SD) *P<0.05 vs controls *P<0.05 vs controls. FRs và AOs trong PIH Tăng hoạt động của các gốc tự do thúc đẩy dị dạng mạch máu tử cung của mẹ FRs are promoters of maternal vasoconstriction • O2 , H2 O2 and NO2 in combinations • Inactivate the NO (a vasorelaxant) • Causes > PG synthetase activity. • Produce peroxynitrate, a potent oxidant dẫn đến sự phát triển tiếp theo của PIH Bằng chứng  Lipid peroxide trong nhau thai tiền sản giật cao hơn khoảng 1,8 lần so với nhau thai bình thường  Vit. E được giảm trong huyết thanh của bệnh nhân PIH  Mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp đã được tìm thấy là tỷ lệ nghịch với nồng độ của Vit. E Hội chứng tiền sản giật (Theo các đặc điểm chính của các hội chứng) 1. Nhiều nguyên nhân gây bệnh được liên quan đến sinh lý bệnh như thai trứng, "hội chứng gương" hay trong bối cảnh của tlần mang thai trước đó của BN có nguy cơ (ví dụ hội chứng chuyển hóa.) 2. Giai đoạn tiền lâm sàng kéo dài đã được biết là xảy ra (bất thường phản ứng angiotensin II, khuyết động mạch tử cung 2 bên,, thay đổi nồng độ các yếu tố chống tạo mạch và các yếu tố mạch máu) 3. Liên quan đến thai nhi được đại diện bằng cách hạn chế sự phát triển của thai nhi 4. tính chất thích nghi của tăng huyết áp thai phụ (tăng huyết áp là hậu quả của thiếu máu cục bộ và không phải là nguyên nhân) 5. Các yếu tố di truyền và môi trường đóng một vai trò trong việc xác định các nguy cơ tiền sản giật Tiền sản giật và đái tháo đường thai kỳ có bất thường về sinh lý tương tự nhau ĐỀ KHÁNG INSULIN TĂNG HUYẾT ÁP BÉO BÌ/ RỐI LOAN LIPID MÁU STRESS OXY HÓA/ RỐI LOẠN NỘI MÔ QUÁ TRÌNH VIÊM HỆ THỐNG - BẤT THƯỜNG CYTOCINES - HOẠT HÓA NEUTROPHILS TĂNG LEPTIN/ GIẢM ADINOPECTIN BÀN LUẬN Mối liên kết giữa các hội chứng sản khoa với các bệnh mạch máu khác nhau ở vùng chuyển tiếp của cơ tử cung cho thấy sự chuẩn bị trước của vùng này vào thời điểm thụ thai có thể là một yếu tố quan trọng trong việc cấy ghép thành công và sự phát triển của bánh nhau bình thường. Điểm đặc trưng của sự hình thành mạch máu và sự phát triển của dấu ấn sinh học trong việc phát triển của thai giai đoạn sớm là khả năng cung cấp các dấu hiệu tiên đoán chẩn đoán không xâm lấn để xác định bà mẹ có nguy cơ bị các hội chứng liên quan đến khiếm khuyết bánh nhau như tiền sản giật, IUGR, sinh non, và các biến chứng khác Sụ làm tổ Hình thành giường bánh nhau Angiogenic/Antiangiogenic factors Spiral artery remodelling VEGF – Endothelin – sFLT-1 Stress oxy hóa Antioxidants Immunotolerance PIF - PIBF Các loại khiếm khuyết bánh nhau liên quan với kết quả thai kỳ bất lợi Những yếu tố quyết định quan trọng 1. Vai trò PIF 2. Tổn thương nội mô - Mất cân bằng giữa chất tạo mạch-chống tạo mạch 3. Stress oxy hóa 4. Thiếu dưỡng khí - Thiếu máu cục bộ - Tái tưới máu 5. Nhiễm trùng - Quá trình viêm 6. Giới tính của thai nhi-nhau thai Y HỌC CHU SINH Thụ thai 22 wks Sanh 1 wk Y HỌC MẸ VÀ THAI Y học sinh sản Sơ sinh P <500 g <25 cm PERICONCEPTIONAL MEDICINE 0 d w+d 153 21+6 27 3+6 Tư vấn lập kế hoạch mang thai Tiền căn sản khoa Hóa chất độc hại trong môi trường và khí hậu Bổ sung acid folic Xem xét lại tiền căn về di truyền Chất chống oxy hóa và oxy hóa Bệnh lý trước đó Đánh giá chích ngừa và nhiễm trùng ĐIỀU CHỈNH Nếu ai đó muốn nhìn xa hơn những người khác có 1 cách là đứng trên vai những người khổng lồ Isaac Newton (1642–1727) Leon C Chesley Roberto Romero Arpad Csapo Graham Mont Liggins Ivo Brosens