Bài giảng Thuốc điều trị sốt rét

Thuốc điều trị sốt rét 1. Đại cương Bệnh sốt rét đã được Hypocrate mô tả cách đây hơn 2000 năm, là bệnh truyền nhiễm, do Plasmodium gây ra. Bốn loại KST sốt rét gây bệnh cho ngưười là: P.falciparum, P.vivax, P. malariae và P. ovale. Ở Việt Nam sốt rét do P. Falciparum chiếm khoảng 70 - 80%, do P.Vivax 20 - 30%, P.Malariae 1 - 2%, còn P.Ovale hầu nhưư không có. 1.1. Phương thức truyền bệnh sốt rét: - Do muỗi truyền: đây là phưương thức nhiễm chủ yếu và quan trọng nhất. - Do truyền máu - Truyền qua rau thai: phụ nữ có thai bị sốt rét có thể truyền ký sinh trùng sốt rét cho bào thai trong trường hợp rau thai bị tổn thương. 1.2. Chu kỳ sinh học của KST sốt rét Chu kỳ phát triển vô tính trong cơ thể người - Muỗi Anophen đốt, thoa trùng chui qua mạch máu, vào gan rồi phát triển thành thể phân liệt, phá vỡ, giải phóng ra các mảnh trùng - giai đoạn tiền hồng cầu. - Các mảnh trùng vào máu, vào hồng cầu, thực hiện chu kỳ sinh sản vô tính, rồi phá vỡ hồng cầu gây ra cơn sốt và rét, có chu kỳ, tần xuất tùy thuộc từng loại KST. - Một số KST tiếp tục sinh sản vô tính trong gan ở thể ngủ, để tiếp tế dần cho máu - đó là nguyên nhân làm cho bệnh sốt rét kéo dài. - Khi phá vỡ hồng cầu, một số KST non biệt hóa thành các thể hữu tính là các giao bào đực và giao bào cái. Chu kỳ phát triển hữu tính trong cơ thể muỗi Giao bào đực và giao bào cái (của người mang bệnh) được muỗi hút vào dạ dạy, sẽ phát triển thành các giao tử, sinh sản hữu tính ra các thoa trùng. Thoa trùng lên tuyến nưước bọt muỗi và tiếp tục truyền bệnh cho ngưười khác. 1.3. Phân loại thuốc chống sốt rét. 1.3.1. Phân loại theo nguồn gốc và cấu trúc hóa học: * Các thuốc có nguồn gốc thực vật: a- Các alcaloid của cây Quinquina: quinin b- Các alcaloid của cây Thanh hao hoa vàng : artemisinin, artemether, dihydro artemisinin, artesunat natri. •Các thuốc tổng hợp. c– Nhóm 4-aminquinolein : cloroquin, hydroxycloroquin, amodiaquin. d – Nhóm aryl-amino-alcool : mefloquin, halofatrin, lumefatrin. e – Nhóm antifolic, antifolinic : Các sulfamid, sulfon, pyrimethamin, proguanil, clorproguanil. f – Các kháng sinh: nhóm cyclin, macrolid, fluoroquinilon, linosamid. g – Nhóm 8-aminoquinolein : primaquin. 1.3.2. Phân loại theo tác dụng diệt các thể KSTSR * Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu các nhóm a,b,c,d,e,f (chủ yếu đối với P. falciparum). * Thuốc diệt thể hữu tính trong hồng cầu (diệt giao bào ). + Nhóm g . có tác dụng với cả 4 loài KSTSR. + Nhóm a, c: có tác dụng hạn chế với giao bào. * Ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong muỗi (diệt thoa trùng ) : nhóm e. * Thuốc diệt thể tiền hồng cầu (trong tế bào gan): + Nhóm g: tác dụng với cả P.vivax và P. falciparum. + Nhóm e : tác dụng chế đối với P. falciparum + Nhóm g: Diệt thể ngủ trong gan của P. vivax và P. ovale 1.3.3.Phân loại theo mục tiêu điều trị * Thuốc diệt thể vô tính trong hồng cầu : điều trị triệt căn đối với P. falciparum và điều trị cắt cơn đối với P. vivax và P. ovale. * Thuốc diệt thể ngủ trong gan : điều trị triệt căn P.vivax và P. ovale. * Thuốc diệt giao bào hoặc ức chế chu kỳ sinh sản hữu tính trong cơ thể muỗi : cắt đường lan truyền qua muỗi (điều trị dự phòng cộng đồng). 1.3.4. Phân loại theo thời gian tác dụng và thải trừ của thuốc * Thuốc tác dụng nhanh và thải trừ nhanh : nhóm a, b, c. * Thuốc có tác dụng và thải trừ trung bình : nhóm e. * Thuốc có thời gian tác dụng chậm, thải trừ rất chậm: nhóm g 1.3.5. Phân loại theo cơ chế tác dụng * Thuốc cạnh tranh PABA (para amino benzoic acid ), ức chế tổng hợp DHFA (dihydrofolic acid ) sulfon, DDS * Các thuốc ức chế enzym chuyển hóa acid folic thành folinic: pyrimethamin * Các thuốc tác động vào FP-IX (ferriprotoporphyrin IX, còn gọi là heme hay hemetin ) hoặc tập trung vào lysosom của KST (do gradien pH): cloroquin, quinin, mefloquin * Các thuốc gây rối loạn chuyển hóa protein: quinin. * Các thuốc gây rối loạn tổng hợp protein : artemisinin, tetracyclin. * Các thuốc phong bế ty lạp thể : primaquin. 2. Các thuốc điều trị sốt rét thường dùng 2.1. Quinin ( Chininum) Vỏ cây Quinquina ( Canh- ky - na) Chứa 20 alcaloid, quan trọng nhất là Quinin , Quinidin. 2.1.1.Dược động học : - Hấp thu: Quinin hấp thu nhanh và hoàn toàn , đạt nồng độ cao khi uống từ 1-3 giờ. Kéo dài 8 giờ. 48 giờ sau còn thấy ở hồng cầu. Gắn mạnh vào Protein huyết tưương,qua đưược rau thai, sữa. Chuyển hoá ở gan. Thải trừ qua thận. 2.1.2.Tác dụng đối với KST sốt rét ức chế sự phát triển của các KSTsốt rét. Chỉ tác dụng trên thể vô tính: Quinin có tác dụng mạnh trên các thể vô tính trong hồng cầu (thể phân liệt), mạnh nhất là P.falcifarum. Do đó Quinin là thuốc cắt cơn sốt rét mạnh. Vì vậy thưường được uống trưước cơn sốt. Còn có tác dụng diệt giao bào P. vivax và P. malariae trong máu, nhưưng yếu không tác dụng với các thể tiền và ngoài hồng cầu. 2.1.3.Chỉ định + Cắt cơn sốt rét thông thường: Mỗi ngày uống 1g- 1,5 g thưường kết hợp với Doxycyclin ( Tetracyclin) hoặc Fansidar( viên sốt rét 2) hoặc sốt rét 3 : Dicloroquin + Piperazin+ Sulfadoxin. - Sốt rét ác tính : Quinin pha vào dịch truyền ( 0,5g + 250 ml, truyền 4 giờ , có thể tiêm đồng thời 0,5 g vào bắp thịt mông, sau đó cứ 8 giờ lại pha như trên. Liều < 2,5 g/ ngày  10 ngày. Thường dùng 3 loại muối Quinin Quininsulfat- khó tan- dạng viên Quinin chlohydrat dễ tan hơn Quinin bichlohydrat dễ tan nhất Dạng ống tiêm - Chỉ dùng chữa sốt rét ác tính, hoặc sốt cao uống thuốc viên đã 3 ngày không giảm: Tiêm bắp thịt mông 2 ống Quinin 0,5; ống thứ 3 chia làm 3 phần, mỗi lần lấy 1 phần pha với 20 ml dung dịch glucose 40% tiêm rất từ từ vào tĩnh mạch ( khoảng 10 phút ) . Cách 2 giờ đưa vào tĩnh mạch 0,5g Quinin và 40-60 ml huyết thanh. 4 giờ sau nếu cần thiết tiêm bắp thịt 1 ống thứ 4; Nếu vẫn không thuyên giảm thì lại pha như trên hoặc tiêm ống thứ 5. Nếu có Quinoserum ống 0,2 g thì tiêm tĩnh mạch 4 giờ/ 2 ống. Cả ngày / 5 ống và tiêm bắp thịt 1 g/ ngày. Fansidar( QF) hoặc Quinin + Mefloquin ( QM) hoặc Quinin + Artemisinin( QA) hoặc Quinin + Tetracyclin 2.1.4.Tác dụng khác : Kích thích tại chỗ : Uống kích thích dạ dày, tiêm dưưới da có thể gây apxe vô khuẩn ( nên tiêm vào mông). Tim mạch:Liều cao gây giãn mạch , ức chế cơ tim , hạ huyết áp Cơ trơn : Co bóp cơ tử cung : ở 3 tháng đầu và 3 tháng cuối. 2.1.5.Tai biến: Đặc ứng : Đỏ da, phát ban, ngứa, đau dạ dày, ù tai , rối loạn thị giác. Tiêm : Gây đau. Có thể gây áp xe vô khuẩn ( do co thắt mạch máu quanh vùng tiêm) Quá liều có thể nhiễm độc: sốt ,nôn, ù tai, nhìn mờ, rối loạn màu sắc... truỵ hô hấp , truỵ tim mạch. 2.2. Clroquin ( Nivaquin. Delagil, Amodiaquin) - Là thuốc tổng hợp, dẫn xuất của 4 - amino- quinolein 2.2.1. Dược động học: Hấp thu tốt qua đưường uống 1 - 6 giờ Tiêm sau 5- 10 phút đạt nồng độ cao ở hồng cầu và huyết tương, ở gan, lách thận, phổi. Khi sốt rét thuốc tập trung vào hồng cầu có KST. Chuyển hoá chậm ở gan cho Desetohyl- Cloroquin vẫn diệt đưược P. plasmodium. Thải chậm 10% qua phân, 60% qua nưước tiểu từ 5-10 ngày. 2.2.2. Tác dụng: Là thuốc diệt thể phân liệt trong máu cả 4 loại KST sốt rét. Cắt cơn sốt trong 24- 48 giờ . Sau 2-3 ngày hết KST trong máu ngoại vi. Đối với P.falciparum sẽ khỏi hẳn sau 1 đợt điều trị. Cloroquin không tác dụng diệt KST sốt rét ở thể phân liệt tổ chức do P. vivax, P. malariae, nên vẫn bị tái phát. - Cloroquin không có tác dụng diệt giao bào và thoa trùng của P . falciparum. Cloroquin dễ bị ký sinh trùng sốt rét kháng, giảm tác dụng. Nếu điều trị sau 12 giờ, không thấy giảm KST trong máu thì coi là kháng thuốc, phải thay thuốc bằng Quinin. 2.2.3. Chỉ định: Thuốc cắt cơn sốt rét thể nhẹ và trung bình do P.falciparum, P.vivax, P.malariae Uống 2 đợt, cách nhau 7 ngày + Đợt 1. Uống 4 ngày: Ngày đầu 4 viên ( 0,25 ) + Đợt 2 . Uống 3 ngày , mỗi ngày 2 viên Liều: Uống 2 viên /24giờ  4 - 5 ngày - Các chỉ định khác: + Điều trị sán gan và sán phổi + Liều uống 0,25/ lần 3 lần/ ngày 6-8 tuần + Bệnh Lupud ban đỏ mãn + Bệnh viêm khớp nhưưng độc nên không dùng 2.2.4.Tai biến : Mắt : Rối loạn thị giác. Tim : Rối loạn nhịp tim Thiếu máu tan máu, giảm bạch cầu Rối loạn chuyển hoá melanin, giảm thị lực Thần kinh: Gây kích thích, chóng mặt Thay đổi sắc tố: Xạm da, bạc tóc , viêm da ban đỏ 2.2.5. Chống chỉ đinh: + Bệnh gan + Bệnh máu và thần kinh trung ưương + Bệnh mắt 2.3. Quinacrin ( atabrin) viên 0,1 g ( vàng ) Là thuốc diệt thể phân liệt của 4 loại KST sốt rét Không có tác dụng trên các thể phân liệt ngoài hồng cầu Ngoài ra còn tác dụng điều trị sán. Uống 0,3g / ngày < 0,6g / ngày Để điều trị sốt rét thường chia làm 2 đợt, cách nhau 7 ngày Đợt 1: Ngày đầu 6 viên (0,1 g)/ ngày 3 ngày sau : 3 viên/ ngày Đợt 2: Mỗi ngày uống 3 viên  4 ngày Tổng liều 2 đợt 33 viên * Độc tính : Rối loạn tiêu hoá, nhức đầu, vàng da, loạn thần Không tiêm tĩnh mạch 2.4.Thuốc kháng acid folic và thoa trùng 2.4.1 Pyrimethamin ( dẫn xuất của Piperidin ) Tác dụng: - Diệt thoa trùng - Ngăn cản sự sinh sản các giao bào trong ruột muỗi . - ức chế quá trình phân chia của KST sốt rét ở thể tổ chức . Vì vậy Pyrimethamin là thuốc dự phòng sốt rét có hiệu lực mạnh nhất. Không tác dụng trên thể phân liệt nên không dùng để cắt cơn ( nếu dùng phải phối hợp với Cloroquin hoặc Quinin). Liều Pyrimethamin 25 mg / tuần Trong viên Phòng sốt rét 2: 12,5 mg Pyrimethamin 50 mg Fanasil 2 viên / tuần để dự phòng 2.4.2.Dẫn xuất của Sulfanilamid. Khác với ngưười và động vật: Các KST sốt rét không dùng đưược acid folic có sẵn, mà phải tổng hợp từ acid paraaminobenzoic ( PABA) , là nguyên liệu tạo acid folic. Acid folic lại cần để tạo các chất giúp cho KST sinh tồn. Trong quá trình tổng hợp từ PABA đến acid folic, cần 2 loại enzym xúc tác ở hai khâu khác nhau. PABA + dihydropteridi n Dihydro folat synthet ase () Sulfa mid Acid dihydrofolic Dihydro folat reducta se () Trimethoprim, Pyrimethamin Acid tetrahydrofolic TH c¸c purin