Bài giảng Thuốc giảm đau loại Morphin

ThS. Đậu Thùy Dương 1 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI BỘ MÔN DƯỢC LÝ 2 MỤC TIÊU HỌC TẬP 1. Nêu được mối liên quan giữa cấu trúc và tác dụng của morphin. 2. Phân tích được các tác dụng của morphin, từ đó nêu được áp dụng điều trị của morphin. 3. Trình bày được triệu chứng và cách điều trị ngộ độc cấp và mạn của morphin. 4. Nêu được đặc điểm tác dụng của một số opioid tổng hợp: pethidin, pentazocin, methadon, fentanyl, loperamid. 3 TÀI LIỆU HỌC TẬP  Dược lý học (tập 1), NXB Giáo dục  Dược lý học lâm sàng, NXB Y học  Tài liệu tham khảo:  Dược thư Quốc gia Việt Nam  Goodman and Gilman: the pharmacological basis of therapeutics.12th, - McGraw- Hill  v.v Nhắc lại khái niệm về đau  Cảm giác của cơ thể, có tính chất bảo vệ Mất cảm giác đau có nguy hiểm không??  Do kích thích quá mức các dây thần kinh cảm giác  Các chất gây đau:  Histamin  Chất P  Các chất chuyển hóa acid  Các kinin Phân loại thuốc giảm đau Thuốc giảm đau Thuốc giảm đau loại opioid CVKS, paracetamol Thuốc giảm đau hỗ trợ Thuốc giảm đau loại opioid  Thuốc giảm đau, gây ngủ  Khác với paracetamol và thuốc CVKS:  Giảm đau nội tạng  Gây ngủ  Gây nghiện => Quy chế kê đơn riêng!  Bao gồm:  Opiat: dẫn xuất của thuốc phiện (opium <= opos)  Opioid: chất có đặc điểm chức năng và dược lý giống opiat (không kể đến cấu trúc) Phân loại Theo nguồn gốc Opiat (morphin, codein) Opiod bán tổng hợp Opioid tổng hợp Opioid nội sinh Nhựa khô của quả cây thuốc phiện: 25 alkaloid Morphin 10% Codein 0,5 % Papaverin 0,8% Cấu trúc hóa học: -Nhân piperidin – phenanthren: + Morphin, codein) + Giảm đau, an thần - Nhân benzyl – isoquinolein: + Papaverin + Giãn cơ trơn Các receptor của morphin  3 loại receptor: µ (muy), κ (kappa) và δ (delta).  Phân bố ở nhiều vị trí:  Trung ương: sừng sau tủy sống, đồi thị, chất xám quanh cầu não, não giữa, vùng chi phối hành vi  Ngoại biên: tủy thượng thận, tuyến ngoại tiết của dạ dày, đám rối thần kinh tạng  Tác dụng phức tạp  Kích thích  Ức chế Các receptor của morphin  Chất chủ vận (opioid agonists)  Chất đối kháng (opioid antagonists)  Chất có tác dụng hỗn hợp (mixed agonist-antagonist):  Chất chủ vận 1 phần (partial agonist) Đặc điểm tác dụng của morphin Tác dụng chọn lọc với tế bào TKTƯ, đặc biệt trung tâm đau. Tác dụng thay đổi theo cơ quan:  Ức chế  Kích thích Tác dụng thay đổi theo loài:  Hưng phấn  Ức chế 1. Các tác dụng của morphin Trên thần kinh trung ương -Giảm đau, gây ngủ -Gây sảng khoái -Ức chế hô hấp -Giảm thân nhiệt -Ức chế nội tiết -Buồn nôn, nôn -Co đồng tử Ngoại biên -Cơ trơn -Da: ngứa -Chuyển hóa giảm -Hạ huyết áp 1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương 1.1.1. Tác dụng giảm đau:  Tác dụng giảm đau mạnh  Tăng ngưỡng nhận cảm giác đau  Giảm các đáp ứng phản xạ với đau  Tác dụng giảm đau chọn lọc  Ức chế trung tâm đau, trong khi:  Các trung tâm ở vỏ não hoạt động bình thường  Khác thuốc ngủ 1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương 1.1.1. Tác dụng giảm đau (tiếp):  Vị trí tác dụng chủ yếu trên TKTƯ  Ức chế tất cả các điểm chốt trên đường dẫn truyền cảm giác đau  Cơ chế tác dụng giảm đau  Kích thích receptor μ, κ, δ  Ức chế trước synap => giảm dẫn truyền, giảm giải phóng CTGHH  Ức chế sau synap => giảm tác dụng chất P 1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương 1.1.2. Tác dụng gây ngủ:  Giảm mọi hoạt động tinh thần, gây ngủ  Liều cao: gây mê, mất tri giác 1.1.3. Tác dụng gây sảng khoái:  Mất lo lắng, bồn chồn, căng thẳng do đau  Thanh thản, thư giãn, sảng khoái  Lạc quan, tăng trí tưởng tượng  Mất cảm giác đói 1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương 1.1.4. Tác dụng ức chế hô hấp: Ức chế trung tâm hô hấp  Giảm nhạy cảm với CO2  Không dùng cho PNCT, CCB  Không dùng cho trẻ em < 30 tháng Ức chế trung tâm ho 1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương 1.1.5. Tác dụng ức chế vùng dưới đồi:  Giảm thân nhiệt => lười tắm  Liều cao, kéo dài: tăng thân nhiệt 1.1.6. Tác dụng ức chế nội tiết:  Ức chế VDĐ => ức chế GnRH, CRF => ↓ LH, FSH, ACTH, TSH, beta endorphin.  Tăng tiết ADH 1.1. Tác dụng trên thần kinh trung ương 1.1.7. Tác dụng gây co đồng tử:  Kích thích trung tâm dây TK III  Ngộ độc: đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim 1.1.8. Tác dụng gây nôn, buồn nôn:  Kích thích trung tâm nôn ở sàn não thất IV 1.2. Tác dụng ngoại biên 1.2.1. Tác dụng trên cơ trơn ruột:  Táo bón:  Giảm nhu động ruột  Giảm tiết dịch tiêu hóa (mật, tụy, ruột)  Tăng hấp thu nước, điện giải qua thành ruột  Co cơ vòng hậu môn  Co thắt cơ Oddi, co cơ vòng môn vị 1.2. Tác dụng ngoại biên 1.2.2. Tác dụng trên cơ trơn khác:  Tăng co bóp:  Cơ vòng bàng quang => bí đái  Khí phế quản => khó thở/ BN hen 1.2.3. Tác dụng trên da:  Giãn mạch => mặt, cổ, nửa thân trên đỏ  Ngứa 1.2.4. Tác dụng trên chuyển hóa:  Giảm oxy  Giảm dự trữ kiềm, tăng tích lũy acid trong máu  Phù, móng tay, môi tím 2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng  2 nhóm chức quan trọng:  Nhóm phenol ở C3  Nhóm rượu ở C6 3 6 Morphin 2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng  Nhóm phenol ở C3:  Akyl hóa: ↓ tác dụng giảm đau, gây nghiện VD: codein = methyl morphin  Ester hóa: ↑ tác dụng của morphin 2. Liên quan giữa cấu trúc và tác dụng Nhóm rượu ở C6:  Khử H để cho nhóm ceton  Ester hóa Heroin:  Acetyl hóa cả 2 nhóm trên  ↑ mạnh tác dụng giảm đau, gây nghiện ↑ độc tính, tác dụng; ↓ thời gian tác dụng 3. Đặc điểm dược động học  Dễ hấp thu qua đường tiêu hóa  Chuyển hóa lần đầu qua gan => SKD uống thấp  Đường dùng:  Uống  Tiêm bắp, dưới da, tĩnh mạch, ngoài màng cứng  Dán, đặt hậu môn  Có chu kỳ gan – ruột => tích lũy lâu trong cơ thể  Thải trừ chậm ở trẻ sơ sinh, đặc biệt trẻ đẻ non. 4. Tác dụng không mong muốn  Thường gặp:  Buồn nôn, nôn  Táo bón  Ức chế thần kinh  Co đồng tử  Bí đái  Hiếm gặp: Hạ huyết áp thế đứng  Ít gặp:  Ức chế hô hấp  Ngứa  Vã mồ hôi  Lú lẫn, ác mộng, ảo giác  Co thắt túi mật  Co thắt phế quản 5. Áp dụng điều trị 5.1. Chỉ định:  Giảm đau  Trong đau dữ dội  Không đáp ứng với các thuốc giảm đau khác  VD: đau sau phẫu thuật, chấn thương, thời kỳ cuối của bệnh  Phối hợp khi gây mê 5. Áp dụng điều trị 5.2. Chống chỉ định:  Trẻ em dưới 30 tháng tuổi  Suy hô hấp  Hen phế quản  Đau bụng cấp chưa rõ nguyên nhân  Suy gan nặng  Chấn thương não, tăng áp lực nội sọ  Ngộ độc rượu cấp  Đang dùng thuốc ức chế MAO (≤ 15 ngày) 5. Áp dụng điều trị 5.3. Thận trọng:  Dùng liều nhỏ nhất có tác dụng.  Ngừng thuốc đột ngột: hội chứng cai thuốc.  Người cao tuổi, suy gan, suy thận, suy giáp, suy thượng thận, sốc, người rối loạn tiết niệu - tiền liệt, bệnh nhược cơ.  Không nên lái xe hoặc vận hành máy.  XN doping (+).  Điều chỉnh liều trong sản khoa 6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp  Triệu chứng:  Xảy ra rất nhanh  Nặng đầu, chóng mặt, khô miệng  Nôn  Mạch nhanh, mảnh  Ngủ ngày càng sâu, hôn mê  Đồng tử co nhỏ như đầu đinh ghim, phản ứng ánh sáng (-)  RL nhịp thở: chậm (2 – 4/phút) 6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp  Vài phút sau tiêm, hoặc 1-4 giờ sau uống:  Ngừng thở  Mặt tím xanh  Hạ thân nhiệt  Giãn đồng tử  Hôn mê  Tử vong 6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.1. Ngộ độc cấp  Xử trí:  Đánh giá tình trạng bệnh nhân  Đảm bảo thông khí  Hô hấp hỗ trợ (thở máy nếu hôn mê)  Truyền dịch để nâng huyết áp  Giải độc bằng chất đối kháng: naloxon, naltrexon. 6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.2. Ngộ độc mạn tính Quen thuốc:  Sự đáp ứng của BN kém hơn ở cùng 1 liều dùng.  Liều lần sau phải cao hơn lần trước (20 – 30 lần)  Liều cao hơn để đạt cùng 1 mức độ giảm đau. 6. NGỘ ĐỘC MORPHIN 6.2. Ngộ độc mạn tính Nghiện thuốc:  Có hiện tượng thèm thuốc, đói thuốc  Có khuynh hướng tăng liều  Thay đổi thể chất, tâm lý theo hướng xấu  Cơ chế:  Receptor giảm đáp ứng với morphin  Cơ thể giảm sản xuất morphin nội sinh Triệu chứng nghiện thuốc - Rối loạn tâm lý, hay nói dối - Lười lao động - Mất ngủ -Ít chú ý vệ sinh thân thể - Giảm hô hấp - Chán ăn, sút cân -Co đồng tử -Táo bón -Da đỏ, ngứa -Thiếu máu, run, môi tím -Giảm đề kháng Triệu chứng cai  Khi dừng morphin đột ngột (“đói morphin”)  Xảy ra nặng nhất 36 – 72 giờ sau liều cuối cùng.  Mất dần sau 2 – 5 tuần Triệu chứng cai -Vật vã, đau cơ, đau xương. -Thao thức, bồn chồn, ngáp vặt, u sầu. Tâm trạng thất thường. Tăng thân nhiệt Giãn đồng tử Vã mồ hôi, chảy nước mắt, mũi. - Đau quặn bụng, tiêu chảy, chán ăn, sút cân, mất nước. -Dị cảm - Tăng nhịp tim, tăng huyết áp Cai nghiện morphin Dùng thuốc loại morphin: methadon:  Opioid có tác dụng kéo dài  Làm nhẹ cơn đói ma túy  Làm giảm bớt triệu chứng cai Không dùng thuốc loại morphin:  Điều trị triệu chứng  Dùng clonidin: giảm giải phóng noradrenalin  Thuốc đối kháng 7. Một số opioid Opioid Tác dụng trên receptor Tác dụng Chỉ định TDKMM Penthidin Chủ vận Giảm đau kém morphin 7 – 10 lần Giảm đau vừa, nặng -Ít gây nôn -Không gây táo bón - An thần, ức chế hô hấp tương tự morphin. Pentazocin Hỗn hợp Tương tự morphin Không gây sảng khoái Giảm đau Liều cao: tăng huyết áp, tăng nhịp tim, ức chế hô hấp. 7. Một số opioid Opioid Tác dụng trên receptor Tác dụng Chỉ định TDKMM Fentanyl Chủ vận Mạnh hơn morphin 100 lần Nhanh, kéo dài 1-2 giờ Giảm đau sau phẫu thuật, K gđ cuối -45% -Ức chế hô hấp -Giảm nhịp tim, RL nhịp -Acetyl fentanyl Methadon Chủ vận Tương tự morphin Gây sảng khoái kém Cai nghiện morphin Ít gây táo bón. Ít TDKMM hơn morphin. Ít gây ngộ độc hơn. Cai nghiện bằng methadon (bộ Y tế) Giai đoạn khởi liều Giai đoạn dò liều Giai đoạn duy trì Giai đoạn giảm liều và tiến tới ngừng điều trị Ưu điểm MTT (methadon maintenance treatment) Hấp thu rất tốt theo đường uống (80 – 90%)  t/2 dài và nồng độ ổn định sau khoảng 5 lần t/2 (3 – 5 ngày) Liều duy nhất hàng ngày Giảm hành vi nguy cơ Giảm tỉ lệ tử vong  Giảm tội phạm liên quan đến ma túy Giúp người bệnh hòa nhập với cộng đồng tốt hơn. 7. Một số opioid Opioid Tác dụng trên receptor Tác dụng Chỉ định TDKMM Loperamid Chủ vận, chủ yếu ở ruột - Không tác dụng trên TKTƯ -Tác dụng trên ruột. Điều trị tiêu chảy -Táo bón -RL tiêu hóa, khô miệng -Dị ứng, tắc ruột -TE < 6 tháng: Ức chế TKTƯ 8. Các thuốc đối kháng opioid  Nalorphin  Đối kháng 1 phần, còn td dược lý  Không dùng trên LS  Naloxon  Đối kháng hoàn toàn  Không co đồng tử, không suy hô hấp.  LS: điều trị ngộ độc opioid, cai nghiện  NĐ: Xuất hiện triệu chứng thiếu thuốc sớm ở bệnh nhân; t/2 ngắn => Truyền tĩnh mạch liên tục  Naltrexon  Đối kháng mạnh hơn naloxon  t/2 dài hơn