Bài giảng Thuốc kháng đông dự phòng đột quỵ ở bệnh nhân rung nhĩ/suy thận - Phạm Trần Linh

THUỐC KHÁNG ĐÔNG DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ / SUY THẬN Ts.Bs. Phạm Trần Linh, FAsCC Viện Tim mạch Việt Nam Mục tiêu điều trị kháng đông là làm giảm nguy cơ đột quỵ do huyết khối gây thuyên tắc mạch  Bệnh nhân Rung nhĩ tăng nguy cơ đột quỵ gấp 5 lần (6)  Đột quỵ do nguyên nhân rung nhĩ gây hậu quả nặng nề hơn đột quỵ do nguyên nhân khác (7;8) MCA, middle cerebral artery 1. Arboix A et al. Curr Cardiol Rev 2012;8:54–67; 2. Zurada A et al. Clin Anat 2011;24:34–46; 3. Marder VJ et al. Stroke 2006;37:2086–93; 4. Dodge JT et al. Circulation 1992;86:232–46; 5. Sandgren T et al. J Vasc Surg 1999;29:503–10; 6. January CT et al. Circulation 2014;129:1–123; 7. Steger C et al. Eur Heart J 2004;25:1734–40; 8. Gattellari M et al. Cerebrovasc Dis 2011;32:370–82 Chúng ta phải điều trị . DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ MẮC NHIỀU BỆNH ĐI KÈM? Leonardo M. FABBRI: "MULTIMORBIDITY complexity of patients with multiple chronic diseases" Số bệnh nhân Rivaroxaban 6,958 6,211 5,786 5,468 4,406 3,407 2,472 1,496 Warfarin 7,004 6,327 5,911 5,542 4,461 3,478 2,539 1,538 Số ngày nghiên cứu HR 0.79 (95% CI 0.66–0.96) p<0.001 (sup)- dân số an toàn 0 120 240 480 600 720 0 1 2 3 4 5 840360 T ỷ l ệ c ô n g d ồ n b iế n c ố (% ) Rivaroxaban phòng ngừa hiệu quả đột quỵ ở bn rung nhĩ không do van tim (NVAF) Tiêu chí hiệu quả chính: Đột quỵ/Thuyên tắc mạch hệ thống Rivaroxaban Warfarin PPP=Per-protocol population on-treatment=all ITT patients without major predefined protocol violations. Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891. 21% Rivaroxaban giảm XH cơ quan quan trọng, XH nội sọ và XH gây tử vong so với Warfarin Safety on-treatment analysis. aHR 1.03 (95% CI 0.96–1.11); p=0.44. Không có sự khác biệt về XH nặng hoặc không nặng có TCLS so với warfarina HR 0.69 (95% CI 0.53–0.91) p=0.007 HR 0.67 (95% CI 0.47–0.93) p=0.02 HR 0.50 95% CI 0.31 – 0.79 p=0.003 Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891. 1.2 0.8 0.7 0.5 0.5 0.2 Xuất huyết cơ quan quan trọng Xuất huyết nội sọ Xuất huyết gây tử vong Bệnh nhân suy thận Gánh nặng bệnh tật: Rung nhĩ & Suy thận tăng dần theo tuổi 1. Wilke T et al. Europace. 2013;15:486–493. 2.NIH. Kidney Statistics US. Available from: https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/Pages/kidney-disease-statistics-united- states.aspx#4 100 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 30 40 50 60 70 80 90 Age (years) A F p re va le n ce in s tu d y p o p u la ti o n b y ag e g ro u p ( % ) Ohsawa et al, 2005 Piccini et al, 2012 Murphy et al, 2007 Majeed et al, 2001 Heeringa et al, 2006 Rietbrock et al, 2008 Miyasaka et al, 2006 Go et al, 2001 Furberg et al, 1994 Naccarelli et al, 2009 Jeong et al, 2005 Phillips et al, 1990 Wolf et al, 1991 Lake et al, 1989 Bonhorst et al, 2010 Wike et al, 2012 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0 2001 2002 2004 2005 2006 2008 Years P ro p o rt io n o f p o p u la ti o n ( % ) 2000 2003 2007 Medicare ages 65+ MarketScan ages 20–64 Prevalence of AF by age1 New cases of CKD by age group2 Nguyên nhân Suy thận Các giai đoạn của bệnh thận mãn tính Stage 1 Kidney damage with normal or ↑ GFR GFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2 Stage 2 Kidney damage with mild ↓ GFR Gfr 60-89 Stage 3 Moderate ↓ GFR Gfr 30-59 Stage 4 Severe ↓ GFR Gfr 15-29 Stage 5 Kidney failure GFR <15 (or dialysis) Suy thận tăng nguy cơ đột quỵ và xuất huyết trên bệnh nhân rung nhĩ Nghiên cứu Danish AF (N=132,372) bao gồm các bệnh nhân có bệnh thận mạn tính  28% bệnh nhân dùng warfarin 0 2 4 6 8 10 Stroke or thromboembolism Bleeding Ev e n t ra te ( % /y e ar ) Without renal disease Non-end-stage CKD Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625-635 Garfield AF: Bệnh nhân rung nhĩ, suy thận mạn có kết cục xấu hơn rõ rệt so với bệnh nhân không có suy thận Tỷ lệ biến cố trên các phân nhóm bệnh nhân rung nhĩ qua 1 năm theo dõi trên thực tế lâm sàng GARFIELD-AF: Impact of comorbidities on outcomes in cohorts 1–3. Samuel Z. Goldhaber-Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA Meta-Analysis: NOACs giảm tỷ lệ Stroke/SE so với Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận Meta-Analysis: NOACs không làm tăng nguy cơ chảy máu so với Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận Duy nhất thử nghiệm Rocket AF “test” liều chuyên biệt cho bệnh nhân suy thận trung bình: Rivaroxaban 15 mg, 1 lần/ngày ROCKET AF1 (n=14,264) ARISTOTLE2-4 (n=18,201) ENGAGE AF5,6 (n=21,105) RE-LY7,8 (n=18,113) Liều cụ thể cho bn suy thận trong nghiên cứu?     Tỷ lệ các bn suy thận mức độ trung bình 21%* 15%† 19%‡ 20%§ Số lượng bn trong nghiên cứu dùng liều thấp 15 mg OD: 1474 2.5 mg BD: 428 30 mg BD#: 1784 110 mg BD: 6015 Số lượng bn suy thận trung bình dùng liều thấp 1474 149¶ 1379# 1196 Số lượng bn trong nghiên cứu suy thận trung bình dùng liều thấp – tính theo tỷ lệ % trên toàn bộ dân số trong mỗi nghiên cứu của NOAC 21% 1.6% 19.6%# 9.9% *CrCl 30-49 ml/min; †CrCl >30-50 ml/min; ‡CrCl ≤50 ml/min; ¶Scr  1.5 mg/dL ; §eGFR ,<50 ml/min # Data given for dose adjusted arm of ‘High-Dose’ (60/30) group as ‘Low-Dose’ (30/15) regimen not approved 1. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387–2394; 2. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821–2830; 4. FDA. Clinical Review of apixaban NDA 202155, p 213 5. Giugliano RP et al, N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 6. Bohula EA et al, Circulation 2015;132: A17169; 7. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 8. Hijazi Z et al. Circulation 2014;129:961–70 Bệnh nhân suy thận trong thử nghiệm Rocket AF có nguy cơ cao hơn hẳn bệnh nhân trong thử nghiệm của NOACs khác Khác biệt giữa các NOACs về tỉ lệ thải trừ qua thận Gia tăng nồng độ thuốc nhiều hơn với dabigatran. Ít ảnh hưởng với rivaroxaban và apixaban. 0 1 2 3 4 5 6 7 Rivaroxaban Apixaban Dabigatran X -f o ld in cr e as e in A U C vs . n o rm al r e n al f u n ct io n Mild Moderate Severe Mức độ gia tăng nồng độ thuốc trong máu ở bệnh nhân rung nhĩ khi có suy thận1–4 1.4 1.5 1.2 1.3 1.51.41.6 3.2 6.3 NOTE: Graphs based on data in respective SmPCs. No head to head comparison. Data for edoxaban are currently not available. 1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259-268 KHUYẾN CÁO LIỀU NOACs DỰA THEO CHỨC NĂNG THẬN 2018 EHRA Practical Guide on NOACs in AF Xanh: Chỉ định; Vàng: Thận trọng khi dùng; Đỏ: Chống chỉ định DUY NHẤT DABIGATRAN PHẢI DÙNG THẬN TRỌNG TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN TRUNG BÌNH ( CrCl 30-50 ml/min) ESC 2016 Guidelines Recommend NOACs in Patients with AF and Renal Impairment • All NOACs are recommended for stroke prevention in patients with eligible patients with AF in preference over a VKA1 • Patients should have regular follow-up visits to test their renal function among other checks2 Frequency of visits Patients Yearly All patients with AF to test hemoglobin, renal and liver function 6-monthly If CrCl 30−60 ml/min or if on dabigatran and aged >75 years or fragile 3-monthly If CrCl 15−30 ml/min 1. Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210; 2. Heidbuchel H et al, Europace 2013;15:625–651 27 Hiệu quả và an toàn trên bệnh nhânNVAF với chức năng thận đang xấu đi1 1. Fordyce C.B., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y. et al. Circulation 2016;134:37–47. Giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ với tính an toàn đồng nhất trên các bệnh nhân NVAF có kèm chức năng thận đang xấu đi Background, Objectives and Methods Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632  Bệnh thận liên quan đến warfarin sẽ là thách thức trong quản lý bệnh nhân NVAF  Một số phân tích dưới nhóm từ thử nghiệm pha III của NOACs gợi ý tác dụng bảo vệ thận tốt hơn với NOACs so với warfarin Objectives Methods Background  So sánh các tỉ lệ bệnh nhân có suy giảm chức năng thận khi dùng NOAC (apixaban, dabigatran and rivaroxaban) so với warfarin trên bệnh nhân rung nhĩ. 4 tiêu chí của giảm chức năng thận : giảm ≥30% eGFR, gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh, tổn thương thận cấp và suy thận.  Phân tích hồi cứu dữ liệu Mỹ: Optum-Labs Data Warehouse database  Phương pháp IPTW để cân bằng trên 60 tiêu chí giữa các nhóm nghiên cứu; sử dụng mô hình hồi quy Cox để so sánh các phân nhóm sử dụng các OACs khác nhau sau khi đã đồng nhất dân số Dân số nghiên cứu • 9.769 bệnh nhân trên 18 tuổi có NVAF, nhận điều trị với 1 OAC trong thời gian từ 1-10-2010 đến 30-04-2016. Tiêu chí lựa chọn Tiêu chí loại trừ  Tại thời điểm được lựa vào nghiên cứu, bệnh nhân đã có ≥12 tháng được chi trả bảo hiểm cho thuốc kháng đông)  Bệnh nhân có kết quả về creatinin huyết thanh ở cả thời điểm đầu vào và các thời điểm theo dõi  Bệnh nhân dùng OACs lần đầu  Bệnh nhân từng dùng Warfarin trước kia.  Bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim, suy thận và có chỉ định khác cho dùng NOAC. Follow-up started from the day after treatment initiation until end of treatment, defined as the earliest date of the following: discontinuation or switch of index medication, end of enrolment in health insurance plans or end of the study period Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632 Renal outcomes HR (95% CI) HR (95% CI) p- value ≥30% decline in eGFR 0.77 (0.66– 0.89) <0.001 Doubling of serum creatinine 0.62 (0.40– 0.95) 0.03 Acute kidney injury 0.68 (0.58– 0.81) <0.001 Renal Outcomes – All NOACs • Compared with warfarin, the use of NOACs was associated with reduced risks of ≥30% decline in eGFR, doubling of serum creatinine and acute kidney disease 0.25 0.5 1 2 Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632 Favours NOACs Favours warfarin Renal Outcomes – Individual NOACs So sánh từng NOAC với warfarin: – Rivaroxaban và dabigatran giảm nguy cơ bị “giảm ≥30% eGFR” và suy thận cấp. – Rivaroxaban giảm nguy cơ bị tăng gấp đôi creatinin huyết thanh – Apixaban không có khác biệt có ý nghĩa thống kê trên các tiêu chí bảo vệ thận Renal outcomes Events per 100 patient- years HR (95% CI) HR (95% CI) Rivaroxaban (n=2,485) Warfarin* (n=4,185) ≥30% decline in eGFR 15.10 20.64 0.73 (0.62-0.87) Doubling of serum creatinine 1.47 3.26 0.46 (0.28-0.75) AKI 7.63 11.15 0.69 (0.57–0.84) Kidney failure 0.80 1.28 0.63 (0.35–1.15) 0.1 1 10 Favors rivaroxaban Favors warfarin *weighted event rates per 100 patient-years. Yao et al., JACC Nov 2017, 70 (21) 2621-2632; DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1087 Kết cục liên quan đến thận trên bệnh nhân rung nhĩ sử dụng kháng đông Từ NC lâm sàng đến Thế giới thực ROCKET AF: an toàn và hiệu quả nhất quán trong các phân nhóm bệnh nhân nguy cơ cao 0 1 2 3 Favours rivaroxaban Favours warfarin Ischaemic Stroke ICH Favours rivaroxaban Favours warfarin 0 0.5 1 1.5 Ischaemic Stroke ICH 0 0.5 1 1.5 Ischaemic Stroke ICH Favours rivaroxaban Favours warfarin Rivaroxaban trên bn suy thận2 (CrCl 30–49 mL/min); n=2,950 Rivaroxaban trên bn có tiền sử đột quỵ3 (Previous stroke or TIA); n=7,468 Rivaroxaban trên bn cao tuổi1 (≥75 years old); n=6,229 1. Halperin J et al. Circulation 2014;130:138–146; 2. Fox KAA et al. Eur Heart J. 2011;32:2387–2394. 3. Hankey G et al. Lancet Neurol 2012;11:315–322. 0 0.5 1 1.5 và tiếp tục được khẳng định với bệnh nhân nguy cơ cao trong thực tế điều trị Favours rivaroxaban Favours warfarin 0 0.5 1 1.5 Ischaemic Stroke ICH 0 0.5 1 1.5  30% Decline in eGFR Doubling of Creatinine Favours rivaroxaban Favours warfarin Acute Kidney Injury Kidney Failure Ischaemic Stroke Haemorrhagic Stroke Favours rivaroxaban Favours warfarin Rivaroxaban trên bn suy giảm chức năng thận2 n=6,670 Rivaroxaban trên bn có tiền sử đột quỵ3 n=2,604 Rivaroxaban trên bn lớn tuổi (≥ 80 years old) 1 n=1,858 1. Nielsen PB et al. BMJ 2017;356:j510; 2. Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017;69:2621–2632; 3. Coleman C et al. Stroke 2017;48:2142–2149. Và thực tế tại Hoa Kỳ FDA market statistics 2014 KẾT LUẬN  Suy thận kèm theo rung nhĩ làm gia tăng nguy cơ đột quỵ, xuất huyết và tử vong so với bệnh nhân rung nhĩ không suy thận  NOACs nói chung an toàn- hiệu quả hơn warfarin khi dùng cho bệnh nhân suy thận trung bình  Rivaroxaban là NOACs duy nhất có liều chuyên biệt cho bệnh nhân suy thận trung bình (15 mg ngày 1 lần) được kiểm chứng an toàn- hiệu quả qua thử nghiệm lâm sàng ROCKET-AF, và liều này vẫn có thể được dùng cho bệnh nhân suy thận nặng  Dữ liệu thực tế lâm sàng cho thấy, NOACs bảo vệ chức năng thận tốt hơn là warfarin. Trong đó rivaroxaban là NOAC duy nhất cải thiện 3 trong 4 tiêu chí về suy giảm chức năng thận khi so sánh với warfarin. XIN CẢM ƠN!