Bài giảng Tối ưu hóa điều trị viêm gan siêu vi B mạn

TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN SIÊU VI B MẠN PGS TS Phạm Thị Lệ Hoa TP.HCM Tháng 7/2017 NỘI DUNG 1. Thực hành điều trị viêm gan B mạn tại VN 2. Những thách thức hiện nay của thế giới 3. Những tồn tại hiện nay trong thực tế VN 4. Những điểm mới trong guideline EASLD 2017 5. Kết luận Nhiễm HBV mạn • 240 triệu người trên TG. 1 triệu tử vong hàng năm do suy gan, HCC • VN và các nước châu Á (lưu hành genotype C): diễn biến HCC nhiều hơn. • Chu trình phức tạp, hiện diện trong nhân dạng minichromosome cccDNA, không bị hủy bởi NAs. • Đời sống cccDNA dài. Có nguồn DNA trở vào nhân thành cccDNA • Ghép nhập DNA của HBV vào bộ gen ký chủ và liên quan với HCC ngày càng được chú ý Thực tế thực hành điều trị viêm gan B mạn tại VN • Hiệu quả: Kiểm soát virus (on-treatment) với thuốc hoạt lực mạnh. Cải thiện XG. Cải thiện chất lượng sống (HR-QOL) • Về quản lý Tăng cường sự quan tâm của cộng đồng Cải thiện tiếp cận với điều trị hơn Hệ thống quản lý bệnh nhân Phác đồ điều trị quốc gia • Khó khăn hay gặp Tuân thủ. BN kém hiểu biết Ngừng thuốc và tái phát Bùng phát do ngưng thuốc, do ức chế MD Thách thức Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn 1. Theo dõi BN chưa điều trị: WHO 2015, AAASLD, EASLD • Đồng thuận: chu kỳ 3 tháng (HBeAg dương) hay 6 tháng (HBeAg âm) • Có thải trừ miễn dịch (ALT tăng, Biopsy). ALT có đủ phát hiện thải trừ miễn dịch? Bỏ sót chẩn đoán? 1. Theo dõi BN chưa điều trị: Brunetto MR. et al, J. Hepatology 2002 Brunetto 2002: 164 BN HBeAg âm, ALT/tháng x 23 tháng Đợt bùng phát xen kẻ giá trị ALT bình thường: 44,5% Tăng ALT kéo dài nhưng không bùng phát: 36% Đợt bùng phát trên nền tăng ALT nhẹ kéo dài: 19,5%90% đợt bùng phát không triệu chứng Số lần bùng phát mỗi năm: • <1 lần: 22,8% • 1 lần: 57% • 2 lần 20% Không phát hiện đủ đợt viêm gan ngay cả bằng ALT tăng hay triệu chứng LS: BỎ SÓT CHẨN ĐOÁN (UNDERESTIMATE) Thách thức Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn 2. Tuổi nào bắt đầu có thải trừ miễn dịch? KIỆT QUỆ MIỄN DỊCH do quá tải kháng nguyên ở người nhiễm HBV mạn? • >30 (WHO 2015, EASLD 2017): xem xét điều trị. • Thực tế: Trẻ em cũng có VG hoạt tính. Có phản ứng MD với KN HBV • Thực nghiệm: có đáp ứng MD tế bào với các kháng nguyên HBV Có tồn tại song song yếu tố ức chế và yếu tố kích hoạt thải trừ MD Thách thức Trong quản lý bệnh nhân Viêm gan siêu vi B mạn • Đáp ứng MD lympho T đặc hiệu có thể diễn ra không kèm phản ứng tăng ALT (Maini MK. 2000, Stabenow D. 2010) Bertoletti A. et al,. Age-dependent immune events during HBV infection from birth to adulthood: an alternative interpretation Frontiers in Immumology 2014, vol 15, Article 441 • Có thâm nhiễm bạch cầu hạt, monocyte và các lympho T không đặc hiệu ở gan trong đợt viêm gan bùng phát (Bertoletti A. 2014)  NON- INFLAMATORY VS INFLAMMATORY PHASES • Đợt viêm gan bùng phát liên quan với các chemokin và phản ứng của TB viêm gan không đặc hiệu (Dunn C. 2007) • (Bertoletti A. 2014) Các nghiên cứu từ năm 2000 đến nay đã cho biết: • Phân biệt AC và IC ở BN HBeAg (-): qHBsAg<1000 IU/ml, HBVDNA <10.000 cps/ml • Feng H. Regulatory T cells and IL-17+ T helper cells enhanced in pts with CHB. Int J Clin Exp Med 2015;8(6):8674-8685 • Ye B. T-cell exhaustion in CHB infection. Cell Death and Disease (2015) 6, e1694 Phân biệt Immunotolerant (IT) với Active Hepatitis (CHB e+) và Immunocontrol (IC) với Active Hepatitis (CHBe-)? • Feng H. 2015: Treg/Th17 liên quan với tình trạng tiến triển bệnh gan ở người nhiễm HBV. Có thể phát hiện giai đoạn phản ứng miễn dịch của nhiễm HBV. • IT và AH ở BN HBeAg (+): còn đang tìm kiếm. • Ye B. 2015: Phân bố các cytokine liên quan đến thải trừ MD và dung nạp/Kiệt quệ MD • Phân biệt AC và IC ở BN HBeAg (-): qHBsAg<1000 IU/ml, HBVDNA <10.000 cps/ml • Feng H. Regulatory T cells and IL-17+ T helper cells enhanced in pts with CHB. Int J Clin Exp Med 2015;8(6):8674-8685 • Ye B. T-cell exhaustion in CHB infection. Cell Death and Disease (2015) 6, e1694 Phân biệt Immunotolerant (IT) với Active Hepatitis (CHB e+) và Immunocontrol (IC) với Active Hepatitis (CHBe-)? • Feng H. 2015: Treg/Th17 liên quan với tình trạng tiến triển bệnh gan ở người nhiễm HBV. Có thể phát hiện giai đoạn phản ứng miễn dịch của nhiễm HBV. • IT và AH ở BN HBeAg (+): còn đang tìm kiếm. • Ye B. 2015: Phân bố các cytokine liên quan đến thải trừ MD và dung nạp/Kiệt quệ MD 3. Ngưng NAs hay điều trị kéo dài? Điều trị kéo dài: An toàn, tránh tái hoạt virus Ngưng: kích hoạt phản ứng miễn dịch mất HBsAg cao hơn. LƯU Ý: Chuyển HT HBeAg: HBeAg chuyển âm, antiHBe chuyển dương + HBVDNA âm ĐỒNG THUẬN: Cần theo dõi được BN sau ngưng thuốc và KHÔNG CÓ XƠ GAN BN HBeAg (-): tái phát cao (>90% sau 48W) (Chan 2015) 4. Dấu ấn theo dõi đáp ứng điều trị: • HBVDNA, HBeAg và AntiHBe • Các dấu ấn mới Thách thức Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn Dấu ấn DỰ BÁO ĐÁP ỨNG: HBcrAg, qHBeAg và HBVDNA • Dự báo đáp ứng: qHBsAg sau điều trị 3 tháng: • PEG-IFN: Giảm >2 logIU/ml (BN HBeAg dương) Có giảm qHBsAg (BN HBeAg âm) • NAs/PEG: giảm qHBeAg (định lượng) • HBV RNA: nhạy và kịp thời hơn HBVDNA (sản phẩm trực tiếp của sao chép, tốt hơn HBsAg có khi không liên quan đến sao chép) • HBVcrAg: phản ánh sao chép protein core, theo dõi phản ứng sao chép, đánh giá đáp ứng với thuốc mới Thách thức Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn Cần dấu ấn mới: ĐÁNH GIÁ ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ • HBVDNA: chỉ có giá trị đánh giá kháng thuốc • Chuyển huyết thanh HBeAg: chậm • Mất HBsAg: hiếm và rất muộn (cả NAs và PEG-IFN). Điều trị NAs HBV DNA ÂM Mất HBeAg HBeAg (-)/AntiHBe(+) Dấu ấn đánh giá đáp ứng sau mất HBVDNA BN HBeAg dương BN HBeAg âm qHBsAg, qHBeAg HBVcrAg (core related antigen) HBV RNA Jaroszewicz J et al,. J.Hepatol 2010;52:514-522 Brunetto MR,.et al Gastroenterol 2010;139(2):483-90 Brower WP. et al,. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14(10)1481-1489 e5 Conberg M et al,. J Hepatol 2016 Tong S, Revill P. J Hepatol 2016; 64: S4-16 HBcrAg (Hepatitis B core-related Antigen) Dấu ấn thể hiện tính phản ứng với 3 kháng nguyên protein: Có chung đoạn 149 a amin 1. Maasoumy B et al,. Clin Microbiol Infect 2015;21:606 e1-10 2. Wong DK et al,. J Clin Microbiol 2007;45:3942-7. 3. Suzuki F et al,. J Med Virol 2009;81:27-33 BN đang điều trị NAs3BN chưa điều trị 2 Có tương quan tốt giữa HBcrAg và cccDNA 1, 2, 3 HBsAg ≤3.21logIU/ml+HBVDNA ≤2000IU/ml Giá trị chẩn đoán IC khác nhau theo genotype HBsAg ≤3.21logIU/ml+HBVDNA ≤2000IU/mlHBsAg ≤3.21logIU/ml Chẩn đoán nhiễm HBV không hoạt tính với kết hợp HBVDNA với qHBsAg hay HBcrAg Riveiro-Barciela et al,. Clin Microbiol Infect 2017 (In press) HBcrAg <3log IU/ml + HBVDNA <2000 IU/ml giá trị chẩn đoán IC cao hơn và không bị ảnh hưởng của genotype Van Bommel F. et al,. AASLD 2015 Lam A. et al,. AASLD 2015 HBV RNA giảm nhanh ở Bn có đáp ứng điều trị PEG-IFN α2a (40KD) 5. Phối hợp thuốc nhóm NAs: TDF+ETV/LAM, TDF + Emtricitabine (Viên COMBO)? • Lợi: Tải lượng virus cao. Giảm HBVDNA chậm: hạn chế kháng thuốc • Hại: Ở BN giảm HBVDNA chậm do không tuân thủ: nguy cơ đa kháng • Tăng độc tính (dùng dài ngày) Chú ý: Emtricitabine: hàng rào kháng thấp trung bình Thận trọng khi dùng phối hợp: Giáo dục tuân thủ. Tham vấn chi phí thuốc kéo dài Nguy cơ đa kháng (thuốc không đủ hàm lượng, tuân thủ kém) Thách thức Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn 6. Tác dụng phụ do NAs kéo dài: Giảm chức năng thận Toan lactic Loãng xương, Thách thức Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn Ung thư gan ngay cả trước khi có chỉ định điều trị và sau khi mất HBsAg 7. Nguy cơ ung thư gan? • Thang điểm nguy cơ HCC: Nam, Genotype C, Xơ gan, đột biến BCP Thách thức Trong điều trị và theo dõi điều trị BN Viêm gan siêu vi B mạn Tác dụng trực tiếp đột biến gen S, PC, BCP. Ghép nhập gen Tác dụng gián tiếp (phản ứng viêm mạn) Mầm mống HCC xuất hiện khi nào? Có sao chép = có đột biến, có ghép DNA Nên điều trị khi nào thì phòng ngừa được HCC? • NC xác định HCC risk score cho người Việt Nam? CÁC DẤU ẤN DỰ BÁO HCC • BN có HBVDNA thấp nhưng HBsAg còn cao (HBVDNA 1000 IU/ml) • Đột biến basal core promoter • A1762T/G1764A: tăng HCC-risk score (đề nghị từ 2013) • T1753V mới nhận biết, xảy ra trên nền A1762T/G1764A Các yếu tố nguy cơ HCC, đột biến gen, ghép nhập DNA xảy ra rất sớm trong quá trình nhiễm HBV: Diễn biến không thể đi ngược lại NHỮNG TỒN TẠI TRONG THỰC TẾ VIỆT NAM • Tham vấn trước điều trị khó khăn cả 2 phía BS –BN) • Phác đồ điều trị • Đơn trị liệu LAM, ADV • TDF+ETV kéo dài ở BN tuân thủ kém: nguy cơ đa kháng • PEG-IFN và PEG-IFN+ NAs đang xu thế bị trì hoãn dù 30% có hiệu quả • Giảm HBsAg nhanh, Mất HBsAg nhiều hơn (phác đồ có PEG-IFN) • Tăng hiệu quả-chi phí khi ứng dụng Response Guided Therapy Mất và chuyển HT HBsAg trong sau 48 và 72 tuần cao hơn ở nhóm dùng PEG-IFN 48 tuần Mất HBsAg theo thời gian PEG-IFN±TDF vs TDF (Marcellin P. AASLD 2014) CHIẾN LƯỢC TIỆT TRỪ NHIỄM HBV Ngăn lan tràn HBV qua tế bào gan lành Ngăn nguồn cung cấp cccDNA vào lại nhânNAs hoạt lực mạnh Giáng hóa và ức chế hoạt tính cccDNA (cccDNA degrading và silencing) Kích thích đáp ứng MD, phục hồi trạng thái kiệt quệ Kiểm soát hoạt tính cccDNA (DNA methylation) Cắt đứt chu trình của HBV (xâm nhập, core assembly, envelopment ...) Hoạt hóa miễn dịch Ức chế cccDNA Các tác nhân khác CƠ SỞ LÝ LUẬN PHỐI HỢP: MULTI-TARGET = MULTIPRONT APPROACH • Viêm gan B bùng phát ngày càng nhiều do tiến bộ trong y học: • Do hóa trị: tổn thương gan do thuốc + do phục hồi MD • Do ức chế MD: do thầy thuốc thiếu tham vấn, do BN tự dùng • Do phục hồi miễn dịch tự nhiên sau khi ức chế virus kéo dài bằng DAA • Chưa quan tâm tác dụng trực tiếp gây HCC của HBV hiện hữu rất sớm (Ghép nhập HBV DNA vào bộ DNA của ký chủ) NHỮNG TỒN TẠI TRONG THỰC TẾ VIỆT NAM NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017 • Nguy cơ HCC được chú ý nhiều hơn. Xuất hiện rất sớm từ giai đoạn đầu của nhiễm HBV Đột biến gen S, BCP, HBx. Vấn đề ghép nhập DNA của HBV vào bộ gen người (integration) Sự mất ổn định của bộ gen do đột biến (mutation) và integration • Đích nhắm mới của điều trị: Mất HBsAg. Âm hóa cccDNA NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017 • Định nghĩa về 4 giai đoạn LS: • Dung nạp miễn dịch Nhiễm HBV = Non-Inflamatory phase • Non inflammatory và Inflammatory (không dùng DNMD). • Tiêu chí đánh giá ALT không chính xác (Over-estimated TOLERANT phase) Biopsy: vị trí, tính lập lại, xâm lấn? • Tiêu chí khác ? HBV DNA >10^8, Miễn dịch tế bào, Cytokin??? • Kiệt quệ miễn dịch do quá tải kháng nguyên (Immune exhauted và HBeAg cao) NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017 Chỉ định điều trị sớm và rộng hơn • 46,4% BN >40 tuổi, REACH score C11 bị bỏ sót điều trị do ALT không tăng (ULN<30) • Ngưỡng HCC risk score: còn xác định. Personalize risk score? Hepatol Int (2016) 10:1–98 19 Đáp ứng chuyển huyết thanh HBeAg thấp khi điều trị BN DNMD (HBeAg (+)/ALT không tăng Cân nhắc NGUY CƠ HCC VÀ THỰC HIỆN BIOPSY NHỮNG ĐIỂM MỚI TRONG GUIDELINE EASLD 2017 Chỉ định điều trị sớm và rộng hơn • 46,4% BN >40 tuổi, REACH score C11 bị bỏ sót điều trị do ALT không tăng (ULN<30) • Ngưỡng HCC risk score: còn xác định. Personalize risk score? Hepatol Int (2016) 10:1–98 19 • Cân nhắc điều trị: >30 tuổI (Biopsy/Fibroscan thay đổi hay >F2. WHO 2015) Có yếu tố nguy cơ (HCC risk score): HCC trong gia đình, xơ gan, HBV DNA thấp/qHBsAg >1000IU/ml, PC/BCP, đồng nhiễm HCV, rượu, NAFLD, .. THUỐC ĐIỀU TRỊ NHÓM NUCLEOTIDE MỚI • Tenofovir Alafenamid Fumarate (TAF): Tiền chất có khả dụng sinh học của Tenofovir. Tenofovir và chất chuyển hóa diphosphate khuếch tán chọn lọc vào gan và TB lympho. • Liều 25mg/ngày (thấp hơn TDF do tác dụng chọn lọc ở gan). • Dung nạp tốt. • Nồng độ trong huyết thanh ổn định hơn. Hiệu quả tương tự TDF • Hạn chế tối đa độc tính trên các cơ quan khác (xương, thận,..)  Thích hợp cho yêu cầu dùng kéo dài • Trị liệu kết hợp đa phương: Phương án cho tương lai KẾT LUẬN 1. Tiếp tục dùng NAs hoạt lực mạnh ± PEG-IFN/RGT để duy trì HBVDNA âm tính liên tục, tránh tái hoạt virus, kháng thuốc. Chỉ phối hợp NAs khi cần để phòng kháng thuốc. 2. Chú ý viêm gan tái hoạt do ức chế miễn dịch 3. qHBsAg và qHBeAg, HBcrAg là các dấu ấn giá trị chẩn đoán giai đoạn, theo dõi và dự báo đáp ứng điều trị, sử dụng trong điều trị cá thể và NC. 4. Nhiễm HBV giai đoạn DNMD có thể bị đánh giá sai. Cần nhận diện tình trạng có phản ứng MD (inflammatory) để điều trị sớm dù dấu ấn để xác nhận đang được xác định. KẾT LUẬN 5. Tác dụng gây HCC của HBV cần được quan tậm đúng mức vì diễn ra rất sớm ở mức độ gen, trước cả biến đổi tế bào và là ảnh hưởng không thể đảo ngược. 6. Đánh giá HCC risk score ở BN chưa điều trị, nhất là đột biến gen vùng BCP ở cơ địa gia đình có HCC kể cả BN HBeAg dương. 7. Việc điều trị sớm và kéo dài cần thuốc đủ hiệu quả và an toàn (hạn chế thấp nhất độc tính thận, Chuyển hóa xương, Toan lactic, )