Bài giảng Tổng quan về viêm gan virus C: Dịch tễ học – lâm sàng – cận lâm sàng

PGS. TS. BS. Cao Minh Nga Trưởng BM Vi sinh - Khoa Y - ĐH Y Dược TP. HCM Phó trưởng khoa Xét Nghiệm – BV Đại Học Y Dược Tổng quan về viêm gan virus C: Dịch tễ học – Lâm sàng – Cận lâm sàng IV Đại cương I II III Dịch tễ học Đặc điểm lâm sàng Đặc điểm cận lâm sàng V Kết luận  Viêm gan virus C: do HCV gây ra, là vấn đề thời sự y học.  Có thể gây xơ gan, HCC & chưa có vaccin phòng ngừa. WHO, 2014: 3% dân số ( 185 triệu người) nhiễm HCV.  Viêm gan (VG) C là 1 trong 5 loại VG virus (viral hepatitis) do các virus VG (hepatitis viruses) gây ra.  5 virus VG: HAV, HBV, HCV, HDV & HEV. Đại cương  HCV (1989): là virus nhỏ,  giống Hepacivirus, họ Flaviviridae, 2R  55–65nm, M = 4x106 daltons, Genome: sợi đơn RNA  nucleocapsid hình đa diện. Hình 1. Cấu trúc HCV Đại cương  Genome HCV: kích thước 9,4kb  Genome mã hóa polyprotein để hình thành 10 protein: - 3 protein cấu trúc: + 1 protein lõi (C) + 2 glycoprotein màng bọc (E1 và E2); - 7 protein không cấu trúc (NS): + NS1, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B. + là protein chức năng. Đại cương Sơ đồ tổ chức bộ gen của HCV Đại cương  Dựa trên trình tự nucleotide, HCV có: - 6 genotype (ký hiệu: 1 6): khác biệt 30% - 30 thứ týp (subtypes) (ký hiệu: a, b, c, ): 10-25%. - nhiều quasispecies (giả loài): khác biệt < 10%  Tính đa dạng di truyền: - không gây bệnh cảnh lâm sàng khác nhau - đáp ứng điều trị khác nhau. Đại cương Dịch tễ học 1. Tỉ lệ nhiễm HCV - Thế giới (WHO, 2014): + khoảng 3% dân số nhiễm HCV (185 triệu người), trong số đó: 350.000 người tử vong / năm + Đa số không biết nhiễm HCV, + Nhiều người được  nhưng không có khả năng  + Khả năng  thành công: không khác biệt giữa các quốc gia. Dịch tễ học 1. Tỉ lệ nhiễm HCV (tt) - VN: 2 – 5% dân số. + An giang: 4,1% (Châu Hữu Hầu, 1994), + TP. HCM: 2,55% (Trương Xuân Liên, 1995), + Thừa Thiên-Huế: 0,5% (Phạm Văn Lình, 2005), + Hà nội: 1,34% (N.T.Vân, T.T.Dương, 2004).  Tỉ lệ tăng ở miền Nam Dịch tễ học Dịch tễ học  Dịch tễ học phân tử: - Trên thế giới: genotype HCV phân bố khác nhau + Genotype 1: subtype 1a & 1b chiếm 60% số nhiễm HCV, chủ yếu ở châu Âu và châu Mỹ; subtype 1b: châu Á. + Genotype 2 và 4: Bắc và Nam Mỹ, châu Âu và châu Á. + Genotype 4: châu Phi. + Genotype 6: Việt Nam và HongKong. Dịch tễ học  Dịch tễ học phân tử: theo WHO, 2014 Dịch tễ học Genotype HCV phổ biến ở VN: 1, 2 và 6. - P.H.Vân & cs, 2012 - C.M.Nga & cs, 2014 Dịch tễ học 2. Đường lây truyền  Chủ yếu: tiêm chích ma túy. - 70,71% (Hà nội). - 68,24% (TP. HCM)  Yếu tố nguy cơ cao nhiễm HCV: - chạy thận nhân tạo (10%), - người đồng tính - nhân viên y tế (1%). - tình dục không an toàn, - từ mẹ sang con (<5%); - thủ thuật xuyên qua da Các đường lây truyền của HCV Đặc điểm lâm sàng 1. Diễn tiến tự nhiên khi nhiễm HCV Đặc điểm lâm sàng 1. Diễn tiến tự nhiên khi nhiễm HCV Đặc điểm lâm sàng 2. Viêm gan C cấp: khó   viêm gan virus khác / LS.  Ủ bệnh: 6 tuần (3 – 20 tuần).  Đa số không triệu chứng (TC) hoặc TC không điển hình (25%).  Sinh hóa: không điển hình, 50% ALT , bilirubin .  HCV-RNA (+) 1-2 tuần sau tiếp xúc HCV.  Độ nặng rất thay đổi: ALT  2 lần, () 10 lần.  Biểu hiện ngoài gan (): cơ khớp, huyết học, nội tiết và da.  Nếu có TC LS rõ: kéo dài 2-12 tuần. Đặc điểm lâm sàng 3. Viêm gan C mạn:  TC LS (-), ALT vẫn , HCV-RNA (+) kéo dài.  Thể điển hình: TC nhẹ, không điển hình và tạm thời (mệt mỏi, buồn nôn, đau HSP, nước tiểu đậm màu, ngứa). ALT bình thường hoặc  1,5-10 lần.  Sinh thiết gan: hình ảnh bất thường (25%), viêm gan mạn thể tồn tại (41%), viêm gan mạn thể hoạt động (22%). Đặc điểm lâm sàng 3. Viêm gan C mạn (tt):  Các giai đoạn tiếp theo: - Xơ gan: + sớm (1-2 năm) hoặc muộn (20-30 năm) sau nhiễm HCV. + biểu hiện: mệt mỏi, buồn nôn, chán ăn, suy kiệt, nước tiểu đậm màu, ngứa, + biến chứng nặng: báng bụng, xuất huyết tiêu hóa, - HCC, kể cả khi đã có đáp ứng virus bền vững (SVR) sau .  Cần theo dõi,  sớm HCC. Đặc điểm cận lâm sàng A. CÁC LOẠI XÉT NGHIỆM 1. Xét nghiệm sinh hóa: AST (SGOT) và ALT (SGPT).   10 - 40% (trung bình 25%) VG mạn có ALT bình thường.  ALT không luôn song hành với độ nặng của bệnh. - ALT dao động trong diễn tiến bệnh VG C mạn - ALT  trong xơ gan. Đặc điểm cận lâm sàng 2. Xét nghiệm miễn dịch (XN MD)  XN anti-HCV: tầm soát nhiễm HCV.  XN MD men (EIA) thế hệ thứ ba: độ đặc hiệu   (> 99%), khá nhạy và chi phí thấp.  Ý nghĩa của xét nghiệm: * Anti-HCV (-): g/đ sớm của VG C cấp, chưa nhiễm HCV hoặc suy giảm MD. * Anti-HCV (+): đã hoặc đang nhiễm HCV.   : tiếp tục XN sinh học phân tử (SHPT). Đặc điểm cận lâm sàng 3. Xét nghiệm sinh học phân tử (SHPT):  giá trị để  & theo dõi  VG C (1) HCV-RNA định tính / định lượng:  nhiễm HCV ở người có anti-HCV (+). * HCV-RNA (-): tự thải loại HCV hoặc đã . * HCV-RNA (+): đang nhiễm HCV, cần  thích hợp.  Có thể XN HCV-RNA: bệnh gan chưa rõ nguyên nhân, người suy  MD, hoặc nghi nhiễm HCV cấp g/đ sớm. Đặc điểm cận lâm sàng 3. Xét nghiệm SHPT (tt):  giá trị để  & theo dõi  VG C (1) HCV-RNA định tính / định lượng (tt): XN HCV-RNA định lượng = kỹ thuật real-time RT-PCR - thường kết hợp định tính & định lượng HCV-RNA ở người có anti-HCV (+) - đang được sử dụng phổ biến trên thế giới. - có khoảng phát hiện rất rộng: 10 IU/mL - 107 IU/mL. Đặc điểm cận lâm sàng 3. Xét nghiệm SHPT (tt):  giá trị để  & theo dõi  VG C (2) Xác định kiểu gen của HCV (HCV genotype) Cần thực hiện trước khi bắt đầu điều trị. Kỹ thuật sequencing hoặc kỹ thuật SHPT . Genotype HCV phổ biến ở VN: 1, 2 và 6. Đặc điểm cận lâm sàng 3. Xét nghiệm SHPT (tt):  giá trị để  & theo dõi  VG C (3) Interleukin 28B (IL28B) genotype - Yếu tố mới trong đáp ứng  (2009). - Là một số đặc điểm di truyền của người bệnh, gọi là SNP (Single Nucleotide Polymorphism), nơi xảy ra nhiều đột biến trên bộ gene người  khác nhau giữa các cá thể. - SNP rs12979860, gần gene IL28B trên nhiễm sắc thể 19 ở người, ảnh hưởng đến đáp ứng  = PegIFN- và ribavirin /BN VG C. Đặc điểm cận lâm sàng 3. Xét nghiệm SHPT (tt):  giá trị để  & theo dõi  VG C (3) IL28B genotype (tt) - Genotype CC, TT hay CT có thể đáp ứng khác nhau với . - Genotype CC: + liên quan rõ với việc tự thải loại HCV. + đạt SVR cao hơn TT và CT (69% so với 27% và 33%). - VN: CC chiếm đa số (77%), CT - 22% và TT - 1% (N. B. Toàn - 2012).  Lợi thế cho . Đặc điểm cận lâm sàng 3. Xét nghiệm SHPT (tt):  giá trị để  & theo dõi  VG C (3) IL28B genotype (tt) EASL, 2015: - không có vai trò tiên đoán cho phác đồ điều trị VG C hiệu quả cao với DAAs mới. - chỉ hữu ích khi điều trị VG C bằng phác đồ PegIFN -  và ribavirin Tóm tắt ý nghĩa kết quả xét nghiệm chẩn đoán HCV (AASLD, 2012) Anti-HCV HCV-RNA Ý nghĩa Dương Dương Nhiễm HCV cấp / mạn tùy theo bệnh cảnh lâm sàng Dương Âm Nhiễm HCV hồi phục Nhiễm HCV cấp có nồng độ HCV thấp Âm Dương Nhiễm HCV cấp, Nhiễm HCV mạn / suy giảm MD, HCV-RNA (+) giả. Âm Âm Không nhiễm HCV Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C Cần XN sàng lọc những người thuộc nhóm nguy cơ cao: - đã hoặc đang tiêm chích ma túy, - quan hệ tình dục không an toàn, - được truyền máu khi phẫu thuật, - mắc bệnh huyết hữu, - chạy thận nhân tạo - trẻ sinh ra từ mẹ nhiễm HCV. Chẩn đoán viêm gan C Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 1. Chẩn đoán xác định VG virus C cấp: - AST, ALT bình thường hoặc tăng. - Anti-HCV (-)  (+) sau nhiễm HCV 8 – 12 tuần. - HCV-RNA (+) sau 1 - 2 tuần phơi nhiễm.  Thời gian mắc bệnh < 6 tháng: cần theo dõi - chuyển huyết thanh: anti-HCV (-)  (+), - biểu hiện lâm sàng (). Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 2. Chẩn đoán xác định VG virus C cấp hồi phục: Xét nghiệm máu: - AST, ALT bình thường. - Anti-HCV (+) lâu dài. - HCV-RNA (-). Cần XN sau 3 tháng để khẳng định. (EASL, 2015) Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 2. Chẩn đoán xác định VG virus C cấp hồi phục Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 3. Chẩn đoán xác định VG virus C mạn:  Xét nghiệm máu: - AST, ALT bình thường hoặc tăng. - Anti-HCV (+). - HCV-RNA (+).  Thời gian mắc bệnh > 6 tháng hoặc có biểu hiện xơ gan Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 3. Chẩn đoán xác định VG virus C mạn (tt) Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 3. Chẩn đoán xác định VG virus C mạn (tt):  Xác định xơ gan: - Chỉ số APRI (AST to Platelet Ratio Index) dựa vào ngưỡng AST và số lượng tiểu cầu để đánh giá mức độ xơ gan. Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 3. Chẩn đoán xác định VG virus C mạn (tt):  Xác định xơ gan (tt): - Chỉ số APRI: F0 - F2: APRI < 1,45 F4 : APRI > 2 - hoặc sinh thiết gan: VG mạn và xơ hóa có ý nghĩa - hoặc FibroScan, Fibrotest có xơ hóa > F2 mà không có nguyên nhân khác. Đặc điểm cận lâm sàng B. CHẨN ĐOÁN XÁC ĐỊNH VG VIRUS C (tt) 4. Chẩn đoán VG C ở trẻ em: Đối với những trẻ sinh ra từ người mẹ nhiễm HCV, cần: -  sớm (từ 1-2 tháng sau sinh): tìm HCV-RNA. -  muộn, khi trẻ  18 tháng tuổi: tìm anti-HCV. Đặc điểm cận lâm sàng C. XÉT NGHIỆM THEO DÕI  VG VIRUS C 1. Xét nghiệm đánh giá trước  : - Định lượng HCV-RNA: dùng kỹ thuật có độ nhạy cao. - HCV genotype: phải thực hiện ở tất cả BN. - IL28B genotype: thực hiện khi muốn có thêm thông tin về khả năng đáp ứng  hoặc thời gian  cần thiết. - Ngoài ra, cần thực hiện một số XN tổng quát khác để phát hiện bệnh lý khác ở BN VG C. Đặc điểm cận lâm sàng C. XÉT NGHIỆM THEO DÕI  VG VIRUS C 2. Xét nghiệm theo dõi trong khi  : - ALT, công thức máu, creatinin: mỗi 4 tuần. - Tỉ lệ prothrombin, chức năng tuyến giáp (FT4, TSH), AFP: mỗi 12 tuần. - HCV-RNA: khi bắt đầu , sau  4, 12, 24 và sau 48 tuần nếu  theo phác đồ 48 tuần. Đặc điểm cận lâm sàng C. XÉT NGHIỆM THEO DÕI  VG VIRUS C 3. Xét nghiệm theo dõi sau  : - SVR 24: đã có đáp ứng virus (HCV-RNA (-) khi ngừng ), Cần XN HCV-RNA sau 24 tuần ngưng . HCV-RNA (-): đạt được mục tiêu  là SVR, nghĩa là: + đã loại trừ được virus và +  nguy cơ HCC. - SVR 12: HCV-RNA (-) sau 12 tuần ngưng  (phù hợp 99% với SVR 24). Đặc điểm cận lâm sàng C. XÉT NGHIỆM THEO DÕI  VG VIRUS C 3. Xét nghiệm theo dõi sau  (tt):  XN HCV-RNA: mỗi 6 tháng  2 năm sau đạt SVR.  Ngoài ra, cần tầm soát HCC liên tục  5-10 năm sau khi đạt SVR do có một số trường hợp đạt SVR vẫn bị HCC.  Nhật Bản: 0,9 – 4,2 % BN đạt SVR, xuất hiện HCC  10 năm Các yếu tố nguy cơ: tuổi cao, nam, xơ hóa gan, uống rượu, gan thoái hóa mỡ, kháng insulin. Kết luận  Viêm gan virus C: - là một bệnh lý ảnh hưởng đến sức khoẻ cộng đồng, - là mối quan tâm lớn của ngành y tế và toàn xã hội.  Ngày càng có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị bệnh viêm gan C.  Cần cập nhật liên tục những thông tin về thành tựu mới  nâng cao hiệu quả chẩn đoán, điều trị và quản lý bệnh nhân viêm gan C.