Bài giảng Vai trò thuốc chẹn canxi thế hệ mới trong phòng ngừa biến cố và tổn thương cơ quan đích ở THA

GS. TS. Huỳnh văn Minh, FACC, MISH Chủ tịch Phân hội THA Việt nam Phó Chủ tịch Hội Tim Mạch Việt Nam Mở đầu CHEP 2015 Recommendations What’s new? 1. Assess clinic blood pressures using electronic (oscillometric) monitors 2. The diagnosis of hypertension should be based on out-of-office measurements 3. The management of hypertension is all about global cardiovascular risk management and vascular protection including advice and treatment for smoking cessation 4. Treatment of atherosclerotic renal artery stenosis is primarily medical 5. Vữa xơ động mạch: một bệnh lý tiến triển Tăng huyết áp và bệnh tim mạch ▶ Ích lợi kiểm soát HA Tỉ lệ giảm bình quân Tần suất đột quị 35-40% Nhồi máu cơ tim 20-25% Suy tim 50% JNC VII report. JAMA 2003;289:2573-2575 Đột quị NMCT -5% -15% -25% -30% -35% P=0.003 -42% -45% Suy tim Tất cả nguy cơ Tim mạch P<0.001 -29% -31% Bệnh nhân lớn tuổi bị THA tâm thu Syst-Eur Trial. Staessen et al. Lancet 1997 Kiểm soát tăng huyết áp và biến cố bệnh tim mạch ▶ HA liên kết chặc chẽ với nguy cơ BMV và BTM : gây nên do VXĐM phối hợp với RLCN nội mạc và cứng mạch ▶ Tần suất BMV : cao hơn ở BN THA được điều trị hơn là nhóm đối chứng, mặc dù cùng mức trị số HA : chức năng tim mạch có thể quan trọng hơn giảm trị số HA. Furberg et al. Ann Intern Med 2001 THA và bệnh tim mạch: ngoài tác dụng hạ HA Khác biệt nào giữa các thuốc chẹn canxi? Kênh canxi và hệ Tim mạch ▶ Có nhiều kênh calci hiện diện trong cơ thể. ▶ Điều hòa HA và kênh Ca++ : Khoảng 6 typ kênh calci : L-type : T-type : N-type Đích chủ yếu của điều trị thuốc (CCB) Đặc điểm kênh các loại kênh Ca++ ▶ Cần khử cực mạnh ( ngưỡng hoạt động cao) ▶ Tác dụng kéo dài ( tốc độ hoạt hóa chậm) L-type T-type N-type ▶ Gặp chủ yếu trong cơ và tế bào nội tiết ▶ Bloc bởi các organic CCB (DHP, Phenylalkylamines, benzothiazepines) ▶ Hoạt hóa với cường độ khử cực yếu. ▶ Tạm thời (bất hoạt nhanh) ▶ Đề kháng loại chẹn L-type và N- và P/Q-type ▶ Cần khử cực mạnh để hoạt hóa ▶ Đề kháng loại chẹn L-type ▶ Tìm thấy ở TB thần kinh: khởi phát dẫn truyền TK ▶ Bloc bởi các loại polypeptide toxins đặc hiệu. Chức năng chính của các kênh Ca++ Chức năng chính của kênh Ca++ typ L trong Tim mạch Sản sinh điện thế hoạt động & dẫn truyền (dẫn truyền Nhĩ –Thất ) Co thắt mạch máu Cặp đôi kích thích – Co bóp trong cơ tim Điều hòa hoạt động tạo nhịp Chức năng chính của kênh Ca++ typ T trong hệ tim mạch ƯƯ Tác dụng Ca++ trên cơ tim Phân nhóm chẹn kênh Calci Nhóm thuốc Chọn lọc mô Thế hệ thứ 1 Thế hệ thứ 2 Thế hệ thứ 3 Dihydropyridines Mạch máu > Nifedipine Cơ tim Nicardipine Nifedipine SR/GITS Nicardipine SR Felodipine Isradipine Nimodipine Nisoldipine Nitrendipine Amlodipine Lacidipine Cilnidipine Lercarnidipine Benzothiazepines Mạch máu = Diltiazem Cơ tim Diltiazem SR Phenylalkylamines Mạch máu < Cơ tim Verapamil Verapamil SR Gallopamil Thuốc chẹn kênh Canxi thế hệ thứ I ▶ Chẹn kênh canxi phụ thuộc điện thế kiểu L : Thư giãn cơ trơn (dãn mạch) : Giảm co bóp và tần số tim. ▶ Khởi kích dãn mạch, phản xạ qua trung gian thụ thể gia tăng cường tính giao cảm : kích thích tim gián tiếp : phối hợp các tác dụng phụ Tác dụng kinh điển của thuốc CCB thế hệ thứ I CCB Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 Các thử nghiệm của thuốc CCB thế hệ thứ I Nifedipine may paradoxically exacerbate the frequency of angina pectoris!!! Am Heart J 1983;1066(4 pt 1):644-52 Short acting nifedipine increases mortality in patients with CAD!!! Circ 1995;92:1326-31 Diltiazem associated with 63% increase in rate of MI in hypertensive pts!!! J Am Geriatr Soc 1995;274:620-5 Diltiazem increases the risk of ADHF and death in pts with post-MI Circ 1991;83:52-60 Vấn đề lâm sàng với thuốc CCB thế hệ I ▶ Tác dụng nhanh và thời hạn ngắn với nhóm công thức tác dụng ngắn : Đưa đến sự hoạt hóa thần kinh nội tiết . : Có thể có hại trong BMV và suy tim ▶ Tăng cường tính giao cảm qua trung gian phản xạ : Phản xạ nhịp nhanh : Làm nặng thêm ĐTN, suy tim hoặc tăng nguy cơ tử vong. ▶ Trộm máu vùng cơ tim không thiếu máu qua hệ tuần hoàn phụ. : Các tiểu ĐM bị ảnh hưởng nhiều hơn bởi CCB hơn các ĐM vành thượng tâm mạc lớn hơn. Thuốc CCB thế hệ thứ II và thứ III ▶ Khởi đầu chậm hơn và thời hạn tác dụng kéo dài hơn. ▶ Ít làm tăng hoạt cường tính giao cảm : giảm phản xạ nhịp nhanh ▶ Giảm tác dụng âm tính co bóp tim. ▶ Tác dụng tim mạch có lợi ngoài tác dụng hạ HA : goi là tác dụng “chống vữa xơ ĐM” của thuốc chẹn Ca++ Tạo nên sự sản sinh NO nội mạc Hoạt tính chống Oxid hóa lipid }} Tái cấu trúc của màng tế bào VXĐM Thuốc chẹn Canxi thế hệ thứ 2 hoặc thứ 3 Ức chế sự di trú và tân sinh của TBCT Bảo vệ tế bào nội mạc Điều hòa chuyển hóa TBCT nội mạc Tác dụng chống VX của CCB thế hệ thứ II và III Đơn bào Nội mạc tổn thương Đại thực bào Tế bào bọt lipid Tiểu cầu Mãng vữa Oxidative stress 1 2 3 Tế bào cơ trơn 4 5 Gaviraghi et al., 1998 Cơ chế chống xơ vữa động mạch CCB Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 Chức năng nội mạc và CCB: sinh học NO Tăng sinh / Phát triển Tế bào cơ trơn và CCBs CCB Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 Tác dụng chống oxid hóa và CCB CCB CCB ức chế sự lan truyền gốc tự do giữa 2 lớp lipid Mason RP & Hintze TS. ATVB 2003;23:2155-63 CAD and CCB: CAMELOT Study ▶ To evaluate the effect of antihypertensive agents on CV events in patients with CAD and normal BP : CCB (Amlodipine) or ACEI (Enalapril) vs. Placebo ▶ 1991 patients with documented CAD and DBP < 100 mmHg ▶ Study endpoints : Incidence of CV events (CV death, MI, cardiac arrest, coronary revascularization, hospitalization) : Anti-atherosclerotic effects measured by IVUS Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217-25 CAD and CCB: CAMELOT Study Placebo Enalapril Amlodipine Months Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217-25 Changes of Percent Atheroma Volume: CAMELOT All randomized patients (n=274) Patients with BP > mean (n=136) Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217-25 Tác dụng chống oxid hóa: giảm oxidative stress của Lercanidipine Martinez M.L.L. et al.: J Cardiovasc Pharmacol 2006; 47: 117-122 Liều hàng ngày của Zadenip 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 A ct iv e M M P -9 ( a rb it ra ry u n it s) NT 0 mg 20 mg 0 mg 20 mg # * # * THA THA + ĐTĐ # p = 0.022 and p = 0.047 vs NT •p = 0.047 and p = 0.010 vs 0 mg Tác dụng lên C-RP của Lercanidipine Shurtz-Swirski R. et al.: Harefuah 2006; 145: 895-9, 942 4 3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 C R P ( m g /L ) Chứng THA không điều trị Sau 1 tháng điều trị Sau 2 tháng điều trị 1.5 3.91 3.04 1.67 Cứng mạch và Bệnh mạch vành cm/s CAD (n=547) 1600 1500 1400 1300 1200 1100 1000 900 No CAD (n=256) hfPWV baPWV ▶ Heart-femoral pulse wave velocity : significantly correlated with CAD : 1033.0±247.4 vs. 930.0±212.3 cm/s (p<0.001) ▶ Brachial-ankle PWV : significantly associated with CAD : 1542.0±340.4 vs. 1463.6±288.1 cm/s (p<0.001) CNUH data, 2006 Korean Society of Internal Medicine, 2007 TCT-Asia So sánh mức giảm cứng mạch/các thuốc hạ HA Mackenzie L. S. et al. Hypertension 2009; 54: 409-413 A u g m e n ta ti o n i n d e x , % Perindopril 4.0 mg o.d. Bendrofluazide 2.5 mg o.d. Atenolol 50.0 mg o.d. Lercanidipine 10.0 mg o.d. 19 ± 3* 34 ± 2* 24 ± 3 20 ± 4 *p < 0.05 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Hệ số phân chia màng của một số loại thuốc chẹn kênh Calci Lercanidipine Lacidipine Amlodipine Nitrendipine Isradipine Nimodipine 0 10 20 100 150 200 250 300 Data from L. Herbette (Connecticut Univ.) Kp (mem) DATA / 1000 Chỉ số Đáy / Đỉnh -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 2 4 6 0 Hours after dosing 24 Đỉnh Đáy Blood Pressure Change mmHg Placebo THUỐC Sự khác nhau giữa các loại thuốc hạ HA Trough-to-peak ratio – Vs other calcium antagonists Macchiarulo C. et al.: Curr Ther Res Clin Exp 2001; 62: 236-253 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 T /P r a it o Felodipine Verapamil SR Nifedipine SR Amlodipine Nifedipine GITS Lercanidipine 0.5 0.58 0.72 0.73 0.85 0.83 20 40 60 80 100 0 66% 62% 59% A m lo d ip in e 1 0 m g 76% N if e d ip in e G IT S 3 0 m g L a c id ip in e 4 m g F e lo d ip in e 5 m g 81% 77% L e rc a n id ip in e 1 0 m g A d u lt L e rc a n id ip in e 1 0 m g e ld e rl y Chỉ số đáy /đỉnh Zanchetti A.: Clin Cardiol 2003; 26 (Suppl II): 17-20 Chỉ số êm dịu (SI) / tác dụng hạ HA Parati G. et al.: J Hypertens 1998; 16: 1685-1691 0 -5 -10 -15 B P ( m m H g ) Hours after dosing 12 16 20 24 8 4 0 S.I. = Mean BP hourly reductions (∆H) Standard deviation of mean (SD∆H) Tỷ lệ đáy đỉnh và chỉ số êm dịu của Lercanidipine Biến số Tâm thu Tâm trương Tỷ lệ đáy đỉnh T/P 0,61 0,52 Chỉ số êm dịu: SI 0,79 0,57 T/d của Lercanidipine trên vọt HA sáng sớm ( morning surge) và đảo ngược HA 67.3% 70 60 46.2% 50 36.5% 40 Trước dùng thuốc Sau dùng thuốc 30 20 11.5% 10 0 Vọt HA sáng sớm Đảo ngược HA 160 140 120 100 80 60 40 B lo o d p re ss u re ( m m H g ) 24-h SBP 24-h DBP D SBP D DBP N SBP N DBP Placebo Amlodipine Lercanidipine * p < 0.01 vs placebo So sánh hiệu quả vs Amlodipine Daytime and night-time reduction De Giorgio L.A. et al.: Current Therapeutic Research 1999; 60: 511-520 Sự tuân thủ điều trị/các thuốc hạ HA Veronesi M. et al.: Vascular Health and Risk Management 2007; 3: 999-1005 70 60 50 40 30 20 10 0 R a te o f p e rs is te n ce ( % )ơ Diuretic † p < 0.05 vs CCBs * p < 0.01 vs CCBs and -blockers, p < 0.01 vs diuretics -blockers CCBs Ler ACEI ARBs Sự tuân thủ điều trị lâu dài/các thuốc hạ HA Simons L.A. et al.: Health Care 2008; 188: 224-227 25 20 15 10 5 0 % o f p a ti e n ts Nifedipine * p < 0.001 vs lercanidipine Felodipine Amlodipine Lercanidipine So sánh tác dụng phụ /các loại Canxi khác Barrios V. et al: Journal of Hypertension 2006; 24 (Suppl 4): P11.140 Lercanidipine Other DHPs Phù 70 60 50 40 30 20 10 0 % o f p a ti e n ts Nề Phường mặt Nhức đầu 39.7 57.3 25.7 44.1 26.5 45 25.4 41.6 p < 0.001 for all vs lercanidipine Khuyến cáo nói gì? So sánh mục tiêu điều trị qua các khuyến cáo và các thuốc lựa chọn TL: James PA et al. 2014 JNC – JAMA 10. 2013. 284427 SO SÁNH CÁC HƯỚNG DẪN ĐIỀU TRỊ THA / NGƯỜI LỚN Bước 4 > 55 tuổi hoặc da đen Châu Phi hoặc nguồn gốc gia đình Caribbean bất kể tuổi < 55 tuổi C2 A A + C2 A + C + D THA kháng trị A + C + D + xem xét thêm lợi tiểu khác 3, 4 hoặc chẹn beta, chẹn anpha 5 Tham khảo chuyên gia Bước 1 Bước 2 Bước 3 A – Ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể AG II giá thành thấp1 C – Chẹn kênh canxi D – Lợi tiểu như nhóm Thiazide (1) Choose a low-cost ARB. (2) A CCB is preferred but consider a thiazide-like diuretic if a CCB is not tolerated or the person has oedema, evidence of heart failure or a high risk of heart failure. (3) Consider a low dose of spironolactone4 or higher doses of a thiazide-like diuretic. (4) At the time of publication (August 2011), spironolactone did not have a UK marketing authorisation for this indication. Informed consent should be obtained and documented. (5) Consider an alpha- or beta-blocker if further diuretic therapy is not tolerated, or is contraindicated or ineffective. BHS, 2011 www.nice.org.uk/CG127NICE guideline Điều trị THA ở bệnh tim thiếu máu theo Hội THA Canada (CHEP 2015) • Caution should be exercised when combining a non DHP-CCB and a beta-blocker • If abnormal systolic left ventricular function: avoid non DHP-CCB (Verapamil or Diltiazem) • Dual therapy with an ACEI and an ARB are not recommended in the absence of refractory heart failure • The combination of an ACEi and CCB is preferred 1. Beta-blocker 2. Long-acting CCB Stable angina ACEI are recommended for most patients with established CAD* ARBs are not inferior to ACEI in IHD Short-acting nifedipine *Those at low risk with well controlled risk factors may not benefit from ACEI therapy 46 Thay đổi lối sống Điều trị thuốc Tăng HA độ I Tăng HA độ II, III Tăng HA có chỉ định điều trị bắt buộc  Bệnh thận mạn: ƯCMC/CTTA  ĐTĐ: ƯCMC/CTTA  Bệnh mạch vành: BB + ƯCMC/ CTTA, CKCa  Suy tim: ƯCMC/CTTA + BB, Lợi tiểu , kháng aldosterone  Đột quị: ƯCMC/CTTA, lợi tiểu Lợi tiểu, ƯCMC, CTTA, CKCa, BB * Phối hợp 2 thuốc khi HATThu > 20 mmHg hoặc HATTr > 10 mmHg trên mức mục tiêu ** Phối hợp 3 thuốc Ưu tiên ƯCMC/CTTA + lợi tiểu + CKCa Phối hợp 4 thuốc, xem xét thêm chẹn beta, kháng aldosterone hay nhóm khác Tham khảo chuyên gia về THA, điều trị can thiệp Khuyến Cáo VSH/VNHA 2015 Medical Education & Information – for all Media, all Disciplines, from all over the World Powered by 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) - J Hypertension 2013;31:1281-1357 Khuyến Cáo Xem xét thêm Xem xét chẹn kênh canxi và ƯCMC trong VX động mạch cảnh (IIa,B) • Hiệu qủa làm chậm tiến trình xơ vữa hơn lợi tiểu , chẹn bêta Tất cả các thuốc hạ áp đều được xem xét cho THA với PWV >10 m/s (IIa,C) • Hạ HA <140/90 mmHg (IIa,C) Điều trị thuốc trong THA có đích HA <140/90 mmHg (I,A) • Bệnh nhân với PAD có nguy cơ cao NMCT, đột quỵ suy tim tử vong tim mạch Xem xét chẹn bêta để điều trị THA với bệnh động mạch ngoại vi (IIa,A) • Cần theo dõi cẩn thận • Dùng chẹn bêta không làm nặng triệu chứng bệnh động mạch ngoại vi (IIa, A) Điều trị THA ở người có xơ vữa , xơ cứng động mạch và bệnh động mạch ngoại vi (PAD) VSH/VNHA 2014 Khuyến Cáo VSH/VNHA 2015 Change in 2016 Recommendation: Hypertension in CAD Prior recommendation: For patients with stable angina, β-blockers are preferred as initial therapy. CCBs may also be used. New recommendation: For patients with hypertension and stable angina pectoris but without prior HF, MI or coronary artery bypass surgery, either a beta blocker or a calcium channel blocker can be used as initial therapy. 32 2016 1. Các loại thuốc chẹn kênh Canxi tác dụng không giống nhau. 2. Thuốc chẹn kênh Canxi thế hệ thứ II và thứ III, tác dụng kéo dài có lợi hơn. 3. Vai trò thuốc chẹn Ca được xác định trong THA và ĐTN do có tác dụng chống vữa xơ động mạch. 4. Đặc biệt thuốc chẹn canxi thế hệ mới Lercanidipine ( Zadenip) có nhiều ưu điểm vượt trội do ngoài tác dụng bảo vệ động mạch và cải thiện các chỉ số HA tốt hơn như chỉ số đáy/đỉnh, chỉ số êm dịu, vọt sáng sớm./. KẾT LUẬN Chân thành cám ơn Hẹn gặp lại Hội nghị TM miềnTrung -Tây nguyên lần thứ IX 14-17/7/2017, Tuy hòa, Phú Yên