Báo cáo 1 trường hợp thiếu máu đại hồng cầu ở trẻ nhũ nhi 2 tháng nuôi bằng sữa mẹ

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 315 BÁO CÁO 1 TRƯỜNG HỢP THIẾU MÁU ĐẠI HỒNG CẦU Ở TRẺ NHŨ NHI 2 THÁNG NUÔI BẰNG SỮA MẸ Nguyễn Đình Văn* TÓM TẮT Một bệnh nhân 2 tháng tuổi được nuôi bằng sữa mẹ nhập viện vì ói, tiêu lỏng, và xanh xao. Các xét nghiệm cho thấy bệnh nhân bị thiếu máu đại hồng cầu có giảm ba dòng tế bào và giảm nặng vitamin B12. Nguyên nhân là do mẹ thiếu máu vitamin B12. Bệnh nhân phục hồi về lâm sàng và huyết học nhanh sau khi điều trị bằng vitamin B12. Từ khóa: Thiếu máu hồng cầu. ABSTRACT CASE REPORT 1 UNIVERSITY ANEMIA HEMOGLOBIN IN INFANTS BREASTFED 2 MONTHS Nguyen Dinh Van * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 315 - 320 We report a case of 2 month old breast fed infant who presented with history of vomiting, diarrhea and pallor. Investigations showed severe nutritional vitamin B12 deficiency with a megaloblastic pancytopenia. This deficiency was due to maternal B12 deficiency. Treatment of infant with vitamin B12 resulted in rapid clinical and hematological improvement. Key word: Lack of red blood ĐẶT VẤN ĐỀ Cơ thể người không tự tổng hợp được vitamin B12 và nguồn cung cấp duy nhất là sản phẩm từ động vật. Thiếu máu đại hồng cầu do thiếu vitamin B12 rất hiếm gặp ở trẻ em. Nguyên nhân có thể là do giảm cung cấp, giảm hấp thu hoặc giảm sử dụng B12(1,2). Hầu hết các trường hợp thiếu cung cấp vitamin B12 ở trẻ em đều do mẹ thiếu, và thường chỉ gặp ở những trẻ nhũ nhi bú mẹ hoàn toàn(1). Trẻ nhũ nhi dự trữ rất ít vitamin B12 và do đó có thể biểu hiện triệu chứng bệnh trong vòng vài tháng. Điều này trái ngược với người lớn lượng dự trữ dồi dào nên dù thiếu B12 trong nhiều năm, nhưng không biểu hiện triệu chứng(3). TRƯỜNG HỢP LÂM SÀNG Bệnh nhân 2 tháng tuổi sinh đủ tháng nhập viện vào 18/3 với bệnh sử ọc sữa 3-4 lần/ngày, tiêu phân lỏng và mẹ thấy bé xanh xao dần từ sau sinh. Cân nặng lúc sinh 2, 7 kg, sau sinh bé có bị vàng da và phải chiếu đèn trong 4 ngày. Khám lâm sàng thấy bệnh nhân xanh xao, vàng da nhẹ, tăng sắc tố ở bàn tay, chân, thở nhanh, gan khoảng 2 cm dưới hạ sườn, lách và hạch không sờ chạm. Xét nghiệm hemoglobin 6,6 g/dL, hematocrit 18,3%, bạch cầu 12,9 x 109/L (Neutrophil 7,2%, lymphocyte 83%, monocyte 2%, eosinophil 1,1%, basophil 1,4%), MCV 89 fL, tiểu cầu 99 x 109/L. Phết máu ngoại biên cho thấy hồng cầu to nhỏ không đều, đa dạng và không có bạch cầu non máu ngoại vi. Sinh hóa ghi nhận tăng bilirubin chủ yếu là gián tiếp (Bilirubin toàn phần 47 mg/L, trực tiếp 5 mg/L), Ferritin 237 ng/mL (15-120), haptoglobin 4,6 mg/dL (30- 200), Coombs test trực tiếp âm tính. Bệnh nhân được chẩn đoán viêm phổi - thiếu máu tán huyết - giảm 2 dòng tế bào máu, giảm bạch cầu hạt và được điều trị với kháng sinh và truyền hồng cầu lắng. *Bệnh viện Nhi Đồng 2 Tác giả liên lạc: BS. Nguyễn Đình Văn ĐT: 0909.765.121 Email: Nguyendinhvan26@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 316 Diễn tiến điều trị (hình 1) Hình 1: Quá trình điều trị *Bạch cầu x 109/L Truyền máu **Hemoglobin g/dl Co giật ***Tiểu cầu x1010/L a b Hình 2: Phết máu ngoại biên cho thấy hồng cầu đa dạng, to nhỏ không đều (a), hypersegmented neutrophil (b) Sau một tuần tình trạng viêm phổi ổn định, bệnh nhân được ngưng kháng sinh, bổ sung vitamin và acid folic (5 mg/ngày). Tình trạng huyết học bệnh nhân cải thiện dần sau đó (Hemoglobin 9, 0 g/dL, tiểu cầu 159 x 109/L, bạch cầu 8 x 109/L trong đó neutrophil 2 x 109/L). Ngày 12/4 bệnh nhân co giật toàn thân, sau co giật bé tỉnh táo hoàn toàn, khám thần kinh cho thấy bé chậm phát triển tâm thần vận động ngoài ra không ghi nhận gì đặc biệt. Siêu âm xuyên thóp, EEG, dịch não tủy không ghi nhận bất thường. Bệnh nhân chẩn đoán bệnh lý não cấp và được điều trị với thuốc chống động kinh (deparkin, phenobarbital). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 317 g h Hình 3: Tủy đồ: mật độ tủy giàu(a), megaloblast (b), hồng cầu hai nhân(c,d), nhân biến đổi dạng megaloblast(d), bất thường nhân của bạch cầu non(e,g), hiện diện metamyelocyte và band neutrophil lớn(f,h) B D E G H C A F Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 318 Ngày 21/4 bệnh nhân không còn co giật tuy nhiên tình trạng viêm phổi tái lại, huyết học giảm lại ba dòng tế bào máu (Hemoglobin 7,7 g/dL, tiểu cầu 87 x 109/L, bạch cầu 1,7 x 109/L trong đó neutrophil 0,69 x109/L), do đó bệnh nhân được làm tủy đồ. Kết quả tủy đồ cho thấy mật độ tủy giàu, tăng sinh mạnh dòng hồng cầu, hiện diện nhiều tế bào dạng megaloblast, dòng bạch cầu có sự trưởng thành không đồng đều giữa nhân và tế bào chất, một số có không bào, có hiện diện metamyelocyte và band neutrophil lớn (hình 3). Phết máu ngoại biên hồng cầu đa dạng, to nhỏ không đều, hiện diện nhiều bạch cầu đa nhân phân nhiều múi, với tỉ lệ đa nhân trên 6 múi > 1% (hình 2). Huyết đồ mẹ hemoglobin 11 g/dL, MCV 103 fL, tiểu cầu 275 x 109/L, bạch cầu 8,5 x 109/L, phết máu ngoại vi cũng cho thấy nhiều đa nhân nhiều phân múi. Định lượng B12 con và mẹ lần lượt là 88 pg/mL và 165 pg/mL (211 - 911), acid folic của con và mẹ lần lượt là 24 ng/mL và 9,7 ng/mL (> 5,38). Bệnh nhân được chẩn đoán thiếu máu đại hồng cầu do thiếu B12, được điều trị chích B12 liều 100 µg trong 3 ngày và 1000 µg trong 7 ngày tiếp theo. Sau 7 ngày điều trị huyết học bệnh nhân phục hồi về tiểu cầu và bạch cầu với hemoglobin 9 g/dL, tiểu cầu 181 x 109/L, bạch cầu 7, 8 x 109/L trong đó neutrophil 1, 8 x 109/L. Tuy nhiên sau đó bệnh nhân chẩn đoán theo dõi lao phổi (viêm phổi kéo dài, hạch trung thất) nên được chuyển bệnh viện Phạm Ngọc Thạch để chẩn đoán và điều trị đặc hiệu. Hiện tại bệnh nhân đã 7 tháng tuổi, tăng sắc tố da biến mất, phát triển về tâm thần - vận động bình thường, bình thường hoàn toàn về huyết học và đang được duy trì B12 (100 µg) mỗi tháng. BÀN LUẬN Thiếu máu đại hồng cầu ở trẻ nhũ nhi hiếm gặp. Trẻ nhũ nhi thiếu B12 lần đầu tiên được báo cáo vào năm 1962(4). Trong một báo cáo ở Melbourne cho thấy chỉ có 19 trường hợp trong 25 năm(3). Lượng B12 cần thiết cho trẻ nhũ nhi là 0,06 - 0,10 µg/ngày và trẻ sơ sinh bình thường dự trữ khoảng 20-25 µg(5). Do đó trẻ bình thường có đủ lượng B12 cho sáu đến tám tháng mặc dù không được cung cấp đủ hoặc kém hấp thu(5). Ngược lại, lượng B12 dự trữ ở trẻ có mẹ thiếu B12 chỉ khoảng 2-5 µg(5). Hơn nữa, B12 trong sữa của những bà mẹ này cũng rất thấp(6). Tương tự như trường hợp của chúng tôi, tác giả Zengin cũng báo cáo 27 trường hợp trẻ nhũ nhi thiếu B12 do thiếu cung cấp từ mẹ(7). Tuy nhiên tuổi biểu hiện bệnh của bệnh nhân trong báo cáo của chúng tôi thấp hơn trong nghiên cứu của tác giả (tuổi trung bình là 10,5 tháng). Về lâm sàng bệnh nhân biểu có hiện ói(7), tiêu lỏng(7), tăng sắc tố da(8,9), co giật(10), chậm phát triển tâm thần vận động(7); những triệu chứng này cũng tương đồng với các báo cáo trên thế giới. Tăng sắc tố da ở bệnh nhân chủ yếu biểu hiện ở tay chân, y văn đã có ghi nhận triệu chứng này chỉ xuất hiện khoảng 18%(11). Cơ chế gây ra triệu chứng này còn chưa rõ, một số tác giả cho rằng là do sự tăng sinh melanophages/melanin ở biểu mô(8,12), một số khác lại ghi nhận tăng số lượng melanocyte(13). Chẩn đoán phân biệt của tăng sắc tố da bao gồm bệnh Addison, suy giáp, bệnh gan và bệnh ác tính. Trong trường hợp của chúng tôi chưa loại trừ được các nguyên nhân trên tuy nhiên sau khi điều trị với B12 triệu chứng đã mất hoàn toàn, điều này cũng được ghi nhận trong nhiều nghiên cứu(8,12,13). Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 319 Triệu chứng thần kinh trong thiếu B12 được giải thích là do thoái hóa myelin dẫn đến tổn thương sợi trục và tăng sinh tế bào hình sao ở hệ thần kinh trung ương(14). Về cơ chế phân tử còn chưa rõ. Tuy nhiên, tổn thương thần kinh thường rầm rộ ở những bệnh nhân thiếu B12 hơn thiếu acid folic(15). Ở trẻ nhỏ, thiếu B12 được ghi nhận là gây li bì, chậm phát triển tâm thần và co giật; tương tự như bệnh nhân của chúng tôi(7). Ngoài ra, trong quá trình điều trị chúng tôi đã vô tình bổ sung acid folic, điều này cũng có thể là nguyên nhân thúc đẩy triệu chứng thần kinh tiến triển nhanh hơn(16). Tuy nhiên, những nghiên cứu để chứng minh điều này sẽ không thể thực hiện vì sẽ vi phạm y đức. Không như triệu chứng thiếu máu, tổn thương thần kinh có thể không phục hồi hoặc phục hồi chậm(10,14), như bệnh nhân của chúng tôi phải mất 2 tháng bé mới hồi phục về phát triển tâm thần, tuy nhiên vẫn còn chậm trong phát triển vận động. Triệu chứng về huyết học, đa số bệnh nhân thiếu máu đại hồng cầu đều biểu hiện hồng cầu to trên huyết đồ, tỉ lệ hồng cầu có kích thước bình thường chỉ khoảng 11%(17). Bệnh nhân của chúng tôi có kèm theo lao phổi nên có lẽ đó là nguyên nhân làm cho MCV trong giới hạn bình thường. Giảm ba dòng chiếm tỉ lệ cao (39%) ở bệnh nhân thiếu máu đại hồng cầu(17) và cũng là nguyên nhân đứng thứ hai trong các nguyên nhân giảm ba dòng trên trẻ em sau suy tủy mắc phải(18). Triệu chứng về huyết học ở bệnh nhân chúng tôi có một giai đoạn hồi phục một phần sau đó giảm lại, trùng hợp với lúc chúng tôi vô tình bổ sung acid folic, điều này đã được báo cáo trên y văn tuy nhiên sự cải thiện không hoàn toàn cũng như không lâu dài(19). Điều trị bằng B12 liều cao giúp cải thiện về huyết học nhanh trên bệnh nhân tương tự các báo các khác(7,10). Khi nhập viện bệnh nhân có biểu hiện tán huyết với vàng da, tăng bilirubin; triệu chứng này đã được y văn ghi nhận(1,7). Nguyên nhân còn chưa rõ, một số giả thuyết cho rằng có sự kết hợp của tán huyết trong tủy do tạo máu không hiệu quả(7), tán huyết nội mạch do tăng homocystein và tán huyết ngoại mạch do giảm tính đàn hồi của hồng cầu(20). Chẩn đoán bệnh trễ trong trường hợp của chúng tôi là do tính chất hiếm của bệnh, bệnh nhân có kèm theo sốt kéo dài, triệu chứng tán huyết, các triệu chứng lâm sàng không đặc hiệu, cũng như sự hồi phục tạm thời các dòng tế bào máu trong quá trình điều trị. KẾT LUẬN Thiếu B12 là một bệnh hiếm gặp ở trẻ nhũ nhi, triệu chứng lâm sàng mơ hồ, việc điều trị chậm trễ có thể để lại di chứng trên sự phát triển tâm thần vận động, do đó chẩn đoán bệnh cần phải nghĩ tới trên những trẻ giảm ba dòng tế bào máu, có hay không có tăng MCV. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Altay C, et al. (1995), Familial selective vitamin B12 malabsorption (Imerslund-Grasbeck syndrome) in a pool of Turkish patients, Pediatr Hematol Oncol, 12(1): 19-28. 2. Ballas SK, et al. (1976), Reduced erythrocytic deformability in megaloblastic anemia, Am J Clin Pathol, 66(6): 953-7. 3. Carmel R. (2009), Megaloblastic Anemias: Disorders of Impaired DNA Synthesis. Wintrobe’s Clinical Hematology 12th Edition, ed. J.F. John P. Greer, George M. Rodgers, Frixos Paraskevas, Bertil Glader, Daniel A. Arber, Philadelphia. Lippincott Williams & wilkins. 4. Daphna KD. (2008), Effect of vitamin B12 deficiency on neurodevelopment in infants: current knowledge and possible mechanisms, Nutrition Reviews, 66(5): 250-255. 5. Jadhav M et al. (1962), Vitamin B12 deficiency in Indian infants. A clinical syndrome, Lancet, 2(7262): 903-7. 6. Khanduri U and Sharma A (2007), Megaloblastic anaemia: prevalence and causative factors, Natl Med J India, 20(4): 172-5. 7. Maktouf C, et al. (2006), Megaloblastic anemia in North Africa, Haematologica, 91(7): 990-1. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 320 8. Memon S., Shaikh S, and Nizamani MA (2008), Etiological spectrum of pancytopenia based on bone marrow examination in children, J Coll Physicians Surg Pak, 18(3): 163-7. 9. Mori K, Ando I, and Kukita A (2001), Generalised hyperpigmentation of the skin due to vitamin B12 deficiency, J Dermatol, 28: 282-5. 10. Niiyama S and Mukai H (2007), Reversible cutaneous hyperpigmentation and nails with white hair due to vitamin B12 deficiency, Eur J Dermatol, 17(6): 551-2. 11. Noppakun N and Swasdikul D (1986), Reversible hyperpigmentation of skin and nails with white hair due to vitamin B12 deficiency, Arch Dermatol, 122(8): 896-9. 12. Ross JF, Belding H, and Paegel BL (1948), The development and progression of subacute combined degeneration of the spinal cord in patients with pernicious anemia treated with synthetic pteroylglutamic (folic) acid, Blood, 3(1): 68-90. 13. Schwartz SO, Kaplan SR, and Armstrong BE (1950), The long- term evaluation of folic acid in the treatment of pernicious anemia, J Lab Clin Med, 35(6): 894-8. 14. Sherley-Dale AC, et al., Pigmentary changes in pernicious anaemia: an important but under-recognized phenomenon, Clin Exp Dermatol, 36(1): 93-5. 15. Specker BL, et al. (1990), Vitamin B-12: low milk concentrations are related to low serum concentrations in vegetarian women and to methylmalonic aciduria in their infants, Am J Clin Nutr, 52(6): 1073-6. 16. Tomoda H, et al. (1988), Central vs peripheral nerve conduction. Before and after treatment of subacute combined degeneration, Arch Neurol, 45(5): 526-9. 17. Turner RJ, Scott-Jupp R, and Kohler JA (1999), Infantile megaloblastosis secondary to acquired vitamin B12 deficiency, Pediatr Hematol Oncol, 16(1): 79-81. 18. Ventura P et al. (2004), A role for homocysteine increase in haemolysis of megaloblastic anaemias due to vitamin B (12) and folate deficiency: results from an in vitro experience, Biochim Biophys Acta, 1739(1): 33-42. 19. Weir DG andScott JM (1995), The biochemical basis of the neuropathy in cobalamin deficiency, Baillieres Clin Haematol, 8(3): 479-97. 20. Zengin E, Sarper N, and Caki Kilic S (2009), Clinical manifestations of infants with nutritional vitamin B deficiency due to maternal dietary deficiency, Acta Paediatr, 98(1): 98-102.