Bước đầu đánh giá hiệu quả phác đồ Methotrexate liều cao trong điều trị lymphôm não nguyên phát tại bệnh viện chợ Rẫy năm 2008 – 2010

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 300 44 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ METHOTREXATE LIỀU CAO TRONG ĐIỀU TRỊ LYMPHÔM NÃO NGUYÊN PHÁT TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY NĂM 2008 – 2010 Nguyễn Trường Sơn*, Trần Thanh Tùng*, Lê Phước Đậm* TÓM TẮT Đặt vấn đề: Lymphôm não nguyên phát là một biến thể hiếm gặp của Lymphôm không – Hodgkin ngoài hạch, chủ yếu là dòng tế bào lympho B. Methotrexate liều cao làm tăng tỷ lệ đáp ứng bệnh, tăng thời gian sống, chất lượng cuộc sống bệnh nhân. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: - Đối tượng: Bệnh nhân được chẩn đoán lymphôm não nguyên phát, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao. - Phương pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang. Kết quả: Trong 3 năm 2008 – 2010, chúng tôi điều trị 09 bệnh nhân lymphôm não nguyên phát bằng phác đồ Methotrexate liều cao ghi nhận kết quả như sau: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn là 55,6%, không đáp ứng là 44,4%. Tác dụng phụ của thuốc: Tổn thương niêm mạc mức độ: 3 bệnh nhân, viêm gan: 01 bệnh nhân và viêm phổi 2 bệnh nhân. Kết luận: Methotrexate liều cao làm tăng tỷ lệ đáp ứng điều trị khi sử dụng đơn độc hay khi phối hợp với các phương pháp điều trị khác. Từ khóa: Lymphôm não nguyên phát, Methotrexate liều cao, Đáp ứng hoàn toàn, Đáp ứng hoàn hoàn không xác định, Đáp ứng một phần, Bệnh tiến triển. ABSTRACT INITIAL EFFECTIVE EVALUATION OF HIGH DOSE METHOTREXATE IN TREATING PRIMARY CEREBRAL LYMPHOMA NON – HODGKIN AT HEMATOLOGY DEPARTMENT IN CHO RAY HOSPITAL 2008 - 2010 Nguyen Truong Son, Tran Thanh Tung, Le Phuoc Dam * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 300 - 304 Background: Primary cerebral lymphoma is an uncommon variant of extranodal non – Hodgkin lymphoma, mainly B – lineage lympho. High – dose Methotrexate improves the response ratio, overall survival and quality of life. Subjects and Research method: Subject: Patients who have been diagnosed to be affected by primary cerebral lymphoma, agreed to use chemotherapy by high – dose Methotrexate regimen. Research method: Short cut description. Results: From 2008 to 2010, we have researched 09 patients of primary cerebral lymphoma, treated by high – dose Methotrexate regimen (six times of treatment), with following result: The response ratio: - Response completely: 55.6%. - No response: 44.4%. Complication of medicine: - 03 patients with mucitis. - 01 patient suffering from drug-induced hepatitis. - 02 patients with pneumonia. Conclusion: High – dose Methotrexate increases the propotion of treatment response in using the medicine *Bệnh viện Chợ Rẫy Tác giả liên lạc: BS. Lê Phước Đậm ĐT: 0938778261 Email: lephuocdamcr09@yahoo.com.vn Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 301 alone or combined to other methods. Keywords: Primary Cerebral Lymphoma, High-dose Methotrexate, Complete Response, Complete Response unconfirmed, Partial Response, Progressive Disease. ĐẶT VẤN ĐỀ Lymphôm non – Hodgkin là bệnh lý ác tính của tế bào lympho dòng B hay T, vị trí có thể tại hạch hay cơ quan ngoài hạch. Lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương là một biến thể không phổ biến của lymphôm non – Hodgkin ngoài hạch, chúng có thể ở não, màng não mềm, mắt hay tủy sống mà không có bất kỳ dấu hiệu nào của lymphôm hệ thống. Theo thống kê hàng năm có khoảng 2,5 – 30 trường hợp/ 10 triệu người(5). Lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu không điều trị sẽ tử vong nhanh chóng, trung bình 1,5 tháng kể từ sau khi chẩn đoán. Xạ trị toàn bộ não giúp kéo dài thời gian sống khoảng 10 – 18 tháng, kèm theo đó là những biến chứng trễ đặc biệt ở những bệnh nhân lớn tuổi, do đó gây giảm chất lượng cuộc sống. Tuy nhiên thời gian sống trung bình sẽ tăng lên 42 tháng nếu được hóa trị kết hợp hoặc hóa trị đơn thuần. Mặc dù có nhiều phác đồ hóa trị giúp kéo dài thời gian sống nhưng bệnh vẫn không chữa khỏi vì vậy bệnh có khuynh hướng tái phát và thậm chí gây tử vong. Phác đồ CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristin, Prednisone) – một phác đồ chuẩn trong điều trị lymphôm hệ thống thì không hiệu quả trong điều trị lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương (do không qua được hàng rào máu não), vì vậy không được sử dụng. Theo tác giả Blay JY, Peterson K, Caincross JG và CS cho rằng thời gian sống được cải thiện cho bệnh nhân lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương nếu được hóa trị khởi đầu so với xạ trị khởi đầu(1,2,3). Theo tác giả Ferreri AJ, Shibamoto Y, Joerger M và CS chứng minh rằng nhiều phác đồ phối hợp với Methotrexate liều cao (≥ 500 mg/m2) hoặc Methotrexate liều cao đơn thuần có hiệu quả hơn trong việc kéo dài thời gian sống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân lymphôm nguyên phát hệ thần kinh trung ương so với những phác đồ không có Methotrexate(4,5). Mục tiêu Mục tiêu chủ yếu Đánh giá chẩn đoán và điều trị lymphôm não nguyên phát với phác đồ Methotrexate liều cao. Mục tiêu cụ thể - Đánh giá đáp ứng bệnh với Methotrexate liều cao sau 04 đợt, 06 đợt điều trị. - Đánh giá chỉ số tiên lượng IELSG (International Extranodal Lymphoma Study Group). - Đánh giá tác dụng phụ của thuốc. - Đánh giá thời gian sống không bệnh, thời gian sống toàn bộ, tái phát bệnh. ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng Bệnh nhân đến điều trị tại khoa Huyết học BV Chợ Rẫy với chẩn đoán Lymphôm não nguyên phát, đồng ý hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao. Phương pháp nghiên cứu Tiền cứu mô tả cắt ngang. Phương pháp thực hiện Chẩn đoán - Sinh thiết (mổ lấy trọn khối u, bán phần, khung định vị 3 chiều) khảo sát giải phẫu bệnh lý, hóa mô miễn dịch tế bào. - Khảo sát loại trừ vị trí tổn thương nguyên phát: CT - Scan, MRI, tủy đồ, chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm). - Đánh giá độ lọc cầu thận: Theo chỉ số Cockcroft – Gault. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 302 - Đánh giá chỉ số tiên lượng bệnh: Theo IELSG. - Đánh giá đáp ứng điều trị: CT (hoặc MRI), chọc dịch não tủy (khảo sát tế bào, đạm). Tiêu chuẩn loại trừ - Độ lọc cầu thân (hoặc Clearance Creatinin): < 60 ml/phút. - Tràn dịch màng phổi, màng bụng, màng tim hoặc phù chi. - AST, Alkaline Phosphatase hoặc bilirubin > 2 lần giới hạn trên bình thường. - Anti – HIV (+). Tiêu chuẩn đáp ứng điều trị: theo International Consensus Group - Đáp ứng hoàn toàn: Biến mất hoàn toàn các khối u trước đó và bệnh nhân không dùng bất kỳ liều corticosteroid tối thiểu 2 tuần trước đó. Không tổn thương ở mắt. Dịch não tủy bình thường. - Đáp ứng hoàn toàn không xác định: Đáp ứng hoàn toàn nhưng vẫn còn lệ thuộc cortiocosteroid. - Đáp ứng một phần: Giảm kích thước khối u ≥ 50%. Giảm sự tổn thương ở mắt. Dịch não tủy còn tồn tại tế bào ác tính. Bệnh nhân còn lệ thuộc corticosteroid. - Bệnh tiến triển: Tăng kích thước khối u > 25% Tăng tổn thương ở mắt. Hoặc xuất hiện khối u mới. Tiêu chí ngưng điều trị sau 04 đợt Bệnh không đáp ứng hoặc tiến triển. Phác đồ: Theo BCCA (BC Cancer Agency: Chemotherapy Protocols) - Độ lọc cầu thận > 60 ml/phút và bệnh nhân không chống chỉ định đa dịch truyền và kiềm hóa nước tiểu để duy trì pH > 7.0. - Cách kiềm hóa nước tiểu: Đa dịch truyền (3 lít/m2 da): 2/3 Glucose 5% + 1/3 Natriclorua 9‰. Natribicarbonate: 100 mEq cho mỗi lít dịch truyền. Kalichlorua: 20 mEq cho mỗi lít dịch truyền. ► Truyền tĩnh mạch tốc độ 125 ml/giờ x 4 giờ trước khi hóa trị và duy trì 48 giờ sau khi hóa trị. - Kiểm tra pH nước tiểu. Nếu pH < 7,0 tiếp tục kiềm hóa đến khi pH > 7,0: Hóa trị Methotrexate liều cao. - Liều dùng Methotrexate: 8000 mg/m2 truyền tĩnh mạch. Leucovorine 25 mg (TMC)/6 giờ (sau hóa trị Methotrexate 24 giờ và duy trì 48 giờ sau hóa trị). - Cách giảm liều Methotrexate theo độ lọc cầu thận: CrCL ≥ 100 ml/phút: 8000 mg/m2. CrCL ≥ 85 ml/phút: 6800 mg/m2. CrCL ≥ 60 ml/phút: 4800 mg/m2 Phác đồ điều trị I. KẾT QUẢ: Ngày 1 Ngày 2 Ngày 3 Ngày 15 Kiềm hóa nước tiểu Methotrexate Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Kiềm hóa nước tiểu Leucovorine Hóa tiếp đợt 2 Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 303 Qua 3 năm 2008 – 2010, chúng tôi có 9 bệnh nhân lymphôm não nguyên phát được hóa trị phác đồ Methotrexate với kết quả như sau: Bảng 1: Đặc điểm về tuổi, giới, chỉ số ECOG, phương pháp chẩn đoán, mô học. Đặc điểm Số bệnh nhân (Tỷ lệ %) Tuổi: trung bình 45 (24 – 61) ≥ 60 02 (22,2%) < 60 07 (88,8%) Giới Nam 05 (55,5%) Nữ 04 (44,5%) Chỉ số ECOG 0 – 1 05 (55,5%) 2 01 (11,1%) 3 01 (11,1%) 4 01 (22,2%) Phương pháp chẩn đoán Sinh thiết với khung định vị 01 (11,1%) Mổ sinh thiết trọn khối u 08 (88,9%) Mô học (dòng tế bào B) 08 (88,9%) Nhận xét: Tuổi: > 80% bệnh nhân dưới 60 tuổi. Chỉ số ECOG: > 50% bệnh nhân có chỉ số 0 – 1. Phương pháp chẩn đoán: # 90% bệnh nhân được mổ sinh thiết lấy trọn khối u. Mô học: # 90% bệnh nhân có dấu ấn dòng tế bào B. Bảng 2: Biểu hiện lâm sàng trước khi chẩn đoán Triệu chứng Số bệnh nhân Tỷ lệ Đau đầu 08 88,8% Liệt dây thần kinh sọ 04 44,4% Động kinh 03 33,3% Liệt ½ người 02 22,2% Hội chứng tăng áp lực nội sọ 01 11,1% Liệt 2 chi dưới 01 11,1% Nhận xét: # 90% bệnh nhân vào viện trong bệnh cảnh đau đầu kéo dài. Bảng 3: Vị trí tổn thương Vị trí Số bệnh nhân Tỷ lệ Não thất (não thất bên, não thất 4) 03 33,3% Thùy giun tiểu não 03 33,3% Thùy trán 03 33,3% Thùy đỉnh 01 11,1% Thùy thái dương 01 11,1% Thùy chẩm 01 11,1% Vị trí Số bệnh nhân Tỷ lệ Não thất 4 + thùy giun 01 11,1% Não thất 4 + tủy ngực 1 – 10 01 11,1% Não thất bên + thùy giun + thùy trán 01 11,1% Nhận xét: Vị trí tổn thương sâu (não thất bên, não thất 4, tiểu não): Chiếm khoảng 66,6%. Bảng 4: Chỉ số tiên lượng Chỉ số IELSG Số bệnh nhân Tỷ lệ 0 – 1 02 22,2% 2 – 3 07 66,7% 4 - 5 01 11,1% Nhận xét: 66,7% bệnh nhân có chỉ số tiên lượng IELSG trung bình. Bảng 5: Đáp ứng điều trị Sau 04 đợt Sau 06 đợt Đáp ứng điều trị Số bệnh nhân Tỷ lệ Số bệnh nhân Tỷ lệ Hoàn toàn 03 33,3% 05 55,6% Một phần 02 22,2% 00 00 Tiến triển 04 44,5% 04 44,5% Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn chiếm khoảng 55,6%. Bảng 6: Tình trạng bệnh nhân sau khi kết thúc hóa trị Bệnh nhân Thời gian kết thúc hóa trị (tháng) Chất lượng cuộc sống (so với trước hóa trị) Số 1 36 Tốt Số 2 24 Tốt Số 3 20 Tốt Số 4 11 Tốt Số 5 9 Tốt Số 6 - 9 Tử vong Nhận xét: Trong số 05 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn hiện tại chưa ghi nhận tái phát, chất lượng cuộc sống tốt hơn trước hóa trị. Bảng 7: Tác dụng phụ của thuốc Triệu chứng Số BN Tỷ lệ Nôn 09 100% Tổn thương niêm mạc (loét miệng, tiêu chảy, viêm bàng quang xuất huyết) 03 33,3% Viêm gan 01 11,1% Viêm phổi 02 22,2% Giảm bạch cầu 01 11,1% Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Chuyên Đề Truyền Máu Huyết Học 304 BÀN LUẬN Đáp ứng điều trị Đáp ứng hoàn hoàn: Chiếm khoảng 55,6%, thấp hơn tác giả Batchelor et al 2003 (74%), nhưng cao hơn tác giả Herrlinger et al 2002, 2005 (35%). Bệnh không đáp ứng, tiến triển: Trong 4 bệnh nhân không đáp ứng với phác đồ điều trị Methotrexate liều cao trong đó có 3 bệnh nhân có vị trị tổn thương sâu trong cấu trúc não như: Não thất bên, não thất 4, tiểu não (có lẽ do thuốc khó thâm nhập qua hàng rào máu não tại các vị trí này); 1 bệnh nhân viêm gan do thuốc sau 02 đợt hóa trị. Thời gian sống sau hóa trị Trong số 09 bệnh nhân được hóa trị phác đồ Methotrexate liều cao, chúng tôi ghi nhận có 05 bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với thời gian sống sau hóa trị là 9 – 36 tháng (hiện tại chưa ghi nhận tái phát) tương đương với tác giả Batchelor et al 2003 (trung bình 22,8 tháng), Herrlinger et al 2002, 2005 (trung bình 25 tháng). Tất cả những bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn có cuộc sống sinh hoạt bình thường (không hạn chế hoạt động sinh hoạt), đạt chất lượng cuộc sống tốt hơn trước hóa trị. Tác dụng phụ của thuốc Bước đầu chúng tôi ghi nhận tác dụng phụ tương tự như tác giả Ryuya Yamanaka và CS gồm 09 bệnh nhân nôn ói; 01 bệnh nhân viêm gan mức độ 2; 03 bệnh nhân có tổn thương niêm mạc (niêm mạc miệng, niêm mạc tiêu hóa, niêm mạc bàng quang) chủ yếu mức độ 1 – 2; 02 bệnh nhân viêm phổi (trong đó có một bệnh nhân có giảm bạch cầu), cả 02 bệnh nhân đều liệt ½ người, có chỉ số ECOG 4 điểm, tạo thuận lợi cho viêm phổi bội nhiễm. Chỉ số tiên lượng IELSG Qua nghiên cứu chúng tôi ghi nhận những bệnh nhân có vị trí tổn thương sâu trong cấu trúc não và chỉ số ECOG cao thường không đáp ứng tốt với điều trị. Tuy nhiên do số lượng mẫu còn ít và thời gian nghiên cứu ngắn chúng tôi chưa có kết luận chính xác về mối tương quan giữa chỉ số IELSG với thời gian sống toàn bộ, thời gian sống không bệnh, thời gian tái phát. KẾT LUẬN Lymphôm não nguyên phát là một biến thể không phổ biến của Lymphôm non – Hodgkin ngoài hạch, đáp ứng với phác đồ điều trị có Methotrexate liều cao đơn độc hoặc phối hợp với các phác đồ khác. Qua nghiên cứu chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn 55,5%. Tác dụng phụ gây tổn thương niêm mạc (miệng, tiêu hóa, bàng quang) chủ yếu mức độ 1 – 2, trong đó viêm phổi thường gặp ở những bệnh nhân có chỉ số ECOG 4 điểm (do đó cần sớm tập vật lý trị liệu nhằm tránh biến chứng bội nhiễm phổi). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Blay JY (1997), Primary cerebral non – Hodgkin lymphoma in non – immunocompromised subject, Bull cancer, 84-976. 2. Ferreri AJ, Reni M, Pasini F et al (2002), A multicenter study of treatment of primary CNS lymphoma, Neurology, 58-1513. 3. Ferreri AJ, Reni M, Villa E (2000), Therapeutic management of primary central nervous system lymphoma lesion from prospective trial, Ann Oncol, 11-927. 4. Herrlinger U, Schabet M (2005), German cancer society neuro oncology working group NOA – 03 multicenter trial of single – agent high – dose methotrexate for primary central nervous system lymphoma: final report, Ann Neurol, 57-843. 5. Shibamoto Y, Ogino H, Suzuki G et al (2008), Primary central nervous system lymphoma in Japan: changes in chinical features, treatment, and prognosis during 1985 – 2004, Neurology Oncol, 10-560.