Bước đầu điều trị bạch cầu cấp dòng Lympho người lớn giai đoạn tấn công với phác đồ Graall 2005

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 109 BƯỚC ĐẦU ĐIỀU TRỊ BẠCH CẦU CẤP DÒNG LYMPHO NGƯỜI LỚN GIAI ĐOẠN TẤN CÔNG VỚI PHÁC ĐỒ GRAALL 2005 Huỳnh Văn Mẫn* TÓM TẮT Mục tiêu: Đánh giá hiệu quả giai đoạn tấn công phác đồ GRAALL 2005. Đối tượng và phương pháp: bệnh nhân chẩn đoán bạch cầu cấp lympho người lớn từ tháng 01/2010 đến 12/2010 tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học TP HCM được điều trị với phác đồ GRAALL 2005, phương pháp thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu. Kết quả: Tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn 90%, có một trường hợp tử vong trong thời gian điều trị. Tác dụng phụ của thuốc ở mức có thể kiểm soát được. Thời gian trung bình hồi phục bạch cầu hạt trung tính (BCHTT) >0.5x109/l và hồi phục tiểu cầu >100x109/l là 22 ngày và 21 ngày, thời gian nằm viện trung bình 35 ngày trong giai đoạn tấn công. Kết luận: Nghiên cứu bước đầu cho thấy phác đồ GRAALL 2005 có hiệu quả cao đối với bạch cầu cấp dòng lympho người lớn. Từ khóa: Bạch cầu cấp dòng lympho, GRAALL 2005. ABSTRACT THE EFFICACY OF INDUCTION THERAPY FOR ADULT ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA (ALL) WITH GRAALL 2005 PROTOCOL Huynh Van Man * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 4 - 2011: 109 - 113 Objective: Evaluations effective induction phase of GRAALL 2005 regimens in adults ALL. Method: Adult patients were diagnosed as ALL from January 2010 to December 2010 at the Blood transfusion and Hematology hospital of HCMC were treated by GRAALL 2005 protocol, with prospective study. Results: The complete remission was 90% and one case death during induction therapy. Non-hematological drug-related side effects were manageable. The median time neutrophile recovery more than 0.5x109/l and platelet recovery more than 100x109/l were 22 days and 21 days, respectively. The median time of hospitalization in induction phase was 35 days. Conclusions: Preliminary results showed that GRAALL 2005 protocol is well effective in adult ALL patients. Key words: adult acute lymphoblastic leukemia, GRAALL 2005. ĐẶT VẤN ĐỀ Bạch cầu cấp dòng lympho (BCC lympho) người lớn là bệnh máu ác tính chiếm khoảng 20% các trường hợp bạch cầu cấp ở người lớn. Tại bệnh viện Truyền Máu Huyết Học (BV TMHH), từ 2000 đến 2005 có 340 bệnh nhân người lớn được chẩn đoán BCC lympho(5). Nhiều phác đồ đã được ứng dụng tại BV TMHH, trong đó phác đồ với hai loại thuốc Vincristine + Prednisone đạt tỷ lệ lui bệnh thấp, tái phát nhanh, còn phác đồ điều trị 3 hay 4 loại thuốc như Vincristine + Prednisone + L- asparaginase và/hoặc Daunorubicine như phác * Khoa ghép tế bào gốc, BV TMHH TP HCM Tác giả liên lạc: ThS BS Huỳnh Văn Mẫn ĐT: 0975449818 Email: huynhvanman@yahoo.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 110 đồ BGMT hoặc LALA 94, tỷ lệ lui bệnh cao hơn và thời gian sống khỏi bệnh kéo dài(4,5,7). Từ 2000 đến 2006, bệnh viện đã áp dụng phác đồ LALA 94 với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (CR) sau tấn công là 83%, thời gian sống không bệnh (DFS) trung bình là 19 tháng và thời gian sống sống toàn bộ (OS) trung bình là 27.5 tháng(5). Từ 2007 đến 2009, bệnh viện đã áp dụng phác đồ CALGB với tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn (CR) sau tấn công là 87%, thời gian sống không bệnh (DFS) trung bình là 17 tháng và thời gian sống sống toàn bộ (OS) trung bình là 20 tháng(3). Với mục đích nâng cao CR, DFS và OS, chúng tôi đã áp dụng phác đồ GRAALL 2005 từ 01/2010, với sự phối hợp nhiều loại thuốc, nhiều giai đoạn khác nhau, điều trị theo từng nhóm nguy cơ chuyên biệt. Các nhóm nguy cơ này được phân loại dựa trên nhiều tiêu chí khác nhau từ lâm sàng đến sinh học. ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Thiết kế nghiên cứu Thực nghiệm lâm sàng, tiền cứu. Đối tượng nghiên cứu Tiêu chuẩn chọn bệnh Bệnh nhân được chẩn đoán BBC lympho từ 01/2010 đến 12/2010 tại BV TMHH TP HCM thỏa các tiêu chuẩn sau: - Tuổi >15 và < 60 tuổi. - Bệnh nhân được chẩn đoán BCC lympho bằng huyết tủy đồ, hóa tế bào, miễn dịch tế bào, sinh học phân tử. - Chức năng gan, thận, tim, phổi bình thường: EF >50%. - Không có bệnh lý nội khoa nặng tiến triển. - Bệnh nhân có điều kiện theo dõi trong suốt qúa trình điều trị. Tiêu chuẩn loại trừ - Tiền sử có ung thư khác. - Đã được điều trị trước đó bởi hóa trị. - Bạch cầu cấp Biphenotype, bạch cầu mãn dòng tủy chuyển cấp - Phụ nữ có thai. Phân nhóm nguy cơ Nguy cơ chuẩn - Bạch cầu < 30.000/mm3 - Khối u Lympho (-) - Không xâm lấn não – màng não: lâm sàng và hoặc sinh học - Nhạy với Corticoid Nguy cơ cao - Bạch cầu > 30.000/mm3. - Khối u Lympho (+). - Xâm lấn tinh hoàn. - Kháng corticoide sau prephase (giai đoạn test corticoide). - Xâm lấn não – màng não: lâm sàng và hoặc sinh học. - t(4;11) và hoặc MLL-AF4+. - t(1;19) và hoặc E2A-PBX1+. - SIL-TAL hoặc HOX11L2 - t(9 ;22) và hoặc BCR-ABL+ Phương pháp nghiên cứu Phác đồ điều trị Phác đồ GRAALL 2005 giai đoạn tấn công. Giai đoạn test corticoides PREDNISONE: 60 mg/m2 (uống) (hoặc solumédrol IV 48mg/m2) từ N1 đến N7 (hay N10). ĐIỀU TRỊ TẤN CÔNG Chia làm 2 nhóm: nhóm Ph+ và nhóm Ph- Nhiễm sắc thể Ph - : - Prednisone 60 mg/m2 PO (hoặc Solumédrol 48 mg/m2 IV) N1-N14. - Daunorubicine 50 mg/m2 (truyền TM) N1, N2, N3, N15, N16. - Vincristine 2 mg (TM) N1, N8, N15, N22. - Cyclophosphamide 750 mg/ m2 truyền TM (3h) N1, N15. - L-Asparaginase 6000 UI/m2 (TM) N8, N10, N12, N20, N22, N24, N26, N28. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 111 - Tiêm kênh tủy 3 thuốc: Méthotrexate 15 mg, Aracytine 40 mg, Dépo-médrol 40 mg N1, N8. - G- CSF 5µg/kg/ngày bắt đầu N18 đến khi bạch cầu hạt > 1000/mm3. Nhiễm sắc thể Ph + : -Doxorubicine 50 mg/m2 truyền TM trong 24h N4. -Cyclophosphamide 300 mg/m2/12h, truyền TM N1, N2, N3. -Vincristine 2 mg TM N4, N11. -Dexamethasone 40 mg N1-N4, N11-N14. -Imatinib mesylate 800 mg/ngày N1-N14. -G- CSF 5µg/kg/ngày bắt đầu N15 đến khi bạch cầu hạt > 1000/mm3. - Tiêm kênh tủy 3 thuốc: Méthotrexate 15 mg, Aracytine 40 mg, Dépo-médrol 40 mg N1, N8, N15. Tiêu chuẩn đánh giá Đánh giá lui bệnh dựa vào tiêu chuẩn của Hiệp hội chống ung thư quốc tế –UICC/WHO bằng lâm sàng, huyết-tủy đồ ngày thứ 35 (tối đa ngày thứ 45 trong trường hợp có suy tủy kéo dài). KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Đặc điểm bệnh nhân Tổng số bệnh nhân nhóm nghiên cứu: 10 bệnh nhân. Dịch tễ Giới Số bệnh nhân Tỷ lệ Nam 6 60% Nữ 4 40% Tuổi: 15-21t 4 40% 22-60 t 6 60% Nhóm nguy cơ Chuẩn 4 40% cao 6 60% Lâm sàng Triệu chứng lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ Thiếu máu 10 100% Xuất huyết 5 50% Triệu chứng lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ Sốt-nhiễm khuẩn 6 60% Gan to 4 40% Lách to 5 50% Hạch to 7 70% U trung thất 2 20% Cận lâm sàng Đặc điểm huyết đồ Trung bình Nồng độ huyết sắc tố (Hb, g/dL) 7.2 g/dl Số lượng bạch cầu (×109/L) 44 x109/l Số lượng tiểu cầu (×109/L) 23x109/l Đặc điểm khác Số bệnh nhân Tỷ lệ % Hình thái tế bào theo FAB L1 2 20% L2 8 80% Dấu ấn miễn dịch Pre-B 2 20% B precusor 5 50% B trưởng thành 1 10% T trưởng thành 2 20% Dịch não tủy CNS1 9 90% CNS2 0 0% CNS3 1 10% Sinh học phân tử t (9;22) và hoặc BCR-ABL (+) 4 40% t(4;11) và hoặc MLL-AF4(+) 0 0% t(1;19) và hoặc E2A-PBX1(+) 0 0% Kết quả điều trị Sự hồi phục về huyết học sau điều trị tấn công Thời gian phục hồi bạch cầu hạt và tiểu cầu Thời gian (ngày) Thấp nhất Cao nhất Trung bình Hồi phục bạch cầu hạt > 0.5 ×109/L 19 28 22 Hồi phục tiểu cầu > 100 ×109/L 18 26 21 Thời gian nằm viện trung bình 35 ngày (31 - 40). Tỷ lệ lui bệnh: tỷ lệ lui bệnh chung 90%, một trường hợp tử vong. Trường hợp tử vong Bệnh nhân Văn Thị H, nữ, 48 tuổi. Lâm sàng: thiếu máu; xuất huyết dưới da, hạch cổ 2 bên. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 112 Huyết đồ: Hb 7,4 g/dL, BC 28×109/L (blast 40%), TC 16 ×109/L. Phân loại FAB: L2. Dấu ấn miễn dịch tế bào: CD 10(+), CD 19(+), CD 20(+), CD 34(+), HLA DR(+). Đến ngày thứ 12 của điều trị, bệnh nhân sốt cao, dùng kháng sinh tĩnh mạch (Imipenem và Amikacin). Kết quả cấy máu dương tính với nấm candida, bệnh nhân được bổ sung Amphotericine B. Đến ngày 14 bệnh nhân suy thận cấp, nổi sang thương da toàn thân, suy hô hấp, kết quả cấy máu vẫn còn dương tính với nấm candida. Bệnh nhân tử vong trong bệnh cảnh suy đa cơ quan do nhiễm nấm huyết. Biến chứng và độc tính Biến chứng và độc tính Số bệnh nhân tỷ lệ (%) Buồn nôn-nôn 10 100 Rụng tóc 10 100 Sốt-nhiễm khuẩn 9 90 Đau thượng vi 3 30 Tiêu chảy 2 20 Viêm lóet miệng 2 20 Lâm sàng Viêm phổi 2 20 Giảm bạch cầu hạt 10 100 Giảm huyết sắc tố 10 100 Giảm tiểu cầu 10 100 Tăng men gan 5 50 Giảm fibrinogen 10 100 Tăng amylase máu 1 10 Cận lâm sàng Tăng đường huyết 2 20 BÀN LUẬN So sánh tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn với các tác giả khác Nhóm nghiên cứu Tác giả Số BN Tuổi Tỷ lệ %CR p VAMP Phạm Quí Trọng(4) 17 - 77 < 0.05 BGMT Trần Văn Bé(7) 25 - 80 < 0.05 LALA 94 Phù Chí Dũng(5) 30 15-55 83 > 0.05 CALGB Nguyễn Đình Văn(3) 30 15-60 87 > 0.05 GRAALL 2003 Francoise và CS(2) 225 15-60 95 > 0.05 GRAALL 2003 Adrienne và CS(1) 45 15-59 100 > 0.05 CHÚNG TÔI GRAALL 2005 Huỳnh Văn Mẫn 10 15-60 90 Tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn theo phác đồ GRAALL 2005 của nhóm nghiên cứu chúng tôi đạt được 90%, so sánh với: +Tác giả Phạm Qúi Trọng(4) tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn chiếm 77% theo phác đồ VAMP. +Tác giả Trần Văn Bé(7) điều trị BCC lympho người lớn bằng phác đồ BGMT tỉ lệ lui bệnh 80%, nhưng thường bệnh nhân tái phát sớm. Phác đồ BGMT không sử dụng Cyclophosphamide. + Tác giả Phù Chí Dũng(5) điều trị BCC lympho người lớn bằng phác đồ LALA 94 cho tỉ lệ lui bệnh 80%. Phân tích phác đồ LALA 94 trong giai đoạn tấn công, thời gian 4 tuần, tác giả dùng các loại thuốc: Vincristine, Prednisone, Daunorubicine, Cyclophosphamide và tiêm kênh tủy bằng Methotrexate, trong đó Daunorubicine sử dụng liều thấp trong 5 này nên tổng liều giống như phác đồ CALGB. Tuy nhiên, liều Cyclophosphamide thấp hơn trong phác đồ CALGB và phác đồ LALA 94 không sử dụng Asparaginase trong giai đoạn tấn công. + Tác giả Nguyễn Đình Văn(3) tổng kết phác đồ CALGB cho thấy tỷ lệ lui bệnh khoảng 87%. Tuy nhiên thời gian sống toàn bộ chỉ 20 tháng và thời gian sống không bệnh là 17 tháng. Phác đồ GRAALL 2005 dựa trên phác đồ LALA 94 kết hợp với phác đồ FRAALL 2000 ở trẻ em đối với nhóm Ph (-) và phác đồ HyperCVAD kết hợp với Imatinib ở nhóm Ph (+). Phác đồ GRAALL 2005 đạt tỉ lệ lui bệnh cao hớn 4 tác giả này, sự khác biệt có ý nghĩa về mặt thống kê. Trong các công trình nghiên cứu của nước ngoài, nhìn chung vào tỉ lệ lui bệnh của các tác giả, chúng tôi nhận thấy tỉ lệ lui bệnh hoàn toàn khoảng 95-100%. So sánh tỉ lệ lui bệnh của các tác giả nước ngoài với kết quả lui bệnh của chúng tôi đều có sự phù hợp, số bệnh nhân của chúng tôi bước đầu còn ít nên chưa so sánh được chính xác. Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 4 * 2011 Nghiên cứu Y học Hội Nghị Khoa Học Kỹ Thuật BV. Chợ Rẫy 2011 113 Thời gian phục hồi bạch cầu hạt và tiểu cầu So sánh thời gian phục hồi bạch cầu hạt và tiểu cầu: Chúng tôi Phù Chí Dũng(5) Francoise(2) Thời điểm trung bình (ngày) p p Phục hồi BCH 22 18 < 0,05 22 < 0,05 Phục hồi TC 21 13 < 0,05 19 < 0,05 Số ngày trung bình tăng bạch cầu hạt trong lô nghiên cứu dài hơn số ngày trung bình tăng tiểu cầu, có nghĩa sự hồi phục tiểu cầu xảy ra sớm hơn sự hồi phục bạch cầu hạt trong giai đoạn tấn công. Thời gian phục hồi bạch cầu hạt > 0.5 x109/l và thời gian phục hồi tiểu cầu > 100 x109/l trong lô nghiên cứu của chúng tôi tương đương với Francoise(1) và dài hơn của tác giả Phù Chí Dũng(5) có nghĩa mức độ suy tủy trong phác đồ GRAALL 2005 sâu hơn phác đồ LALA 94, tuy nhiên chưa có ý nghĩa về mặt thống kê. Đồng nghĩa với việc chúng tôi phải chú ý đến việc chăm sóc hỗ trợ tích cực, nhất là giai đoạn bạch cầu hạt giảm thấp: nằm cách ly vô khuẩn, chăm sóc răng miệng, truyền tiểu cầu đậm đặc để tránh biến chứng xuất huyết nặng. Các biến chứng và độc tính của thuốc Trong quá trình điều trình điều trị tấn công BCC lympho bằng phác đồ GRAALL 2005, chúng tôi ghi nhận những biến chứng thường gặp và độc tính của thuốc tác động lên các cơ quan như: hầu hết bệnh nhân đều suy tủy sau hóa trị liệu, buồn nôn- nôn, rụng tóc chiếm 100%, sốt -nhiễm khuẩn có tỉ lệ 90% bệnh nhân, tăng men gan chiếm 50%, đau thượng vị gặp trong 30% các trường hợp, còn lại các biểu hiện khác chiếm tỉ lệ thấp. Nhưng nhìn chung đa số những bệnh nhân này được điều trị triệu chứng, nâng đỡ thể trạng hoặc điều trị theo nguyên nhân như 3 trường hợp cấy máu dương tính, thì hầu như không có trường hợp nào phải bị ngắt quãng quá trình điều trị. Duy chỉ có 1 trường hợp nhiễm nấm huyết biến chứng suy thận cấp phải ngưng điều trị vào ngày thứ 12 của phác đồ và tử vong vào ngày thứ 14 của cuộc điều trị. KẾT LUẬN Hiệu quả điều trị của giai đoạn tấn công phác đồ GRAALL 2005 bước đầu cho thấy đạt tỉ lệ lui bệnh cao, độc tính chấp nhận được, mặt khác điều kiện sử dụng và theo dõi phác đồ không phức tạp. Chúng tôi đề xuất tiến hành nghiên cứu thêm với số mẫu lớn hơn, thời gian dài hơn và thực hiện đầy đủ các xét nghiệm về hình thái học, hóa tế bào, dấu ấn miễn dịch và di truyền tế bào, để đánh giá toàn bộ phác đồ GRAALL 2005 một cách chính xác và đầy đủ. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, Réa D, Cayuela JM, Vekemans MC, Reman O, Buzyn A, Pigneux A, Escoffre M, Chalandon Y, MacIntyre E, Lhéritier V, Vernant JP, Thomas X, Ifrah N, Dombret H; Group for Research on Adult Acute Lymphoblastic Leukemia (GRAALL). (2007). Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome–positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood, 2007:109 (4) 1408-13. 2. Huguet F, Leguay T, Raffoux E, Thomas X, Beldjord K, Delabesse E, Chevallier P, Buzyn A, Delannoy A, Chalandon Y, Vernant JP, Lafage-Pochitaloff M, Chassevent A, Lhéritier V, Macintyre E, Béné MC, Ifrah N, Dombret H. (2003). Pediatric-Inspired Therapy in Adults With Philadelphia Chromosome–Negative Acute lymphoblastic Leukemia:The GRAALL-2003 Study. J Clin Oncol 2009 27:911-918. 3. Nguyễn Đình Văn (2010): Luận văn tốt nghiệp bác sĩ nội trú. 4. Phạm Quí Trọng (2000): Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho. Tạp chí Y học TP. HCM, chuyên đề truyền máu – huyết học, 248-249 (6-7): 40-54. 5. Phù Chí Dũng (2006): Điều trị bệnh bạch cầu cấp dòng lympho người lớn bằng phác đồ LALA94, luận văn tốt nghiệp chuyên khoa II. 6. Pui CH, Evans WE, (2006): Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med, 354: 166-178. 7. Trần Văn Bé (2000): Tình hình điều trị bệnh máu tại trung tâm truyền máu huyết học TP HCM, Tạp chí Y học Việt nam, 243 (1): 1-4..