Ca lâm sàng bất sản hồng cầu do kháng thể kháng Erythropoetin ở 2 bệnh nhân suy thận mạn được điều trị bằng Erythropoetin

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Chuyên Đề Thận Niệu 108 CA LÂM SÀNG BẤT SẢN HỒNG CẦU DO KHÁNG THỂ KHÁNG ERYTHROPOETIN Ỏ 2 BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG ERYTHROPOETIN Nguyễn Bách*, Bùi Văn Thủy*, Lê ngọc Trân*, Nguyễn Văn Tỉnh*, Bùi Trọng Hưng*, Trần Huỳnh Ngọc Diễm* TÓM TẮT Mở đầu: Từ năm 1999 đến 2004 có 191 bệnh nhân suy thận mạn lọc máu bị biến chứng bất sản hồng cầu liên quan đến điều trị thiếu máu bằng erythropoetin, chủ yếu dạng α epoetin. Sau khi điều chỉnh về quy trình bảo quản, đóng gói và khuyến cáo thay đổi đường sử dụng thuốc của nhà sản xuất thì tỉ lệ này giảm đến 95%. Trong khoảng thời gian 4 tháng từ tháng 11/2010 đến tháng 3/2011 chúng tôi xác nhận có 2 ca suy thận mạn đang lọc máu bị biến chứng này. Ca lâm sàng: 2 bệnh nhân nam, lớn tuổi, lọc máu định kỳ được điều trị thiếu máu bằng erythropoetin α đường tiêm dưới da đột ngột xuất hiện thiếu máu nặng. Bạch cầu và tiểu cầu giảm nhẹ. Xét nghiệm kháng thể kháng erythropoetin dương tính. Thiếu máu tiến triển ngày càng nặng và lệ thuộc truyền máu. Bạch cầu và tiểu cầu trở về gần bình thường sau đó khoảng 3 tháng. Các bệnh nhân đang được điều trị với corticosteroid và đang theo dõi đáp ứng điều trị. Kết luận: Các biểu hiện về dịch tễ học, lâm sàng và xét nghiệm của 2 bệnh nhân này phù hợp với các biểu hiện của các ca bất sản hồng cầu được báo cáo trước đây. Chúng tôi ghi nhận thêm có sự giảm nhẹ bạch cầu và tiểu cầu vào giai đoạn khởi phát biến chứng và tự trở về mức gần bình thường sau khoảng 3 tháng. Kiến nghị: Cần nghĩ đến bất sản hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin ở các bệnh nhân đang dùng thuốc Epo xuất hiện đột ngột giảm hồng cầu mà không có một nguyên nhân mất máu cấp nào khác. Cần xét nghiệm nồng độ erythropoetin huyết thanh và kháng thể kháng erythropoetin sớm ngay khi có biểu hiện nghi ngờ biến chứng này để ngừng thuốc và điều trị kịp thời. Trrong thời gian chờ đợi kết quả xét nghiệm xác minh chẩn đoán không nên chuyển sang loại erythropoetin khác, nên ngừng ngay thuốc tạo máu. ABSTRACT CASE REPORT PURE RED-CELL APLASIA AND ANTIERYTHROPOETIN ANTIBODIES IN 2 PATIENTS CHRONIC DIALYSIS TREATED WITH RECOMBINANT ERYTHROPOETIN Nguyen Bach, Bui Van Thuy, Le ngoc Tran, Nguyen Van Tinh, Bui Trong Hung, Tran Huynh Ngoc Diem * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 15 - Supplement of No 3 - 2011: 108 - 112 Introduction: Between 1999 and 2004, a total of 191 patients with erythropoetin associated pure red-cell aplasia (PRCA) were identified, mainly α epoetin. Pharmacovigiliance efforts of researchers nad manufacturers resulted in 95 percent decrease in the number of new cases of Eprex- associated PRCA. Within a period of 4 months from November 2010 to March 2011, we identified 2 patients who developed PRCA during treatment with erythropoetin. Case report: 2 elderly male patients on chronic hemodialysis were developed severe and sudden anemia after 5 to 15 months using epoetin α subcutaneous route. Leukopenia and thrombocytopenia in mild degree were * Khoa Thận- Lọc máu, Bệnh Viện Thống Nhất Tp Hồ Chí Minh. Tác giả liên lạc: Bs. Nguyễn Bách ĐT: 0918209808 Email: nguyenbach69@gmail.com Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Thận Niệu 109 recorded. The presence of antierythropoetin antibodies was confirmed. Anemia became more severe and remained transfusion- dependence, WBC and PLT were increased gradually and recovered partially after 3 months. Corticosteroid treatment was started and following up its effectiveness. Conclusions: Characteristics of epidemic, clinical and laboratory manifistations of these erythropoetin- associated PRCA cases were consistent with characteristics of cases reported. Leukopenia and thrombocytopenia in mild degree were recorded at the period of onset of PRCA and gradually and recovered partially after 3 months MỞ ĐẦU Năm 1985 các nhà khoa học đã phân lập được gen sản xuất erythropoetin sau đó đến năm 1998 erythropoetin tổng hợp được chấp nhận sử dụng trong điều trị thiếu máu do suy thận mạn. Bất sản hồng cầu (BSHC) do kháng thể kháng erythropoetin là biến chứng ít gặp nhưng nặng và nguy hiểm. Cơ chế chưa được hiểu biết đầy đủ, có thể liên quan đến polysorbate 80 là chất giúp ổn định thuốc thay cho chất albumin người được dùng trước đây. Chất này làm cho hợp chất hữu cơ từ nút cao su của syringe bị rò vào thuốc và gây ra kích hoạt miễn dịch. Tần suất mắc phải tác dụng phụ này: trong 10 năm đầu sử dụng chỉ ghi nhận 3 ca có biến chứng này trong số > 1triệu bệnh nhân điều trị bằng epoetin (4). Từ năm 1998 đến năm 2004 có 191 ca được báo cáo bất sản hồng cầu có liên quan đến sử dụng epoetin, xảy ra chủ yếu đối với loại epoetin α sản xuất bên ngoài ở các nước Pháp, Canada, Anh và Tây Ban Nha. Dưới đây là bảng tóm tắt tỉ lệ BSHC do dùng các chế phẩm erythropoetin khác nhau/10.000 bệnh nhân sử dụng thuốc vào năm 2002-2003 Bảng 1: Tần suất mắc PRCA của các thuốc Epo Nghiên cứu Thuốc Canada(1) RADAR(2) Eprex TDD không chứa Albumin 2,7 4,5 Eprex TDD chứa Albumin 2,0 Epotin β 0,2 0,2 Epogen/Procit 0,06 0,2 Sau khi có các thay đổi về đường sử dụng, bảo quản, đóng gói thuốc thì biến chứng này giảm rõ rệt. Năm 2005-2006, Úc và Canada là những nước đầu tiên chấp nhận Epoetin không chứa albumin người được cho sử dụng dạng tiêm dưới da sau khi đã tẩm một lớp teflon vào nắp cao su và từ năm 2006 chỉ có 6 ca BSHC do kháng thể kháng erythropoetin được báo cáo(3). Hiện tại phần lớn bệnh nhân suy thận mạn lọc máu định kỳ tại Việt Nam đều được sử dụng Epo. Số bệnh nhân sử dụng Epo ngày càng tăng và chưa có nhiều báo cáo về các tác dụng phụ của thuốc. Chúng tôi báo cáo 2 trường hợp lâm sàng BSHC do kháng thể kháng erythropoetin với mục đích như là một cảnh báo dược lâm sàng về tác dụng phụ của thuốc, rút kinh nghiệm phát hiện sớm và điều trị kịp thời khi xảy ra biến chứng này. CA LÂM SÀNG Ca 1: Trần Khắc H, 71 tuổi. Nam. Cân nặng 65 kg. Chẩn đoán: suy thận mạn lọc máu định kỳ. Ngày bắt đầu lọc máu và dùng thuốc: 6/10/2010. Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc đến khi bắt đầu xuất hiện thiếu máu nặng: 5 tháng. Tiền sử dùng các thuốc: Aldomet, Allopurinol Các xét nghiệm khác có liên quan: phía trong ngoặc là giá trị bình thường - Protid toàn phần: 64,5 g/l (65-82) - Albumin: 35,6 g/l (35-50) - P: 1,33 mmol/l (0,9-1,5) - PTH: 70,51pg/ml (15-65) - Ferritin: 1134 ng/ml (13-400): sau truyền máu - Soi dạ dày: viêm chợt nhẹ hang vị Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Chuyên Đề Thận Niệu 110 Bảng 2: Biến đổi công thức máu từ khi bắt đầu điều trị Epo đến khi xuất hiện biến chứng bệnh nhân 1 Chỉ số máu Ngày RBCx1012 /l Hb g/l HC lưới x10 3 /µl WBC x10 9 PLT x10 9 Ghi chú 6/10 3,15 9,77 4,4 122 Trước điều trị 11/11 3,83 11.4 5,24 217 Heberitro TDD 2000UI x 3/tuần 27/1 3,38 10,5 5,37 154 Heberitro TDD 2000UI x 3/tuần 17/2 2,57 8,09 5,71 151 Heberitro TDD 2000UI x 3/tuần 24/2 Chuyển sang Eprex TDD 2000UI x 3/tuần 10/3 1,76 4,91 5,1 4,74 130 Thiếu máu nặng. Bắt đầu truyền máu 14/4 2,95 8,11 6,25 165 Ngưng Eprex. Xét nghiệm kháng thể kháng Epo. Tiếp tục truyền máu 5/5 2,5 6,79 3,15 100 Truyền máu Bắt đầu điều trị Corticoid Nồng độ Epo trong huyết thanh (ELISA): <7,8 mU/ml (Trị số bình thường:10-30 mU/ml). Kháng thể kháng EPO (ELISA). Giá trị bình thường ≤ 0,6% cpm. Bảng 3: Kết quả xét nghiệm nồng độ kháng thể kháng EPO bệnh nhân 1 Hoà loãng Nồng độ kháng thể (% cpm) 1:20 35,2 1:50 25,6 1:100 17,8 1:1,000 2,7 1:10,000 0,4 1:20,000 0,2 Kết luận Dương tính Ca 2: Nguyễn văn T, 71 tuổi. Nam. Cân nặng 40 kg. Chẩn đoán: suy thận mạn lọc máu định kỳ- Gout- Suy tim (EF 40%). Ngày bắt đầu chạy thận nhân tạo và dùng thuốc: 25/8/2009. Thời gian từ khi bắt đầu sử dụng thuốc đến khi bắt đầu xuất hiện thiếu máu nặng: 15 tháng. Chuyển sang CAPD: 2/4/2011 Tiền sử dùng các thuốc: Aldomet, Allopurinol. Bảng 4: Biến đổi công thức máu từ khi bắt đầu điều trị Epo đến khi xuất hiện biến chứng bệnh nhân 2 Chỉ số máu Ngày RBC x1012 /l Hb g/l HC lưới x10 3 /µl WBC x10 9 PLT x10 9 Ghi chú 25/8/09 2,24 6,67 7,76 264 Bắt đầu Eprex 2000x3/tuần 25/12/09 3,42 8,78 8,88 321 Tiếp tục Eprex 8000UI/tuần 14/3/10 4,52 12 4,49 307 Đang dùng Eprex 8000UI/tuần 4/11/10 2,55 6,69 3,1 4,06 148 Tiếp tục Eprex và bắt đầu truyền máu 25/11/10 2,02 4,85 6,09 186 Tiếp tục Eprex và truyền máu 28/12/10 2,48 6,32 3,5 117 Ngưng Eprex và tuyền máu 27/1/11 1,91 5,68 3,5 126 Lệ thuộc truyền máu 24/2/11 2,41 6,88 4,58 128 Lệ thuộc truyền máu 22/3/11 2,58 7,23 4,23 130 Lệ thuộc truyền máu. Chuyển sang CAPD 14/4/11 2,37 7,72 4,29 128 Lệ thuộc truyền máu 20/5/11 1,82 4,99 5,50 172 Lệ thuộc truyền máu. Bắt đầu điều trị Corticoid Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Nghiên cứu Y học Chuyên Đề Thận Niệu 111 Các xét nghiệm khác có liên quan: phía trong ngoặc là giá trị bình thường - Protid toàn phần: 59,6 g/l (65-82) - Albumin 33,4 g/l (35-50) - P: 1,58 mmol/l (0,9-1,5) - PTH: 192,9 pg/ml (15-65) - Ferritin: 1554 ng/ml (13-400): sau truyền máu - Cypra 21.1: 5,42 ng/ml (0,1-3,3) - CEA: 11,25 ng/ml (0,0-5,0) - αFP: 0,972 UI/ml (0-8,04) - Soi dạ dày: bình thường Nồng độ Epo trong huyết thanh (kỹ thuật ELISA): <7,8 mU/ml. Giới hạn bình thường ở người khoẻ mạnh: 10-30 mU/ml. Kháng thể kháng EPO (ELISA testing method). Giá trị bình thường ≤ 0,6% cpm. Bảng 5: Kết quả xét nghiệm nồng độ kháng thể kháng EPO bệnh nhân 2 Hoà loãng Nồng độ kháng thể (% cpm) 1:20 44,5 1:50 42,0 1:100 40,8 1:1,1000 24,2 1:10,000 3,9 1:20,000 2,0 Kết luận Dương tính BÀN LUẬN Các đặc điểm về dịch tễ học của 2 bệnh nhân trên phù hợp với các ca lâm sàng được báo cáo(3) như: - Thời gian xuất hiện biến chứng: 5-15 tháng sau sử dụng thuốc. - Độ tuổi: lớn tuổi (71 tuổi), nam giới - Loại epoetin sử dụng: α erythropoetin và đường dùng tiêm dưới da. - Khởi phát thiếu máu đột ngột, trước lúc xuất hiện biến chứng thiếu máu nặng đều có mức Hb ổn định 10-12g/dl và có đáp ứng với erythropoetin ở liều tiêu chuẩn (50-100 UI /kg x 2-3 lần/tuần). Tại thời điểm xuất hiện biến chứng BSHC: Đặc điểm công thức máu. - Giảm cả 3 dòng hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu nhưng nổi bật là giảm nặng hồng cầu. 2-3 tháng sau đó dòng bạch cầu và tiểu cầu có xu hướng phục hồi nhưng chưa về bằng mức trước khi dùng thuốc còn hồng cầu tiếp tục giảm và lệ thuộc truyền máu. Trong khi đó các báo cáo chỉ ghi nhận giảm hồng cầu còn bạch cầu và tiểu cầu bình thường(2). - Giảm hồng cầu lưới: 3,100-5,100/ µl (< 10.000/µl). Các xét nghiệm khác như ferritin, PTH, albumin huyết thanh ở 2 bệnh nhân này không ghi nhận gì đặc biệt liên quan đến thiếu máu nặng. Vậy nên nghĩ đến biến chứng BSHC do sử dụng Epo dựa vào dấu hiệu thiếu máu đột ngột, nặng mà không có nguyên nhân mất máu cấp ở bệnh nhân suy thận mạn đang dùng Epo và có đáp ứng. Nên xét nghiệm ngay định lượng nồng độ erythropoetin huyết thanh và kháng thể kháng erythropoetin để xác định chẩn đoán sớm. Đây là xét nghiệm chuyên biệt, chưa sẵn có ở Việt Nam và mất 3-4 tuần sau mới có kết quả nên cần triển khai xét nghiệm này càng sớm càng tốt để có hướng điều trị thích hợp. Về điều trị: Ở 2 bệnh nhân này đã được dùng Corticoid liều 1mg/kg và đang được theo dõi đáp ứng lâm sàng và tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn dịch. Kiểm tra lại nồng độ kháng thể kháng erythropoetin sau điều trị là rất quan trọng để giúp điều chỉnh thuốc ức chế miễn dịch nhưng khó thực hiện trong điều kiện xét nghiệm hiện tại. Bên cạnh đó cũng nên cân nhắc chuyển sang CAPD ở những bệnh nhân này để giảm bớt tần suất truyền máu và sử dụng thêm decadurabulin. Các tác giả cũng ghi nhận rằng điều trị biến chứng này bằng corticoid và cyclosporin sẽ giúp giảm nồng độ kháng thể kháng erythropoetin trong huyết thanh, nếu không điều trị sẽ rất hiếm khi mất kháng thể(5). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 15 * Phụ bản của Số 3 * 2011 Chuyên Đề Thận Niệu 112 KẾT LUẬN Các biểu hiện về dịch tễ học, lâm sàng, cận lâm sàng và diễn tiến của biến chứng bất sản hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin phù hợp với các ca lâm sàng được báo cáo. Chúng tôi còn ghi nhận thêm đặc điểm là giảm tiểu cầu và bạch cầu ở mức độ nhẹ hơn và tự phục hồi một phần sau đó. KIẾN NGHỊ Cần nghĩ đến bất sản hồng cầu do kháng thể kháng erythropoetin ở các bệnh nhân đang dùng thuốc Epo xuất hiện đột ngột giảm hồng cầu mà không có một nguyên nhân mất máu cấp nào khác. Cần xét nghiệm nồng độ erythropoetin huyết thanh và kháng thể kháng erythropoetin sớm ngay khi có biểu hiện nghi ngờ biến chứng này để ngừng thuốc và điều trị kịp thời. Trong thời gian chờ đợi kết quả xét nghiệm xác minh chẩn đoán không nên chuyển sang loại erythropoetin khác, nên ngừng ngay thuốc tạo máu. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Cournoyer D, Toffelmire EB et al (2004). Anti-erythropoetin antibody-mediated pure cell aplasia after treatment with recombinant erythropoetin products: recommendations for minimization of risks. J Am Soc Nephrology 15: 2728- 2734 2. Bennett CL, cournoyer D Carson KR. (2005). Lonterm outcome of individuals with pure red cell aplasia and anti-erythropoetin antibodies in patients treated with recombinant epoetin: a follow-up report from the research on adverse drugs events and reports (RADAR) project. Blood 106: 3343-3347. 3. Macdougall IC (2005). Antibody- mediated pure red cell aplasia (PRCA): epidermiology immunogenicity and risks. NDT 20(suppl 4): iv9-iv15 4. Fishbane S (2007). Hematologic abnormalities. Handbook of dialysis. 4th Edition. Lipincoll Williams and Wilkins. Page 522- 541 5. Verhelst D, Rossert J (2004). Treatment of erythropoetin-induced PRCA: a retrospective study. Lancet, 363: 1768-1771