Các tiến bộ trong loãng xương và ứng dụng trong thực hành lâm sàng tại Việt Nam

Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 17 CÁC TIẾN BỘ TRONG LOÃNG XƯƠNG Và ỨNG DỤNG TRONG THỰC HàNH LÂM sàNG TẠI VIỆT NAM lê anh thư* *Bệnh viện Chợ Rẫy - Hội Loãng xương TP Hồ Chí Minh Trong vòng hai thập niên vừa qua, chúng ta đa có những tiến bộ mang tính cách mạng trong loãng xương. Các tiến bộ bao gồm những hiểu biết về sinh học cơ bản của xương, nhận diện hậu qủa nặng nề của gãy xương trong nhóm có nguy cơ bị bệnh, nguy cơ tái gãy xương và nguy cơ tử vong và tìm được các nguy cơ lâm sàng quan trọng, mật độ xương, các thuốc điều trị mới và các yếu tố gây loãng xương thứ phát. Thuốc điều trị để làm giảm nguy cơ gãy xương (bao gồm các thuốc ức chế huy xương và kích thích tạo xương) và calcium & vitamin D). Các hướng điều trị mới nhắm vào cơ chế phân tử trong chuyển hóa xương đang hứa hẹn hiệu quả cao hơn. 1. Phát triển thuốc điều trị loãng xương mới dựa trên cơ sở các thành tựu về sinh học - Denosumab, kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody) kháng RANKL có tác dụng ức chế hủy xương đã được ứng dụng trên thực tế lâm sàng với nhiều hứa hẹn về hiệu quả và an toàn. Trên cơ sở khám phá vai trò của hệ thống RANKL/RANK/OPG, hệ thống này đóng vai trò quan trọng trong việc điều phối quy trình chu chuyển xương (bone remodelling). Vai trò chủ đạo OPG là ức chế tế bào hủy xương, còn vai trò của RANKL là kích thích sự biệt hóa (differentiation) của tế bào hủy xương. Do đó, OPG và RANKL kết hợp thành một hệ thống kiểm soát quá trình tạo nên các tế bào hủy xương, kích hoạt quá trình chu chuyển xương. - Kháng nguyên scleorotin, đã được nghiên cứu thực nghiệm (trên chuột) và lâm sàng (trên các phụ nữ mãn kinh) cho thấy làm tăng mật độ xương rõ rệt ở các đối tượng nghiên cứu. Những hiểu biết này dẫn đến một thời đại mới trong điều trị loãng xương, bằng cách phát triển thuốc như kháng nguyên sclerostin để tăng tạo xương song song với các liệu pháp ức chế hủy xương có thể dẫn đến việc điều trị loãng xương có hiệu quả hơn. Trên cơ sở: + Khám phá scleorostin, một protein bài tiết bởi các tế bào xương (osteocyte), là một “sản phẩm” của SOST (một gene nằm ở nhiễm sắc thể 17), nên phát triển kháng nguyên có khả năng ức chế chức năng sinh học của sclerostin sẽ làm gia tăng khối lượng xương. + Khám phá vai trò, nguồn gốc và chức năng của tế bào xương (osteocyte - OCT). Tế bào xương có vai trò rất quan trọng trong chu chuyển xương. Chính các tế bào xương nhận tín hiệu từ stress (có thể qua cơ lực hoặc glucocorticosteroid), từ các thay đổi nội môi (hormon, cytokines) và gửi tín hiệu đến các tế bào tạo xương và tế bào hủy xương trên bề mặt của xương và khởi động chu trình chuyển hóa xương. + Một điều hết sức quan trọng là chính tế bào xương sản sinh ra sclerostin và sclerostin chỉ tìm thấy trong tế bào xương. Sclerostin di chuyển trên bề mặt của xương và liên kết với thụ thể LRP5/ LRP6 (những thụ thể kiểm soát lipid) trong hệ thống tín hiệu đạo Wnt (Wnt signalling pathway) và ức chế tạo xương. + Hệ thống tín hiệu đạo Wnt thực chất là glycoproteins đóng vai trò điều phối các mô, kể cả mô xương, kiểm soát sự phát triển của tế bào tạo xương. Thiếu sclerostin dẫn đến hội chứng sclerosteosis (với đặc điểm xương đặc một cách bất bình thường) vì Wnt sẽ sản sinh ra nhiều tế bào tạo xương làm tăng mật độ xương. Hội chứng sclerosteosis là do đột biến của gien SOST. sclerostin là chất ức chế WNT. - Odanacatib là chất ức chế cathepsin K (là men cysteine protease, chịu trách nhiệm làm thoái biến chất cơ bản của xương - bone matrix), Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX18 qua đó ức chế hoạt động của tế bào hủy xương (osteoclast). Thuốc đã được nghiên cứu phase III cho thấy an toàn và hiệu quả tăng BMD tương đương với các thuốc nhóm bisphosphonates và denosumab, mặc dù các marker hủy xương giảm ít hơn một chút so với 2 thuốc này. - Vitamin D không phải là một “vitamin” bình thường mà thực chất là một loại hormone với các tác dụng tới mô xương và ngoài mô xương. Khi phơi nắng, da chúng ta tiếp xúc với tia tử ngoại (UVB), một lượng cholecalciferol được sản sinh dưới da. Các tế bào mỡ tiếp tục vận chuyển cholecalciferol vào hệ thống tuần hoàn và sẽ trải qua hai giai đoạn chuyển hóa. Giai đoạn thứ nhất, cholecalciferol trải qua một quy trình chuyển hóa và sản sinh ra 25-hydroxyvitamin D, thường hay viết tắt là 25(OH) D3. Trong giai đoạn hai, 25(OH)D3 được vận chuyển đến thận và chuyển hóa thành 1,25-hydroxy vitamin D (thường viết tắt là 1,25(OH)2D3). Ngoài việc tham gia duy trì sức khỏe xương, phòng chống té ngã và điều trị loãng xương, các khám phá mới đây khẳng định chức năng quan trọng của vitamin D trong việc duy trì sức khỏe chung. Thiếu hụt vitamin D còn làm gia tăng nguy cơ mắc bệnh ung thư, bệnh tim mạch, cao huyết áp, tai biến mạch máu não, đái tháo đường, vảy nến, viêm đường ruột, viêm khớp, viêm gan, nhiễm trùng, lao phổi, v.v - Một loạt thuốc mới có thể trở thành những liệu pháp điều trị loãng xương như: insulin DDK1 antagonist, GLP 2, PTH, Ronacaleret... + Insulin còn có tác động đến quy trình chu chuyển xương thông qua một marker tạo xương (osteocalcin). Thiếu insulin trong thụ thể của tế bào tạo xương có thể dẫn đến giảm tạo xương và tăng nguy cơ béo phì. Khám phá mới nhất về mối liên hệ giữa insulin và osteocalcin là một bước ngoặt quan trọng trong việc tìm hiểu mối liên quan giữa 2 bệnh đái tháo đường và loãng xương. + Các thuốc nhóm raloxifene (lasofoxifene, bazedoxifene, arzoxifene). + Glucagon like peptide 2 (GLP2) là hormone do ruột phóng thích ra khi có thức ăn. Sự hủy xương xảy ra tối đa vào buổi tối có liên quan với việc nhịn đói cả đêm và sử dụng GLP2 tiêm buổi tối có thể làm giảm sự hủy xương. Nghiên cứu phase I và II trên phụ nữ mãn kinh cho thấy GLP2 tiêm dưới da buổi tối có tác dụng làm tăng BMD, giảm các marker hủy xương nhưng không làm tăng các marker tạo xương. + Hormone cận giáp (PTH) dạng xịt vào niêm mạc mũi. + Ronacaleret là một chất ức chế các thụ thể nhạy cảm calcium (calcium sensing receptor) trên bề mặt các tế bào cận giáp và thận, làm phóng thích PTH dạng xung thụ thể nhạy cảm canxi, đóng vai trò điều hòa nồng độ canxi máu. Kích thích các thụ thể này làm giảm tiết PTH, ức chế các thụ thể này làm tăng tiết PTH. + Kháng thể kháng Dkk1: Dkk1 là một chất ức chế WNT tự nhiên, nghĩa là ức chế quá trình tạo xương. Các nghiên cứu trên chuột cho thấy cải thiện BMD cũng như tăng các marker tạo xương ở chuột cắt buồng trứng. - Các yếu tố tăng trưởng và cytokines (gọi chung là peptides) làm nên hệ cơ và các yếu tố có nguồn gốc như cơ như insulin-like growth factor-1 (IFG-1), fibroblast growth factor (FGF), interleukin-15 (IL-15), myostatin và osteonectin đóng vai trò tích cực trong việc chuyển hóa xương. Tuy nhiên, cơ chế ảnh hưởng của các yếu tố trên đến các tế bào xương (như osteoblasts, osteoclasts và osteocytes) vẫn đang cần được làm rõ. Những khám phá gần đây cho thấy có mối tương tác phức tạp giữa xương và cơ, khả năng giữ thăng bằng của cơ thể (thông qua hệ thần kinh-cơ) và quá trình lão hóa của hệ thống vận động (hệ thống cơ xương khớp). Những kết quả nghiên cứu gần đây chỉ ra có mối liên quan chặt giữa yếu cơ và loãng xương. Yếu cơ được coi là một hội chứng “loãng xương mới”. Yếu cơ và loãng xương có một số yếu tố nguy cơ chung như suy giảm hormone sinh dục, cao tuổi và thiếu vận động thể lực. Loãng xương và yếu cơ là hai yếu tố đóng góp vào hội chứng “già yếu”. Già yếu dẫn đến tăng nguy cơ té ngã, gãy xương, bệnh mãn tính và tử vong. 2. Vấn đề chẩn đoán loãng xương - Mặc dù khối lượng xương chỉ phản ánh khoảng 50% sức mạnh của xương (bone strenght), tuy nhiên, cho đến thời điểm hiện tại, đánh giá khối lượng xương bằng DXA vẫn là một test quan trọng để chẩn đoán loãng xương (bone Diễn đàn Tạp chí Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX nội khoa Việt nam 19 density test). Từ tháng 8 năm 2013, máy Hologic thế hệ mới Hologic Horizon đã được ứng dụng, giúp chẩn đoán loãng xương tốt hơn (tiên lượng gãy xương, phát hiện các gãy xương không điển hình) đồng thời phát hiện các bệnh lý thường đi kèm (bệnh lý tim mạch và béo phì). - Nhiều nghiên cứu cho thấy, các markers chu chuyển xương cũng có thể được sử dụng để tiên lượng gãy xương và theo dõi kết quả điều trị. - Một số kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh hỗ trợ như: + Thăm dò độ vững chắc của xương: công cụ để đo độ dày của vỏ xương bằng kỹ thuật chụp cắt lớp nhiều mặt cắt (MSCT scanner), phương pháp BIT (Bone Investigational Toolkit). + Sử dụng CT scan để tái tạo cấu trúc 3D của xương, qua đó đánh giá được chất lượng xương, (thay vì DEXA chỉ đánh giá được khối lượng xương). + Đánh giá chất lượng xương, qua cấu trúc xương bằng phương pháp – Micro MRI. Micro MRI được coi là biện pháp Sinh thiết xương sống (Virtual Bone Biopsy), phương tiện để chẩn đoán và theo dõi loãng xương trong tương lai (The Future of Osteoporosis Diagnosis and Monitoring). Tuy nhiên các phương pháp này chưa thể áp dụng rộng rãi vì giá thành cao, bệnh nhân phải chịu một lượng tia X lớn (nếu dùng CT hoặc MSCT). 3. Các thuốc loãng xương có mặt tại Việt Nam a) Calcium và vitamin D: rất cần thiết phải bổ sung hàng ngày, đặc biệt trong suốt thời gian sử dụng các thuốc điều trị loãng xương. - Calcium 500 - 1500mg (tùy mức độ thiếu hụt, lứa tuổi, tình trạng sức khỏe và bệnh lý). Nguồn cung cấp: thực phẩm (đặc biệt là sữa & các sản phẩm chế biến từ sữa, dược phẩm (các chế phẩm chưa Calcium và vitamin D). - Vitamin D3: 800 - 2.000 UI. Nguồn cung cấp: dược phẩm, ánh nắng mặt trời, thực phẩm. b) Các thuốc đang được sử dụng trên thị trường: - Chủ yếu là nhóm bisphosphonates: + Đường uống: ☑ Hàng tuần: Alendronate 70mg, Alendronate 70mg + Vitamine D3. ☑ Hàng tháng: Ibandronate 150mg. + Đường truyền Tĩnh mạch hàng năm: Zoledronic Acid (Aclasta). Góp phần tích cực vào việc cải thiện sự tuân thủ điều trị. - Strontium Ranelate (Protelos) được sử dụng cho một số bệnh nhân không dung nạp với nhóm bisphosphonate. - Raloxifene được sử dụng phòng ngừa và điều trị loãng xương sau mãn kinh. 4. Kết luận Các nghiên cứu cơ bản, các thử nghiệm lâm sàng đã làm sáng tỏ hơn cơ chế mất xương, các yếu tố ảnh hưởng đến hệ thống chu chuyển xương và phát triển và khẳng định vai trò của các thuốc mới giúp điều trị loãng xương ngày càng hiệu quả và phù hợp hơn với từng người bệnh. Chúng ta cũng biết khả năng chinh phục loãng xương qua phục hồi xương bị mất vẫn còn là một thách thức lớn, vì vậy vấn đề tạo dựng ngay từ đầu một khung xương thật tốt của mỗi người vẫn là điều quan trọng nhất để phòng ngừa loãng xương và gãy xương sau này. Khoa học lúc nào cũng đặt ra nhiều vấn đề mới, những phát hiện trong thời gian qua sẽ là tiền đề cho những nghiên cứu tiếp theo, nhưng những khám phá gần đây và sắp tới cho chúng ta hy vọng về khả năng chế ngự tốn nhất các bệnh lý liên quan đến tuổi, trong đó có loãng xương. TàI LIỆU THAM KHẢO 1. Winkler DG, et al. Osteocyte control of bone formation via sclerostin, a novel BMP antagonist. The EMBO Journal (2003) 22, 6267–6276. 2. Papapoulos SE. Targeting sclerostin as potential treatment of osteoporosis. Ann Rheum Dis. 2011 Mar;70 Suppl 1:i119-22. 3. Gaudio A, et al. Increased sclerostin serum levels associated with bone formation and resorption markers in patients with immobilization- induced bone loss. J Clin Endocrinol Metab. 2010 May;95(5):2248-53. Epub 2010 Mar 19. 4. Kawai M, et al. Emerging therapeutic opportunities for skeletal restoration. Nature Review Drug Discovery 2011;10:141-156. Diễn đàn Tạp chí nội khoa Việt nam Tài liệu Hội nghị Khoa học Nội khoa Toàn quốc lần IX20 5. Frost SA, Nguyen ND, Black DA, Eisman JA, Nguyen TV. Risk factors for in-hospital post- hip fracture mortality. Bone. 2011 Jun 13. [Epub ahead of print]. 6. Center JR, Bliuc D, Nguyen ND, Nguyen TV, Eisman JA. Osteoporosis medication and reduced mortality risk in elderly women and men. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Apr; 96(4):1006-14. Epub 2011 Feb 2. 7. Ruckle J, Jacobs M, Kramer W et al.: Single-dose, randomized, double-blind, placebo- controlled study of ACE-011 (ActRIIA-IgG1) in postmenopausal women. J. Bone Miner. Res. 24, 744–752 (2009). 6. Fajardo RJ, Manoharan RK, Pearsall RS et al.: Treatment with a soluble receptor for activin improves bone mass and structure in the axial and appendicular skeleton of female cynomolgus macaques (Macaca fascicularis). Bone 46, 64–71 (2010). 7. Ruckle J, Jacobs M, Kramer W: A single dose of ACE-011 is associated with increases in bone formation and decreases in bone resorption markers in healthy postmenopausal women. J. Bone Miner. Res. 22,S38 (2007). 8. Bromme D, Lecaille F: Cathepsin K inhibitors for osteoporosis and potential off-target effects: Expert Opin. Investig. Drugs 18, 585–600 (2009). 9. Gauthier JY, Chauret N, Cromlish W et al.: The discovery of odanacatib (MK-0822), a selective inhibitor of cathepsin K. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 923–928 (2008). 10. Stoch SA, Zajic S, Stone J et al.: Effect of the cathepsin K inhibitor odanacatib on bone resorption biomarkers in healthy postmenopausal women: two double-blind, randomized, placebo- controlled Phase I studies. Clin. Pharmacol. Ther. 86, 175–182 (2009). 11. Bone HG, McClung MR, Roux C et al.: Odanacatib, a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis: a two-year study in postmenopausal women with low bone density. J. Bone Miner. Res. 25, 937–947 (2010). 12. Eisman JA, Bone HG, Hosking DJ et al.: Odanacatib in the treatment of postmenopausal women with low bone mineral density: Three-year continued therapy and resolution of effect. J. Bone Miner. Res. 26(2),242–251 (2011). 13. Cummings SR, San Martin J, McClung MR et al.: Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N. Engl. J. Med. 361, 756–765 (2009). 14. Eastell R, Christiansen C, Grauer A et al.: Effects of denosumab on bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 26(3),530–537 (2011). 15. Black DM, Delmas PD, Eastell R et al.: Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis N. Engl. J. Med. 356, 1809–1822 (2007). 16. Henriksen DB, Alexandersen P, Byrjalsen I et al.: Reduction of nocturnal rise in bone resorption by subcutaneous GLP-2. Bone 34, 140–147 (2004). 17. Henriksen DB, Alexandersen P, Hartmann B et al.: Four-month treatment with GLP-2 significantly increases hip BMD. a randomized, placebo-controlled, dose-ranging study in postmenopausal women with low BMD. Bone 45, 833–842 (2009). 18. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E: FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos. Int. 19, 385–397 (2008). ABsTRACT In the past two decades, we have witnessed a revolution in osteoporosis. This includes enhanced understanding of basic bone biology, recognizing the severe consequences of fractures in terms of morbidity and short-term re-fracture and mortality risk and case finding based on clinical risks, bone mineral density, new imaging approaches, and contributors to secondary osteoporosis. Medical interventions that reduce fracture risk include a wide spectrum of drug therapies (with antiresorptive, anabolic, or mixed effects) and calcium and vitamin D together. Emerging therapeutic options that target molecules of bone metabolism indicate that the next decade should offer even greater promise for further improving our treatment approaches.