Các yếu tố tiên lượng ung thư phổi không tế bào nhỏ

Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 397 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG UNG THƯ PHỔI KHÔNG TẾ BÀO NHỎ Bùi Chí Viết*, Lê Văn Cường*, Nguyễn Chấn Hùng** TÓM TẮT Ung thư phổi hiện nay là vấn ñề toàn cầu, trong khi rất hiếm gặp ở những năm ñầu của thế kỷ 20. Hiện nay, có 1,2 triệu bệnh nhân tử vong hàng năm và bệnh ngày càng có xu thế gia tăng. Gần 80% các trường hợp mới ñược chẩn ñoán là loại ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN). Phẫu thuật cắt triệt ñể mang lại hy vọng chữa khỏi cho những bệnh nhân ớ giai ñoạn sớm. Mục tiêu: Khảo sát những yếu tố tiên lượng UTPKTBN. Khảo sát sự liên quan ñến thời gian sống còn. Phương pháp tiền cứu. Từ 1/1/2003 ñến 31/12/2007. Có 122 bệnh nhân ñược phẫu thuật tại Bệnh viện Ung bướu TPHCM. Kết quả: Thời gian sống còn trung bình ñối với bướu T1, T2, và T3 tương ứng là 38,5 ± 7 tháng, 34,2 ± 3,6 tháng và 10 ± 1,4 tháng (p = 0,000); với giai ñoạn IA, IB, IIA, IIB và IIIA lần lượt là 46 ± 7 tháng, 38,5 ± 5 tháng, 34,8 ± 5,7 tháng, 11,8 ± 1,8 tháng và 12,1 ± 1,5 tháng (p = 0,000). Thời gian sống còn trung bình ở những bệnh nhận ca91t ñược bướu và không cắt ñược bướu là 39,2 ± 4 tháng và 17,2 ± 2,5 tháng. Ở giai ñoạn III, thời gian sống còn trung bình ñối với bệnh nhân có giải phẫu bệnh là carcinôm tuyến, carcinôm tế bào gai và carcinôm tế bào lớn lần lượt là 16,9 ± 2,9 tháng, 13,7 ± 1,8 tháng và 13,2 ± 5,3 tháng; với bệnh nhân có và không có xạ trị hỗ trợ là 18 ± 2,3 tháng và 11,5 ± 2,5 tháng. Sống còn toàn bộ 30%. Kết luận: Ung thư phổi không tế bào nhỏ thường gặp ở người lớn. Kích thước bướu, tình trạng hạch di căn, giai ñoạn bệnh và phương pháp phẫu thuật liên quan có ý nghĩa thống kê với thời gian sống còn. Ở giai ñoạn III, loại giải phẫu bệnh của bướu và xạ trị hỗ trợ sau mổ là những yếu tố tiên lượng. Tỉ lệ tái phát/di căn sau ñiều trị là 25,4%. Từ khóa: Các yếu tố tiên lượng, ung thư phổi không tế bào nhỏ. ABSTRACT PROGNOSTIC FARTORS IN NON - SMALL CELL LUNG CANCER Bui Chi Viet, Le Van Cuong, Nguyen Chan Hung * Y Hoc TP. Ho Chi Minh – Vol.14 - Supplement of No 4 – 2010: 397 - 407 Lung cancer, which was rare at the beginning of the 20th century, is now a global problem. It is the most frequent cancer in the word. Prsently, 1.2 million people die of the lung cancer each year and the global incidence of lung cancer is increasing. Approximately 80% of cases of newly diagnosed lung cancer are the non-small cell lung cancer (NSCLC). Complete surgical resection is the best hope for cure of the early stage NSCLC. Objectives: To evaluate the prognostic factors of NSCLC. To estimate their relations to the survival rate of NSCLC. Methods: Prospective study. Between 1/1/2003 and 31/12/2007, 122 NSCLC patients were operated at HCMC Cancer Hospital. Results: The long - term survival of age 40 is 28.7 months and 29.3 months (p = 0.371), respectively. The mean survival of patients with T1, T2 and T3 is 38.5 ± 7 months, 34.2 ± 3.6 months and 10 ± 1.4 months, respectively (p = 0.000); with stage IA, IB, IIA, IIB and IIIA is 46 ± 7 months, 38.5 ± 5 months, 34.8 ± 5.7 months, 11.8 ± 1.8 months and 12.1 ± 1.5 months (p = 0.000), respectively; with resectable and unresectabe tumor is 39.2 ± 4 months and 17.2 ± 2.5 months. At the stage III, the mean survival of patients with adenocarcinoma, squamous cell carcinoma and large cell carcinoma is 16.9 ± 2.9 months, 13.7 ± 1.8 months and 13.2 ± 2.9 months, respectively, with and without post-operated adjuvant radiotherapy is 18 ± 2.3 months and 11.5 ± 2.5 months. Mean overall survival is 30.1%. Conclusions: NSCLC is an often cancer in adults. Tumor size, metastazised lymph nodes, stages of disease and surgical methods signitificantly related to the mean survival. At the stage III, pathology of the tumor and postoperated adjuvant radiotherapy are prognostic factors. Recurrent rate is 25.4%. Key words: Prognostic fartors, non - small cell lung cancer. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 398 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi nguyên phát không tế bào nhỏ là loại ung thư thường gặp và ngày càng có xu hướng gia tăng. Gần ñây, người ta thấy ung thư phổi nguyên phát xuất hiện ở những người trẻ tuổi nhiều hơn, chiếm tỉ lệ khoảng 12% tổng số ung thư các loại tính chung trên toàn thế giới. Đây là nguyên nhân gây tử vong do ung thư hàng ñầu chung cho cả hai giới, 1,2 triệu người tử vong hàng năm(13). Riêng tại Mỹ, năm 2007 có 215.000 ca mới ñược chẩn ñoán và 162.000 trường hợp tử vong. Trong khi ñó số tử vong chung do ung thư ñại trực tràng, vú và ung thư tiền liệt tuyến chỉ có 124.000 ca(6). Theo các kết quả ghi nhận ung thư quần thể của nước ta cũng cho thấy ung thư phổi không tế bào nhỏ (UTPKTBN) có xuất ñộ cao ở cả hai giới. Bệnh có liên quan mật thiết với thói quen hút thuốc lá do ñó có thể phòng ngừa ñược bằng việc không hút thuốc lá. Tình trạng hút thuốc lá thụ ñộng có thể ñược xem là nguyên nhân sinh bệnh. Tiếp xúc với chất sinh ung như asbestos, xạ trị vào lồng ngực ñược xem như là yếu tố nguy cơ. Ghi nhận ung thư quần thể tại thành phố Hồ Chí Minh, thời gian 2003 – 2004 trong mười loại ung thư thường gặp, cho thấy ung thư phổi nguyên phát ñứng hàng thứ nhất ở nam giới, xuất ñộ chuẩn theo tuổi là 27,8/100.000; và ñứng hàng thứ ba ở nữ giới, xuất ñộ chuẩn theo tuổi là 11,4/100.000(1). Những thập niên cuối của thế kỷ trước ñã có nhiều hiểu biết rõ ràng hơn về sinh bệnh học, cùng với những tiến bộ của các phương tiện chẩn ñoán và phương pháp ñiều trị, song tỉ lệ ung thư phổi vẫn không hề giảm. Các công trình nghiên cứu tầm soát ung thư phổi ở những ñối tượng có nguy cơ cũng chỉ giúp phát hiện sớm hơn và cải thiện tiên lượng cho bệnh nhân, nhưng tỉ lệ tử vong do ung thư phổi tính chung vẫn không thay ñổi. Hiện nay, ung thư phổi vẫn luôn là một gánh nặng và trở thành mối bận tâm cho toàn xã hội. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Thực hiện ñề tài này, chúng tôi nhằm vào các mục tiêu như sau: 1- Khảo sát ñặc ñiểm lâm sàng các yếu tố tiên lượng của UTPKTBN. 2- Khảo sát sự liên quan kết quả sống còn của những bệnh nhân UTPKTBN và các yếu tố tiên lượng. ĐỐI TƯỢNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Tất cả những bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ, có giải phẫu bệnh trước hoặc sau mổ, ñược phẫu thuật tại Bệnh viện Ung bướu thành phố Hồ Chí Minh từ ngày 1/1/2003 ñến ngày 31/12/2007. Phương pháp nghiên cứu tiền cứu – báo cáo loạt ca lâm sàng không nhóm chứng. Các kết quả thu thập sẽ xử lý bằng phần mềm SPSS for Windows 13.0, các số liệu thống kê ñược tính toán và so sánh mối tương quan ñược kiểm ñịnh bằng phép kiểm t (t - test), với p < 0,05, ñược chọn là có ý nghĩa thống kê, với ñộ tin cậy 95%. Khảo sát thời gian sống còn không bệnh và thời gian sống còn toàn bộ 5 năm ñược tính bằng phương pháp Kaplan - Meier. KẾT QUẢ Thời gian từ 1/1/2003 ñến 31/12/2007 chúng tôi ghi nhận có 122 bệnh nhân ñược chẩn ñoán là ung thư phổi nguyên phát loại không phải tế bào nhỏ và ñược phẫu thuật. Qua thu thập thông tin bệnh nhân dựa trên kết quả ghi nhận trong hồ sơ bệnh án và bằng cách gửi thư, có 81 bệnh nhân hồi âm (63,3%), chúng tôi ghi nhận số liệu như sau: Bảng 1. Kết quả về thông tin theo dõi bệnh nhân. Biến cố Số bệnh nhân Tỉ lệ % Chết 52 42,6 Sống 25 20,5 Mất dấu 45 36,9 Tổng cộng 122 100 * Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM; ** Hội Ung thư TP.HCM Địa chỉ liên lạc: BS. Bùi Chí Viết. ĐT: 0913910285. Email: buichiviet@gmail.com Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 399 Chúng tôi ghi nhận trong năm ñầu tiên có 33 bệnh nhân tử vong. 13 bệnh nhân tử vong trong năm thứ hai và 6 bệnh nhân tử vong trong năm thứ ba. Sau năm thứ ba không ghi nhận có bệnh nhân tử vong. Thời gian theo dõi trung bình: 14,4 ± 13,4 tháng. Thời gian theo dõi ngắn nhất 1 tháng, dài nhất 65 tháng. Tỉ lệ sống còn 5 năm ước tính: 30,1 ± 7%. Thời gian sống thêm trung bình 30,4 ± 3 tháng. (Tæ leä)ä (Thaùng) Biểu ñồ 1. Sống còn toàn bộ. Khảo sát về tuổi ≤ 40 tuoåi > 40 tuoåi (Tæ leä) (thaùng) Biểu ñồ 2. Sống còn theo nhóm tuổi. Đánh giá kết quả sống còn theo nhóm tuổi của bệnh nhân, chúng tôi chia ra ở hai nhóm < 40 tuổi và ≥ 40 tuổi. Nhóm < 40 tuổi ước tính tỉ lệ sống còn là 66,7% (n = 6, ssc: 19,2 ), thời gian sống thêm trung bình 28,7 ± 5,4 tháng; còn ở nhóm ≥ 40 tuổi ước tính tỉ lệ sống còn là 28,7% (n = 116, ssc: 6,9) và thời gian sống thêm trung bình 29 ± 3 tháng (p = 0,371). Khảo sát về giới tính Ước tính tỉ lệ sống còn ở bệnh nhân nam là 24,5% (n = 80, ssc: 0,7), thời gian sống thêm trung bình 27,2 ± 3,3 tháng; và tỉ lệ sống còn ở bệnh nhân nữ là 50% (n = 42, ssc: 12,4) và thời gian sống thêm trung bình là 33 ± 4,1 tháng. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0,630). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 400 (Tæ leä) (thaùng) Nö õ giôùi Nam giôùi Biểu ñồ 3. Sống còn theo giới tính. Khảo sát yếu tố hút thuốc (Tæ leä) (thaùng) Coù huùt thuoác Khoâng huùt thuoác Biểu ñồ 4. Sống còn liên quan ñến thuốc lá. Coù huùt thuoác Khoâng huùt thuoác (Tæ leä)ä (thaùng) Biểu ñồ 5. Sống còn liên quan ñến hút thuốc lá ở nam giới. Ước tính tỉ lệ sống còn trong nhóm không hút thuốc lá 47,2% (n = 60, ssc: 9,8) và thời gian sống thêm trung bình 33,3 ± 4 tháng; tỉ lệ sống còn trong nhóm có hút thuốc lá là 22,9% (n = 62, ssc: 8,3) và thời gian sống thêm trung bình là 22,6 ± 3,7 tháng (p = 0,08). Phân tích sống còn riêng trong nhóm bệnh nhân nam có hoặc không hút thuốc, tỉ lệ sống còn thứ tự lần lượt là 21,7% và 23,4% (p = 0,813). Khảo sát về giai ñoạn lâm sàng Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 401 Liên quan ñến kích thước bướu, tỉ lệ sống còn lần lượt T1, T2, T3 là 37,5%, 37,7%, 0%; với thời gian sông thêm trung bình theo thứ tự lần lượt là 38,5 ± 7 tháng, 34,2 ± 3,6 tháng và 10 ± 1,4 tháng (p = 0,000). (Tæ leä) (thaùng) T1 T2 T3 Biểu ñồ 6. Sống còn theo kích thước bướu (T). Liên quan ñến hạch, ước tính tỉ lệ sống còn ở nhóm N0 là 47,5%, và không trường hợp nào sống còn 5 năm ở nhóm N1 và N2. Thời gian sống thêm trung bình lần lượt N0, N1, N2 là 40,1 ± 4 tháng, 17 ± 2,3 tháng và 12,3 ±1,7 tháng (p = 0,000). (Tæ leä) (thaùng) N0 N1 N2 Biểu ñồ 7. Sống còn theo tình trạng hạch (N). (Tæ leä) (thaùng) gñ IA gñ IB gñ II A gñ II B gñ III A Biểu ñồ 8. Sống còn theo giai ñoạn lâm sàng. Liên quan ñến giai ñoạn lâm sàng, ước tính tỉ lệ sống còn ở gñ IA là 50% , gñ IB là 54,7%, gñ IIA là 32,3%, gñ IIB là 21,8% và gñ IIIA là 0%. Và thời gian sống còn trung bình theo trình tự trên là: 46 ± 7 tháng, 38,5 ± 5 tháng, 34,8 ± 5,7 tháng, 11,8 ± 1,8 tháng và 12.1 ± 1,5 tháng (p=0,000). Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 402 Khảo sát về giải phẫu bệnh lý Khảo sát loại giải phẫu bệnh ảnh hưởng ñến tiên lượng bệnh, chúng tôi chỉ phân tích dựa trên các loại giải phẫu bệnh thường gặp nhất, và chia thành 4 nhóm là carcinôm tuyến, carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào lớn và các loại còn lại. (thaùng) (Tæ leä) Biểu ñồ 9. Sống còn liên quan ñến loại giải phẫu bệnh (1: car tuyến, 2: ar tế bào gai, 3: car tế bào lớn, 4: khác). Kết quả, loại carcinôm tuyến có thời gian sống thêm trung bình 32,5 ± 3,6 tháng, carcinôm tế bào gai có thời gian sống thêm trung bình là 17,9 ± 2,4 tháng và carcinôm tế bào lớn có thời gian sống thêm trung bình là 32,8 ± 8,5 tháng. Chúng tôi nhận thấy loại giải phẫu bệnh không ảnh hưởng ñến tiên lượng bệnh. Khảo sát về ñiều trị phẫu thuật Chúng tôi nhận thấy cắt ñược bướu có ảnh hưởng ñến tiên lượng bệnh, với thời gian sống thêm lần lượt là 39,19 ± 4 tháng (cắt ñược bướu) và 17,2 ± 2,5 tháng (không cắt ñược bướu). PT trieät ñeå Moå thaùm saùt (Tæ leä)ä (thaùng) Biểu ñồ 10. Sống còn liên quan ñến loại phẫu thuật Khảo sát về ñiều trị hỗ trợ Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 403 (Tæ leä) (thaùng) Khoâng Coù Biểu ñồ 11. Sống còn xạ trị hỗ trợ. (Tæ leä) (thaùng) Khoâng Coù Biểu ñồ 12. Sống còn hóa trị hỗ trợ. Tái phát - di căn Tái phát – di căn ñược ghi nhận có 31 bệnh nhân (25,4%), thời gian trung bình 6,5 ± 8 tháng. Những vị trí di căn thường gặp là não, phổi cùng bên, di căn gan, di căn xương, hạch trên ñòn. Có 3 trường hợp di căn phổi ñối bên và 3 trường hợp di căn hạch trên ñòn ñối bên. Đặc biệt có một bệnh nhân bị di căn ñến 4 vị trí (phổi cùng bên, hạch cổ ñối bên, xương và não), 5 trường hợp di căn hai vị trí. (Tæ leä) (thaùng) Taùi phaùt Khoâng taùi phaùt Biểu ñồ 13. Sống còn liên quan tái phát - di căn. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 404 BÀN LUẬN Sống còn theo nhóm tuổi Tuổi có ảnh hưởng lên ñiều trị, nhưng không phải là biến số tiên lượng ñộc lập(3). Liên quan ñến tuổi của bệnh nhân, nếu như trước kia bệnh nhân trên 70 tuổi ñược xem như là chống chỉ ñịnh phẫu thuật cắt bỏ thì ngày nay ñiều này không còn ñúng nữa, các chống chỉ ñịnh ngày càng ít ñi. Thật vậy, một vài nghiên cứu ñã cho thấy là khi các yếu tố nguy cơ là bằng nhau, thì tỉ lệ biến chứng và tử vong sau mổ ở những người già không cao hơn ở người trẻ. Tuy nhiên cần lưu ý ñến tỉ lệ những bệnh lý tim mạch ở người lớn tuổi cao hơn. Tuy nhiên tỉ lệ sống còn 5 năm ở những bệnh nhân trên 70 tuổi thì tương tự như ở người trẻ tuổi. Ở những bệnh nhân trên 75 tuổi, tỉ lệ tử vong sau mổ là 15% so với 6% ở người trẻ. Yếu tố tiên ñoán chủ yếu là khả năng sinh hoạt ñộc lập của bệnh nhân, ñược ñánh giá bằng thang ñiểm KARNOFSKI (KPS: Karnofski performance status), KPS < 80 liên quan một cách có ý nghĩa với sự gia tăng tử vong. Sống còn theo giới Giới tính cũng là một chỉ số tiên lượng, nữ giới có thời gian sống còn tốt hơn, nhưng phụ thuộc vào giai ñoạn TNM và loại mô học(3). Ung thư phổi hiện nay là nguyên nhân gây tử vong dẫn ñầu do ung thư cho phụ nữ, vượt qua nguyên nhân tử vong do ung thư vú ñược ghi nhận năm 1987; tại Mỹ, năm 2007 tử vong do ung thư phổi nhiều hơn gấp hai lần ung thư vú (70.900 so với 40.500)(13). Tỉ lệ tử vong trong ung thư phổi phân bố theo tuổi gia tăng song song với tỉ lệ hút thuốc lá ở phụ nữ. Tỉ lệ phụ nữ Mỹ hút thuốc lá gia tăng từ những năm 1930 - 1960, như thế cũng thấy rằng tỉ lệ tử vong do ung thư phổi bắt ñầu từ năm 1960, và ñến bây giờ thì tỉ lệ ñược báo cáo mỗi năm gia tăng 0,2% từ 2001 - 2005(13). Những ghi nhận này cũng giống với các nước Châu Âu. Tử vong do ung thư phổi luôn luôn gặp ở nam giới. Tuy nhiên, mức ñộ của những khác biệt này ñã thay ñổi. Sống còn liên quan ñến tình trạng hút thuốc lá Hút thuốc lá có làm tăng nguy cơ ảnh hưởng ñến tiên lượng. Tất cả y văn cho thấy rằng nguy cơ ung thư phổi nguyên phát thứ hai (a second primary lung cancer) của những bệnh nhân ñược theo dõi chặt chẽ sau ñiều trị là 1% bệnh nhân-năm (1% per patient - year), và sẽ tăng lên gấp ñôi nếu như những bệnh nhân này tiếp tục hút thuốc. Hiện nay, cho thấy hút thuốc lá làm ngăn cản hiệu quả của xạ trị. Giống như vậy, hút thuốc lá cũng làm giảm hiệu quả của hóa trị do làm giảm hiệu quả của cơ chế ñiều hòa xuôi dòng (upregulation) của hóa trị tác ñộng lên ñường dẫn truyền tín hiệu trong liệu pháp trúng ñích, như vậy ức chế sự chết tế bào theo lập trình. Hút thuốc lá có tác ñộng mạnh mẽ một cách rõ rệt ñến hiệu quả ức chế trên thụ thể tyrosin-kinase (TKIs). Nghiên cứu BR 21 dựa trên erlotinib ñiều trị cho bệnh nhân UTPKTBN, cho thấy rằng sự tập trung của thuốc trong huyết tương gấp hai lần cao hơn ở những người không hút thuốc và ngưới ñã ngừng hút thuốc so với những người mới hút thuốc. Tần suất cao của sự ñột biến gen K - ras làm cho sự thanh thải của erlotinib nhanh hơn ở những người hút thuốc(3). Sống còn liên quan ñến giai ñoạn lâm sàng Sống còn 5 năm ở những bệnh nhân UTPKTBN ở giai ñoạn T1N0 trên 80%, trong khi tỉ lệ giảm còn 65% ở những bệnh nhân UTPKTBN ở giai ñoạn T2N0. Sống còn toàn bộ 5 năm ở những bệnh nhân UTPKTBN ở giai ñoạn I ñã mổ là gần 75%(10). Tái phát di căn ở những bệnh nhân UTPKTBN ở giai ñoạn I chủ yếu là di căn xa. Để quyết ñịnh phẫu thuật cho những bệnh nhân có hạch N2 bắt buộc phải chọn lọc thật cẩn thận, phẫu thuật ñơn thuần như từ trước ñến nay thì sống còn 5 năm chỉ là 5 - 15%. Những bệnh nhân này chỉ có duy nhất một trạm hạch, hạch còn trong vỏ bao, bướu T1, và hạch âm tính qua soi trung thất hay qua chụp cắt lớp ñiện toán không thấy hạch có thời gian sống còn 5 năm ñã ñược báo cáo là 30%, so với dưới 10% ở những bệnh nhân có hạch N2 rất to trước mổ hay bướu T3(8). Những bệnh nhân có bướu ở thùy trên trái với hạch N2 nhóm 5 và 6 có tiên lượng tốt hơn tất cả, với tỉ lệ sống còn 5 năm trên 42% khi ñược phẫu thuật triệt ñể(14). Điều không may là phẫu thuật chỉ có ích lợi cho những bệnh nhân với hạch N2 xâm lấn tối thiểu, chứ không phải cho tất cả bệnh nhân N2, và rõ ràng cần có những ñiều trị tiến bộ hơn cho những bệnh nhân khi ñã có khối hạch quá lớn trên lâm sàng. Do khả năng di căn hạch N2 cao, những bệnh nhân có hạch trung thất di căn rõ ràng trên cắt lớp ñiện toán, phải soi trung thất ñể xác ñịnh có bị xâm lấn hay giai ñoạn T4. Một khi hạch N2 ñã bị di căn, hóa trị Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 405 tân hỗ trợ giúp cải thiện sống còn cho bệnh nhân tốt hơn. Nếu như không có hạch N2, N3 hay bướu T4 thì có thể phẫu thuật triệt ñể ngay từ ñầu, thời gian sống còn 5 năm là 30%(10). Phân tích riêng cho từng giai ñoạn, chúng tôi thấy ở giai ñoạn I, phương pháp phẫu thuật là yếu tố liên quan ñến tiên lượng bệnh, với thời gian sống thêm là 62,4 ± 2,4 tháng ñối với những trường hợp ñược phẫu thuật triệt ñể, và 28,7 ± 11,1 tháng ñối với những trường hợp mổ thám sát (p = 0,007). Những bệnh nhân ở giai ñoạn II, chúng tôi ghi nhận không có yếu tố nào liên quan ñến tiên lượng bệnh. Không có một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên nào so sánh giữa phẫu thuật ñơn thuần với xạ trị ñơn thuần hay hóa trị ñơn thuần trong ñiều trị UTPKTBN giai ñoạn sớm (giai ñoạn I và II ). Phẫu trị mang lại hy vọng tốt nhằm chữa khỏi như ñã ñược báo cáo hồi cứu dựa trên các dữ liệu trong y văn. Theo loạt khảo sát với số lượng lớn bệnh nhân UTPKTBN phẫu thuật ñược ở giai ñoạn I và II, tiên lượng sống còn 5 năm cho thấy giai ñoạn IA, IB, IIA, và IIB lần lượt là 60 – 80% cho giai ñoạn I và 40 – 50% ở giai ñoạn II. Tác giả Jackevicus và cộng sự(5) qua nghiên cứu hồi cứu gồm 1137 bệnh nhân UTPKTBN ñược phẫu thuật. Kết quả từ 42 bệnh nhân ñược phẫu thuật hạn chế (cắt phân thùy, cắt rộng) Từ 1980 - 1997 tỉ lệ sống còn 5 năm thật sự là thất vọng (29%). Ở giai ñoạn III, hai yếu tố giải phẫu bệnh và tác ñộng ñiều trị của tia xạ có liên quan ñến tiên lượng bệnh. Tuy loại carcinôm tuyến không có trường hợp nào sống còn 5 năm ở giai ñoạn này, nhưng thời gian sống thêm trung bình dài hơn, 16,9 ± 2,9 tháng so với 13,7 ± 1,8 tháng và 13,2 ± 5,3 tháng (p = 0,006), theo thứ tự lần lượt của loại carcinôm tế bào gai và carcinôm tế bào lớn. Loại tế bào không phải là yếu tố tiên lượng chính, nhưng loại carcinôm tuyến và carcinôm tế bào lớn kém biệt hóa có liên quan ñến sống còn khi bệnh ở vào giai ñoạn trễ(4). Carcinôm tuyến chiếm 30% tại các nước Châu Âu và tại Mỹ. Carcinôm tế bào gai chiếm 30% ung thư phổi tại Mỹ, và 45% tại Châu Âu. Hai mươi năm trước, ñây là loại mô học thường gặp nhất của ung thư phổi tại Châu Âu, và hiện nay có sự giảm ñang kể, trong khi loại carcinôm tuyến có chiều hướng gia tăng. Trên 90% ung thư phổi loại carcinôm tế bào gai xảy ra ở những người hút thuốc lá. Hai phần ba vị trí bướu nằm ở trung tâm, nhưng ngược lại có một phần ba là bướu nằm ở ngoại vi, do vị trí bướu nằm ở phế quản nên dễ phát hiện sớm qua chẩn ñoán mô học(2). Ở nhóm bệnh nhân ñược xạ trị hỗ trợ trong giai ñoạn III, cho thấy thời gian sống thêm trung bình lần lượt ở nhóm có và không xạ trị hỗ trợ là 18 ± 2,3 tháng và 11,5 ± 2,5 tháng. Sống còn liên quan ñến giải phẫu bệnh lý Khảo sát loại giải phẫu bệnh ảnh hưởng ñến tiên lượng bệnh, chúng tôi chỉ phân tích dựa trên các loại giải phẫu bệnh thường gặp nhất, và chia thành 4 nhóm là carcinôm tuyến, carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào lớn và các loại còn lại. Theo Brambilla, E, và cộng sự(2), một vài nghiên cứu quan trọng về bệnh học lâm sàng cho thấy rất có ý nghĩa ñối với loại ung thư tiểu phế quản phế nang. Trong nghiên cứu của chúng tôi không có trường hợp nào là ung thư TPQPN. Noguchi và cộng sự ñã báo cáo trong loạt khảo sát 256 trường hợp bướu có kích thước ≤ 2 cm nằm ở ngoại vi, ung thư phổi loại carcinôm tuyến, sống còn 5 năm ñạt ñến 100%. Những trường hợp là ung thư tiểu phế quản phế nang, trái lại khi có xâm lấn thì nguy cơ tử vong cao hơn và sống còn 5 năm dưới 75%, trong khi những trường hợp hoàn toàn bị xâm lấn thì sống còn 5 năm là 52%. Suzuki và cộng sự cho thấy rằng kích thước của các sẹo xơ hóa có liên quan ñến sống còn qua khảo sát 100 trường hợp carcinôm tuyến của các bướu phổi nằm ở ngoại vi, có kích thước < 3 cm: Sống còn 5 năm là 100% khi sẹo xơ hóa có kích thước ≤ 5mm, trái lại chỉ có 70% sống còn 5 năm khi sẹo có kích thước 5 - 15mm, và chỉ có 40% khi kích thước của sẹo trên 15mm. Trong nghiên cứu này, kích thước của các xơ hóa trung tâm là yếu tố tiên lượng ñộc lập trong một phân tích ña biến (p = 0,01), rất có ý nghĩa khi xâm lấn mạch máu (p = 0,024) và di căn hạch (p = 0,024). Yokose và cộng sự nghiên cứu về yếu tố bệnh học nhằm ñánh giá tiên lượng cho 200 bệnh nhân: 100% sống còn 5 năm có kết hợp ít nhất một trong những hình ảnh sau ñây: Có kiểu hình tăng trưởng phôi (vẩy - lepidic) trên 75% (a pattern of lepidic growth more than 75%). Kích thước sẹo trung tâm ≤ 5 mm. Tế bào bướu chưa phá hủy các sợi ñàn hồi. Trong phân tích ña biến cũng xác ñịnh các yếu tố liên quan ñến thời gian sống còn ngắn như xâm lấn mạch máu (p = 0,001) và trên 25% dạng gai (papillary) hay sự tăng trưởng xâm lấn (p = 0,043). Kích thước, ñộ xâm lấn và kiểu cách xâm lấn mô ñệm cũng ảnh hưởng ñến thời gian sống còn. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 406 Sống còn liên quan ñến phẫu thuật Chúng tôi nhận thấy cắt ñược bướu có ảnh hưởng ñến tiên lượng bệnh, với thời gian sống thêm lần lượt là 39,19 ± 4 tháng (phẫu thuật triệt ñể) và 17,2 ± 2,5 tháng (mổ thám sát), với p = 0,000. Tỉ lệ sống còn 47, 2% (n = 63, ssc: 9,2) ở nhóm phẫu thuật triệt ñể, và 8,1% (n = 59, ssc 6,8) ở nhóm mổ thám sát. Landreneau và cộng sự(7) ñã phân tích kết quả của loại khảo sát và những bệnh nhân UTPKTBN có bướu ở ngoại vi, giai ñoạn IA (T1N0M0 ) ñược mở lồng ngực phẫu thuật cắt thùy phổi (117 bệnh nhận) mở lồng ngực cắt rộng (42 bệnh nhân) và phẫu thuật nội soi lồng ngực cắt rộng bướu (60 bệnh nhân) trong khoảng thời gian từ 1/1989 – 7/1994. Biến chứng sau mổ là 16% xảy ra ở những bệnh nhân ñược PT nội soi cắt rộng, 28% ở những bệnh nhân ñược mở ngực cắt rộng bướu và 31% ở những bệnh nhân ñược cắt thùy qua mổ mở. Trong khi ñó, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về sống còn toàn bộ giữa những bệnh nhân ñược ñiều trị cắt rộng bướu qua phẫu thuật nội soi lồng ngực so với cắt thùy phổi qua mổ mở, thời gian sống còn toàn bộ của những bệnh nhân ñược cắt rộng qua mổ ngực giảm một cách có ý nghĩa thống kê. Có khuynh hướng tăng tỉ lệ tái phát tại chổ ở nhóm cắt rộng bướu (19%) so với nhóm cắt thùy qua mổ mở (9%). Dù sao, sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Sống còn 5 năm thực sự trong nhóm cắt rộng bướu (mổ mở và PT nội soi) là 48% so với 67% ở nhóm cắt thùy phổi qua mổ mở. Tất cả những bệnh nhân trong phân tích này ở giai ñoạn I (< 3 cm), bướu nằm ở 1/3 ngoài của phế trường, không lan rộng ñến lòng phế quản và ñều có diện cắt âm tính cũng như không có di căn hạch qua cắt lạnh. Các tác giả cho thấy rằng sống còn khá tốt trong số những bệnh nhân giai ñoạn T1N0 ñược phẫu trị ñơn thuần, với trung vị thời gian sống thêm của những bệnh nhân này là 45,7 tháng. Đồng thới các tác giả này cũng cho thấy không có lợi ích về sống còn khi ñược xạ trị hỗ trợ cho những bệnh nhân ở giai ñoạn II và giai ñoạn III. Điều không bất ngờ là những bệnh nhân có N2 của giai ñoạn IIIA diễn ra rất xấu, thời gian sống còn trung bình là 9 tháng. Các tác giả thật có lý khi ñưa ra kết luận rằng phẫu thuật hạn chế chỉ có thể thực hiện cho những bệnh nhân UTPKTBN ở giai ñoạn T1 - 2N0. Không có vai trò phẫu thuật hạn chế cho những bệnh nhân ở giai ñoạn có di căn hạch N1 hay N2. Tsubota và cộng sự(15), ñã báo cáo thử nghiệm lâm sàng ña trung tâm về phẫu thuật cắt phổi hạn chế cho các bướu ở ngoại vi có kích thước < 2 cm, nghiên cứu loại ra những bệnh nhân có di căn N1 và N2 ñược xác ñịnh bằng cắt lạnh mẫu hạch, không có tử vong liên quan ñến phẫu thuật trong 55 bệnh nhân ñược cắt phân thùy, sống còn toàn bộ 5 năm là 85% tỉ lệ tái phát tại chỗ là 4%. Những yếu tố tác ñộng ñến sống còn là sự xâm lấn xung quanh phế quản và di căn hạch N2. Sống còn toàn bộ 5 năm sau cắt bướu cách cựa khí quản 2cm ñược báo cáo là 36%(40); tuy nhiên, những bệnh nhân có bướu xâm lấn phế quản gốc nhưng không xâm lấn xung quanh phế quản cũng như không di căn nhóm hạch N2, trong một báo cáo cho thấy sống còn 5 năm ñến 80%(12). Những bệnh nhân ở giai ñoạn T3 kết hợp với di căn hạch N2 cách xa bướu (N2 ‘thật sự’) có thời gian sống còn 5 năm không ñáng kể. Những bệnh nhân ñược ñánh giá N2 do bướu nguyên phát lan rộng thuộc nhóm có chỉ ñịnh mổ. Do vậy, cần soi trung thất trước khi quyết ñịnh phẫu thuật ở những bệnh nhân có di căn nhóm hạch N2 thật sự, vì sẽ không có lợi nếu phẫu thuật ngay. Nếu hạch N2 bị di căn, ñiều trị tân hỗ trợ ñược xem là có giá trị, tuy nhiên cũng cần thêm các thử nghiệm lâm sàng. Sống còn liên quan ñến xạ trị hỗ trợ Ước tính tỉ lệ sống còn trong nhóm bệnh nhân không có hoặc có xạ trị lần lượt là 36,5% (n = 82, ssc: 8,9) với thời gian sống thêm trung bình 33,3 ± 3,9 tháng; và 13,7% (n = 40, ssc: 10,9) với thời gian sống thêm trung bình 19,7 ± 2 tháng, theo trình tự (p = 0,366). Mặc dù xạ trị hỗ trợ không mang lại những ích lợi về thời gian sống còn so với phẫu thuật ñơn thuần, nhưng ñã làm giảm ñược tái phát tại chỗ thấy rõ. Và cũng không may là 80% bệnh nhân UTPKTBN bị di căn xa (ñặc biệt là di căn tới não) sau phẫu thuật triệt ñể, như vậy ñề nghị có những ñiều trị toàn thân nhằm cải thiện tiên lượng. Sống còn liên quan ñến hóa trị hỗ trợ Ước tính tỉ lệ sống còn trong nhóm bệnh nhân có hoặc không có hóa trị hỗ trợ lần lượt là 24 % (n = 43, ssc: 9,2) với thời gian sống thêm trung bình là 18,2 ± 1,9 tháng; và 36,2% (n = 79, ssc: 8,5) với thời gian sống thêm trung bình là 33,8 ± 3,8 tháng [p = 0,116]. Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 14 * Phụ bản của Số 4 * 2010 Chuyên ñề Ung Bướu 407 Hóa trị hỗ trợ sau mổ cho bệnh nhân UTPKTBN giai ñoạn IIIA (N2) với mong muốn cải thiện sống còn. Tuy nhiên, cho tới nay không thấy mang lại ích lợi có ý nghĩa thống kê. Một phân tích gộp qua 52 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về hóa trị hỗ trợ sau mổ dựa trên phác ñồ có cisplatin, chỉ mang lại ích lợi nhỏ (5% sống còn 5 năm). Như kết quả của phân tích gộp, thử nghiệm lâm sàng hóa trị hỗ trợ ung thư phổi quốc tế (IALT – International Adjuvant Lung Cancer Trial) phân chia ngẫu nhiên 1867 bệnh nhân sau phẫu thuật triệt ñể hoặc chỉ theo dõi, hoặc ñược hóa trị dựa trên cisplatin(1). Trong số ñó, gần 40% ở giai ñoạn III. Tỉ lệ sống còn toàn bộ ở mọi giai ñoạn ñều cao hơn hẳn trong nhóm có hóa trị (44,5% sống còn 5 năm) so với nhóm phẫu thuật ñơn thuần (40,4%). Những ích lợi này thấy rõ khi phân tích bệnh nhân trong cùng nhóm ở giai ñoạn III. Các tác giả Nhật ñề nghị cho bệnh nhân uống tegafur với uracil (UFT) sau mổ. Tuy nhiên những kết quả này không ñược ñề cập ñến trong tất cả các nghiên cứu sử dụng, ngoài dữ liệu của các tác giả Nhật, và trong một phân tích gộp mới ñây từ 2003 bệnh nhân cho thấy rằng hóa trị hỗ trợ với UFT thực tế cho thấy có lợi về sống còn(4). Tuy nhiên hiện nay tại Mỹ chưa ñược công nhận và sử dụng. Tái phát – di căn Tỉ lệ sống còn liên quan ñến di căn là 8,5% (n = 31, ssc: 7,3), thời gian sống thêm trung bình là 18 ± 2,7 tháng; những trường hợp không di căn có tỉ lệ sống còn là 41,5% (n = 91, ssc: 9,2) và thời gian sống thêm trung bình là 36,3 ± 9,2 tháng (p = 0,059). KẾT LUẬN Kết quả sống còn toàn bộ là 30,1%, thời gian sống thêm trung bình là 30,4 ± 3 tháng. Các yếu tố tiên lượng như kích thước bướu (T), tình trạng di căn hạch (N), giai ñoạn bệnh và loại phẫu thuật liên quan ñến kết quả sống còn có ý nghĩa thống kê. Với những bệnh nhân ở giai ñoạn III, loại giải phẫu bệnh và xạ trị hỗ trợ là những yếu tố liên quan ñến tiên lượng. Tỉ lệ di căn là 25,4% với thời gian theo dõi trung bình 6,5 ± 8 tháng. Với nguy cơ phẫu thuật thấp trong tay kíp mổ có kinh nghiệm, phẫu trị luôn là vũ khí ñiều trị quan trọng và hiệu quả nhất cho những trường hợp bệnh còn mổ ñược. Việc kết hợp ña mô thức ñiều trị (± hóa – xạ trị) ñúng ñắn có hiệu quả trong ñiều trị và chất lượng cuộc sống. Việc phát hiện ung thư phổi còn có thể mổ tốt là yếu tố quan trọng nhất: Cảnh giác trước triệu chứng ñau ngực và ho dai dẳng. Chiến lược phòng chống tác hại của thuốc lá lại hứa hẹn mục tiêu cao hơn và tận gốc: phòng ngừa ung thư phổi và các ung thư khác. Chiến lược này ñã ñược nhà nước ta triển khai tích cực ở tầm mức quốc gia. Còn phải mất nhiều công sức và thời gian ñể thấy ñược hiệu quả của chiến lược này.g TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Asamura H, Suzuki K, Kondo H, Tsuchiya R (2000). Where is the boundary between N1 and N2 station in lung cancer. Ann thorac Surg, 70 (6): 1839-45; discussion 1845-6. Related Articles, Books, LinkOut. 2. Brambilla, E, Lantuejoul, S (2008). Histopathology of lung tumors. In: Hein Hansen (eds). Textbook of lung cancer. second edition: 61-71. 3. Dusmet M, Golstraw P. staging, classification, and prognosis (2008). In Heine Hansen. Textbook of lung cancer (2sd edition), pp 97-117. 4. Hamada C, Tanaka F, Ohta M, et al. (2005) Meta-analysis of postoperative adjuvant chemotherapy with tegafur-uracil in non- small cell lung cancer. J Clin Oncol; 23:4999–5006. 5. Jackevicius A, Cicenas S, Naujokaitis P. (1999) Limited resection of lung cancer. Acta Chir Hung; 38:49–51. 6. Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, (2008). CA Cancer J Clin 2008; 58:71. 7. Landrenau R. J. Sugarbaker D. J, Mack M. J, et al. (1997) Wedge resection versus lobectomy for stage I (T1N0) non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg; 113:691–698. 8. Martini N, Flehinger B. J. (1987) The role of surgery in N2 lung cancer. Surg Clin North Ann; 67: 1037-69. 9. Martini N, Yellin A, Ginsberg R. J et al. (1984) Management of non-small cell lung cancer with direct mediastinal involvement. Ann Thorac Surg; 58: 1447-51. 10. McCormack P, Martini N. (1980) Primary lung cancer. NY State J Med; 80: 618. 11. Nakahashi H, Yasumoto K, Ishida T et al. (1988) Results of surgical treatment of patients with T3 non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg; 46: 178-81. 12. Nguyễn Chấn Hùng và cs. Giải quyết gánh nặng ung thư cho thành phố Hồ Chí Minh. Tạp chí y học Tp.HCM, số ñặc biệt chuyên ñề ung bướu học. Phụ bản số 4. tập 12, 2008: i-vii. 13. Parkin, D. M, Bray, F, Ferlay, J, Pisani, P. (2002) Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2005; 55:74. 14. Patterson G. A, Pizza D, Pearson S. G et al. (1987) Significanceof metastatic disease in subaortic lymph node. Ann Thorac Surg; 43: 155-9. 15. Tsubota N, Ayabe K, Doi O, et al. (1998) Ongoing prospective study of segmentectomy for small lung tumors. Ann Thorac Surg; 66:1781–1790